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Krause & Pachernegg GmbH • Verlag für Medizin und Wirtschaft • A-3003 Gablitz

Neurologie, Neurochirurgie und Psychiatrie

Zeitschrift für Erkrankungen des Nervensystems

Journal für

www.kup.at/ JNeurolNeurochirPsychiatr

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und Stichwortsuche

Therapiemonitoring mit

bildgebenden Verfahren im modernen

Management von Hirntumoren

Gerigk L, Stieltjes B, Weber MA

Giesel FL

Dimitrakopoulou-Strauss A, Essig M

Journal für Neurologie

Neurochirurgie und Psychiatrie

2010; 11 (1), 36-44

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36 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2010; 11 (1)

Bildgebende Verfahren im Therapiemanagement von Hirntumoren

Therapiemonitoring mit bildgebenden Verfahrenim modernen Management von Hirntumoren

L. Gerigk, B. Stieltjes, M. A. Weber, F. L. Giesel, A. Dimitrakopoulou-Strauss, M. Essig

Kurzfassung: Bildgebende Verfahren sind einewichtige Grundlage der Therapieplanung und -kon-trolle bei Hirntumoren. Bislang diente hierzu inerster Linie die Größenbeurteilung auf herkömmli-chen morphologischen MRT-Aufnahmen. Sowohlzur besseren Therapieplanung und -kontrolle imRahmen etablierter Therapieschemata als auchzur Evaluation neuer Therapieverfahren ist dieErfassung physiologischer Parameter wie der Per-fusion, Diffusion oder Permeabilität mithilfe vonMRT und PET eine vielversprechende Entwick-lung. Mit der PET und entsprechenden Tracernkönnen zusätzlich auch Targets zur Tumorklassifi-kation oder gezielten Therapie nachgewiesenwerden. Mit der Spektroskopie können für Tumor-

gewebe typische Metabolite nachgewiesen wer-den. Bei einigen Tumorentitäten wie den nieder-gradigen Gliomen zeigten Studien, dass die Perfu-sionsbildgebung hilfreich zur Planung des weite-ren therapeutischen Vorgehens sein kann. Ziel ist,durch eine Kombination geeigneter Verfahren zueiner frühen und treffsicheren Diagnostik beizu-tragen.

Abstract: Therapy Monitoring in the ModernManagement of Brain Tumors. Diagnostic imag-ing is an important basis for treatment planningand monitoring in malignant brain tumors. Untilnow, the most important method was the esti-mation of size on conventional morphologic MR

images. Measurements of physiologic parameterslike perfusion, diffusion or permeability usingMRI and PET are promising for improvements inplanning and monitoring of proven therapeuticsas well as in the evaluation of novel therapies.By means of PET with specific tracers targets fortumor classification or targeted therapy can bedetermined. Spectroscopy allows the measure-ment of tumor-specific metabolites. For sometumor entities like lower-grade gliomas studieshave shown that perfusion imaging can be help-ful for planning further therapeutic procedures.A combination of suitable methods should helpin an early and exact diagnosis. J NeurolNeurochir Psychiatr 2010; 11 (1): 36–44.

Aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum, Heidelberg, Deutschland

Korrespondenzadresse: Dr. med. Lars Gerigk, Abteilung für Radiologie,Deutsches Krebsforschungszentrum, D-69120 Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 280;E-Mail: l.gerigk@dkfz.de

Einleitung

In modernen Therapiekonzepten zur interdisziplinären Be-handlung von Hirntumoren nimmt die bildgebende Diagnos-tik eine zentrale Stellung ein. Differenzialdiagnose, Gradingund die Beurteilung von Tumorausdehnung und Infiltrationdes Hirngewebes sind wichtige Grundlagen für Therapie-entscheidungen, die Planung einer neurochirurgischen Resek-tion oder Bestrahlung, zur Kontrolle des Therapieerfolges undzur Früherkennung von Rezidiven.

Zur Therapie von hirneigenen Tumoren wird eine Kombinati-on aus chirurgischer Resektion, Bestrahlung und Chemothe-rapie eingesetzt. Weil die Prognose maligner Gliome trotzmultimodaler Therapie mit einer mittleren Überlebenszeitvon etwas über einem Jahr weiterhin schlecht ist und Weiter-entwicklungen dieser bekannten Therapieverfahren kaumnoch weitere Verbesserungen der Prognose erzielen konnten,sind verschiedenste molekulare Therapieansätze Gegenstandder Forschung [1]. Hierbei handelt es sich beispielsweise umImmuntherapie, Gentherapie und Therapie mit onkolytischenVektoren oder antiangiogenen Wirkstoffen. Um die Wirksam-keit dieser neuen Therapieformen besser beurteilen zu kön-nen, ist die Weiterentwicklung der bildgebenden Verfahrenvon der rein morphologischen Darstellung des durch Störungder Blut-Hirn-Schranke verursachten Kontrastmittelextrava-sates hin zur qualitativen und quantitativen Darstellung vonGewebseigenschaften wie Perfusion, Permeabilität, Elastizi-tät, Diffusion, Faserintegrität und metabolischer Zusammen-setzung von Bedeutung.

Therapiemanagement bei Hirntumoren

Eine gute Therapiekontrolle ist wichtig, weil eine Progredienzder Erkrankung eine Änderung des Therapieschemas erfor-

dert, während bei einer Remission auf zusätzliche belastendeTherapien verzichtet werden kann. In der Praxis werden häu-fig kurzfristige Verlaufskontrollen zur Beobachtung derWachstumstendenz durchgeführt. Zur Beurteilung des Thera-pieansprechens erfolgt eine Einteilung der Größenänderungnach den Macdonald-Kriterien [2] in die Kategorien „kom-plette Remission“ ohne Tumornachweis in aufeinanderfol-genden Untersuchungen, „partielle Remission“ mit einer Re-duktion der Tumorgröße um ≥ 50 %, „stabile Erkrankung“zwischen –50 % und +25 % und „progressive Erkrankung“mit einer Zunahme um ≥ 25 %. Bei dieser Vorgehensweisekann ein Tumorwachstum aber unter Umständen erst verspä-tet nachgewiesen werden, wodurch es zur Verzögerung derTherapie kommen kann.

Eine als Kontrastmittelanreicherung im Gewebe zum Aus-druck kommende Störung der Blut-Hirn-Schranke kann so-wohl durch Rest- oder Rezidivtumorgewebe als auch durchdie Therapie selbst verursacht werden [3–5]. Die Therapie-folgen reichen von einer einfachen Schrankenstörung bis hinzur Nekrose und können Monate bis Jahre nach der Radiatioauftreten. Die therapieinduzierten Schrankenstörungen findensich vor allem im ehemaligen Tumorbett und sind mit dermorphologischen MRT nicht von einem Rezidiv zu unter-scheiden. Auch die für Glioblastome typische randständigeKM-Anreicherung (Abb. 1), zystische Nekrosen, ein Rand-ödem und eine raumfordernde Wirkung sind möglich.

Während die herkömmliche Magnetresonanztomographie(MRT) vor allem der Darstellung der Morphologie dient, kön-nen mit der Positronenemissionstomographie (PET) und mitden funktionellen MRT-Verfahren Informationen über Gewe-beperfusion, Vaskularität, Permeabilität, Metabolismus undFunktion gewonnen werden.

Morphologische Bildgebung

Aufgrund ihres guten Weichteilkontrastes ist die MRT diebevorzugte Methode in der Bildgebung von Hirntumoren [6,7]. Die interne Morphologie der Läsionen und die Begren-

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Bildgebende Verfahren im Therapiemanagement von Hirntumoren

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zung zum normalen Parenchym sind wichtig für Differenzial-diagnose, Grading und Therapieplanung. Durch spezielleSequenztechniken wie Magnetization Transfer (MT) kann derLäsionskontrast erhöht werden [8–12]. Für Nachweis undVerlaufskontrolle der meisten Raumforderungen ist die i.v.-Gabe von MRT-Kontrastmitteln (KM) notwendig. Die imRahmen der tumorinduzierten Neoangiogenese gebildetenGefäße weisen einen pathologischen Wandaufbau mit fehlen-den „tight junctions“ zwischen den Endothelzellen auf, waszu einer Störung der Blut-Hirn-Schranke führt [13, 14].Hierdurch kommt es zu einem Austritt des Kontrastmittels inden Extrazellularraum, aus dem es nicht durch die Blutströmungunmittelbar wieder ausgewaschen wird, sondern mehrere Stun-den verbleibt. Bei der Kontrastmittelbildgebung handelt es sichalso nicht um eine direkte Darstellung von Tumorzellen. Diemorphologische Tumorbildgebung beruht in erster Linie auf die-sem Nachweis des in das Gewebe ausgetretenen KM in T1-Ge-wichtung sowie der Darstellung des perifokalen Tumorödems inT2- bzw. FLAIR-Gewichtung (Abb. 1).

Bei den gebräuchlichen Kontrastmitteln handelt es sich umGadoliniumchelate. Im Vergleich zum verbreiteten Gado-butrol (Magnevist, Bayer Schering Pharma, Leverkusen) han-delt es sich bei Gd-BOPTA (MultiHance, Bracco, Konstanz)um ein Kontrastmittel mit verstärkter Proteinbindung und er-höhter Relaxivität. In verschiedenen Studien konnte nachge-wiesen werden, dass dadurch die Detektionsrate malignerHirnläsionen erhöht und die Abgrenzbarkeit verbessert wer-den kann [15, 16]. Bei einer gleichen Einfachdosis von 0,1mmol/kg Körpergewicht ist das Signalverhältnis von Läsionzu normalem Hirngewebe erhöht, wodurch sich die Sensitivi-tät für die Detektion von Läsionen erhöhen lässt [17].

Wegen der in letzter Zeit vermehrt diskutierten unerwünsch-ten Wirkungen gadoliniumhaltiger KM wie der nephrogenensystemischen Fibrose (NSF), wird eine Dosissteigerung überdie Normaldosis von 0,1 ml/kg Körpergewicht nur noch ungernvorgenommen. Eine gute Alternative stellen KM mit einererhöhten Relaxivität wie das Gd-BOPTA dar, die bei gleicherDosis eine Verbesserung des Läsionskontrastes ermöglichen

[10, 16, 18, 19]. Eine weitere Verbesserung wird bei einerFeldstärke von 3 Tesla (T) erreicht [20]. Die Verbreitung vonMagneten mit höherer Feldstärke, im klinischen Umfeld ver-mehrt mit 3 T und in Forschungsinstituten mit 7 T, sowie dieEntwicklung der parallelen Bildgebung führen zu einer Ver-besserung des zur Verfügung stehenden Signals. Dieses kanneinerseits für eine bessere Auflösung, andererseits für schnel-lere Untersuchungen genutzt werden. Hierdurch wird der Ein-satz hochauflösender 3D-Sequenzen zunehmend auch für kli-nische Zwecke praktikabel, typischerweise Gradientenecho-sequenzen in T1-Gewichtung (z. B. T1-MPRAGE) und Spin-echosequenzen in T2-Gewichtung (z. B. T2-SPACE, 3D-FLAIR). Mit einer hohen isotropen Auflösung und einerKantenlänge von 1 mm oder geringer ermöglichen sie die se-kundäre Rekonstruktion von Schichten in beliebigen Raum-richtungen und können für die Neuronavigation und dieBestrahlungsplanung weiterverwendet werden.

Die Volumetrie bietet gegenüber der Messung von Durchmes-sern nach den RECIST- [21] oder den verbreiteten Macdonald-Kriterien [2] den Vorteil einer erhöhten Genauigkeit, setztaber bisher eine zeitaufwendige manuelle Segmentierung derLäsionen voraus [22]. Durch den geringeren Partialvolumen-effekt der isotropen 3D-Sequenzen erleichtern diese eine Teil-automatisierung der Segmentierung, die den Einsatz der Vo-lumetrie auch im klinischen Umfeld möglich erscheinen lässt.

Funktionelle MRT

Obwohl die MRT die Methode mit der höchsten Sensitivitätfür die Detektion von Hirntumoren ist, ist ihre Spezifität ge-ring. Funktionelle MRT-Techniken erlauben über die reinemorphologische Darstellung hinaus die Messung und Visua-lisierung von Gewebeparametern wie Perfusion, Diffusionund metabolischer Zusammensetzung.

SpektroskopieDie Magnetresonanzspektroskopie (MRS) vermag Gewebeanhand ihrer metabolischen Eigenschaften zu charakterisie-ren, was besonders auch bei Hirnläsionen gelingt [23]. Mittels

a b c

Abbildung 1: FLAIR (a) und T1-gewichtetes MRT vor (b) und nach (c) Applikation von Gd-BOPTA (MultiHance).

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Bildgebende Verfahren im Therapiemanagement von Hirntumoren

Protonen-(1H-) Spektroskopie werden bei mittlerer Echozeit(TE, 135 ms) die in Tabelle 1 aufgeführten Metabolite erfasst.

Grundsätzlich findet sich eine erhöhte Konzentration vonCholin bei allen primären und sekundären Hirntumoren(Abb. 2), die Höhe der Konzentration korreliert laut den Er-gebnissen mehrerer Studien mit dem Grad der Anaplastizität.

Ausnahme sind lediglich die seltenen pilozytischen Astro-zytome Grad I. Weitere spektroskopisch nachweisbare Mar-ker für das Vorliegen einer Anaplasie sind Laktat und Lipide[23, 24].

Die MRS kann in Einzelvoxel-Technik, welche ein minimalesVolumen von etwa 1 cm3 abdecken kann, oder in Multivoxel-Technik (Chemical Shift Imaging [CSI]) – auch spektroskopi-sche Bildgebung genannt – durchgeführt werden. Beim CSIwird ein Block von jeweils etwa 1 cm3 großen Voxeln gemes-sen. Mit dieser Technik lassen sich neben den MR-Spektrenfür die einzelnen Voxel auch Metabolitenkarten in Farb-kodierung generieren, die dann anatomischen Bildern überla-gert werden können [23, 24] (Abb. 3).

Nach aktueller Studienlage ist die Sensitivität eines kombi-nierten Einsatzes der MRS mit der T2*-gewichteten Perfusions-bildgebung zum Nachweis von anaplastischen Inseln in Glio-men signifikant höher als die der alleinigen Verwendung derT1-gewichteten kontrastverstärkten Bildgebung [25]. Die 1H-MRS ist des Weiteren sehr gut geeignet, Strahlentherapie-folgen von einem Rezidivtumor abzugrenzen [26, 27]. Beidieser Fragestellung deuten erhöhte Cholin/NAA- undCholin/Creatin-Quotienten auf ein Tumorrezidiv bzw. eineMalignisierung hin [26–30]. Ein Cholin/Kreatin-Quotientvon > 2 wurde als Schwellenwert für eine Tumorprogredienzvorgeschlagen [30]. Von allen Metaboliten, die derzeit mittelsMRS aufgelöst werden können, ist Cholin der geeignetste Mar-ker, um nach der Therapie von Hirntumoren ein Rezidiv vonnicht neoplastischen Hirnläsionen zu unterscheiden [23]. ImZweifelsfall ist eine Verlaufsuntersuchung nach 6 Wochen hilf-reich – eine fortbestehende Erhöhung der Cholinresonanz deutet

Tabelle 1: Bei neuroonkologischen Fragestellungen hauptsächlich verwendete Metabolite bei einer Echozeit von 135 ms. δ =chemische Verschiebung. Aus [24].

Abkürzung Metabolit Position Marker

Cho Phosphocholin [PC], δ = 3,22 ppm Zellmembranumbau, ZellproliferationGlycerophosphorylcholin

Cr Creatin und Phosphocreatin δ = 3,03 ppm und 4 ppm Temporärer Speicher für energiereiche Phosphate

NAA N-Acetyl-L-Aspartat δ = 2,01 ppm Marker für neuronale Zelldichte und intakte Neurone

Laktat δ = 1,33 ppm (invertiertes) Dublett Anaerobe Glykolyse, Hypoxie

Lipide Freie Fettsäuren δ = 1,2–1,4 ppm Nekrose

Abbildung 2: Spektroskopie. Während das Verhältnis der Metabolite Cholin (Cho)zu N-Acetyl-Aspartat (NAA) im normalen Hirngewebe < 1 ist (a), ist für Tumorgewebeeine Erhöhung der Verhältnisse Cho/NAA und Cho/Kreatin (Cr) typisch (b).

b

a

Abbildung 3: Spektroskopische Metabolitenkarten. Durch Farbkodierung der bei Hirn-tumoren erhöhten Verhältnisse Cholin (Cho)/Creatin (Cr) (a) und Cho/N-Acetyl-Aspartat (NAA) (b) können Tumoranteile mit erhöhtem Wachstum visualisiert werden.

ba

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auf eine Tumorprogredienz, eine Abnahme auf therapiebedingteVeränderungen hin [23].

Zusammenfassend erhöht die MRS in Ergänzung zu den kon-ventionellen MRT-Sequenzen die Sensitivität und Spezifitätfür die korrekte Einordnung neu aufgetretener, suspekterHirnläsionen nach Strahlentherapie auf 100 bzw. 85,7 % (Stu-die an 34 Gliompatienten [30]). Die MRS ist zudem von Nut-zen, um die Wirksamkeit einer Chemotherapie auf Tumor-gewebe nachzuweisen und früh zu kontrollieren, ob derTumor auf die Therapie anspricht. Berichtet wurde über eineparallel zur Reduktion der Tumormasse stattfindende Abnah-me der Cholinkonzentration unter Temozolamid- [31] sowiePCV-Chemotherapie (Procarbazin, Lomustin, Vincristin)[27]. Allerdings ist zu vermuten, dass nur Zentren mit ausrei-chender Erfahrung in der Akquisition und Auswertung derSpektroskopie die in den Studien angegebenen Zahlen fürSensitivität und Spezifität erreichen, weil die Untersuchungtechnisch anspruchsvoll und sowohl für Artefakte als auch fürBedienfehler anfällig ist. Deshalb und aufgrund des zusätzli-chen Zeitbedarfes von ca. 20 Minuten pro Untersuchung wirddie Spektroskopie trotz der mittlerweile recht guten Unter-stützung durch die Gerätehersteller in der Regel nur von spe-zialisierten Zentren angeboten.

DiffusionDie Diffusionsbildgebung ist sensitiv für die Molekular-bewegung des Wassers. Im Hirn ist die Molekularbewegungvor allem richtungsabhängig, besonders in der weißen Sub-stanz. Diese Direktionalität wird Axonen und Myelinscheidenzugeschrieben [32]. Werden diese zerstört, z. B. im Rahmeneines Traumas oder als Residuum nach einem Infarkt, kanndie Diffusionsbewegung ungerichtet stattfinden – der appa-rente Diffusionskoeffizient ADC steigt. Durch Tumoren mitihrer hohen Zelldichte wird die Diffusion dagegen einge-schränkt, der ADC sinkt.

Die Methode hat zur frühen Darstellung des ischämischenHirninfarktes große klinische Bedeutung und Beliebtheit er-langt [33]. Die umgekehrte Korrelation zwischen dem ADCund der Zellularität von Hirntumoren konnte in Tiermodellen

und bei Patienten mit Gliomen in vivo nachgewiesen werden[34]. Der ADC kann deshalb möglicherweise dazu genutztwerden, niedrig- und hochmaligne Tumoren zu unterschei-den, heterogene Areale innerhalb eines Tumors abzugrenzenund das Therapieansprechen zu kontrollieren.

In hochmalignen Anteilen ist der ADC niedrig, während er inniedrigmalignen Anteilen erhöht ist. Die Eignung des ADCzum Monitoring der Tumorprogredienz wird zurzeit bei Pa-tienten mit Gliomen [35] und Hirnmetastasen [36] untersucht.Auch wenn man die relativ kleinen Fallzahlen dieser Studien be-rücksichtigt, sehen die Ergebnisse vielversprechend aus. BeiTherapieansprechen wird eine Steigerung des ADC während derTherapie beobachtet, während er bei Nichtansprechen konstantist oder fällt [37]. Wie auch bei der Perfusionsbildgebung solltebeachtet werden, dass eine Glukokortikoidtherapie die Diffu-sivität im ödematösen Hirngewebe deutlich verringern kann[38]. Deshalb sollte der Überweiser den Radiologen über eineMedikation mit Steroiden immer informieren.

Ein häufig benutztes Maß für eine Quantifizierung der Direk-tionalität ist die fraktionale Anisotropie (FA) [39]. Ihr Wertreicht von 0–1, wobei 0 einer kugelförmigen Bewegung wiein der grauen Substanz oder im Liquor und 1 einem unendlichlangen Ellipsoid in hochgradig organisiertem Gewebe wie derweißen Substanz entspricht. Werte im faserreichen gesundenCorpus callosum können bis zu 0,85 erreichen, während diegeringste FA in der weißen Substanz der subkortikalen U-Fa-sern nur 0,20 beträgt. Weil die FA mit der Faserdichte korre-liert, kann ihre Bestimmung auch als Methode zur Beurtei-lung der Tumorinfiltration von Faserbündeln dienen. Dabeiist anzunehmen, dass die Infiltration die Ordnung der Faser-bündel stört und die FA sinkt, was in verschiedenen Studiendokumentiert wurde [40–42]. Eine schnelle und reproduzier-bare Quantifizierung der Faserintegrität kann deshalb Infil-trationsmuster zeigen, die mit der konventionellen Bildge-bung nicht sichtbar sind.

Neben der Quantifizierung der FA können mithilfe der Dif-fusionsvektoren über so genannte „Fiber-Tracking“-Algorith-men auch Faserverläufe dargestellt werden (Abb. 4). Auf die-se Weise ist es möglich, vor einer neurochirurgischen oder

a b

Abbildung 4: Farbkodierte Darstellung der fraktionalen Anisotropie (a) und Darstellung der Faserbahnen um den Tumor (Fiber-Tracking) (b).

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Bildgebende Verfahren im Therapiemanagement von Hirntumoren

radiotherapeutischen Therapie funktionell wichtige Faser-verläufe darzustellen, um diese bei der Therapie nicht unnötigzu schädigen.

Perfusion

Dynamische SuszeptibilitätsbildgebungDie Perfusionsbildgebung wird bei intrakraniellen Fragestel-lungen am häufigsten als dynamische „First-Pass“-Suszepti-bilitätsbildgebung (DSC) mit einem Kontrastmittelbolusdurchgeführt. Als Alternative kommt das arterielle Spin-Labelling (ASL) in Frage, bei dem das in das Untersuchungs-gebiet einfließende Blut magnetisch markiert und als intrinsi-sches Kontrastmittel verwendet wird [43]. Bei der DSC-Perfusionsbildgebung wird eine T2*-gewichtete, üblicher-weise echoplanare Sequenz in kurzen Abständen von um die1,5 s wiederholt, während das Kontrastmittel appliziert wird.Das Kontrastmittel bewirkt eine T2*-Signalminderung, ausderen Verlauf nach dem Prinzip der Indikator-Verdünnungs-theorie Parameterkarten des zerebralen Blutvolumens (CBV)und Blutflusses (CBF) errechnet werden können [44] (Abb. 5).Bei neuroonkologischen Fragestellungen wurde bisher vor al-lem der Parameter CBV untersucht [45].

Die Resultate mehrerer kleinerer Studien deuten darauf hin,dass die DSC-Perfusionsbildgebung in der präoperativenDiagnostik von Gliomen, ZNS-Lymphomen und solitärenMetastasen sowie deren Differenzierung von Infektionen unddemyelinisierenden Erkrankungen nützlich ist [25, 46, 47].Für diese Fragestellungen bietet sie höhere prädiktive Werteals die konventionelle MRT-Bildgebung. Obwohl die Mor-phologie von solitären Metastasen und primären Hirntumorenin der konventionellen MRT gleich sein kann, erlaubenPerfusionsbildgebung und teils Spektroskopie eine Unter-scheidung [47, 48]. Während Metabolitenverhältnisse, relati-ve regionale zerebrale Blutvolumina (rrCBV) und -flüsse(rrCBF) keine Differenzierung erlaubten, war das CBV in denperitumoralen, kein Kontrastmittel aufnehmenden, T2-hyper-intensen Regionen von Glioblastomen signifikant höher alsbei Metastasen [47, 48].

Das korrekte Grading von Gliomen hat erhebliche klinischeBedeutung, weil eine adjuvante Therapie nach Resektionüblicherweise nur bei hochgradigen Gliomen durchgeführt

wird. Verschiedene Studien kommen zu dem Ergebnis, dasshochgradige Gliome höhere rrCBV und rrCBF aufweisen alsniedergradige. Die Werte sind am höchsten bei Glioblasto-men mit einer deutlichen Überlappung zwischen hoch- undniedriggradigen Gliomen [25, 47, 49–51], die zu einer gerin-gen Spezifität besonders bei der Differenzierung zwischenGrad 2 und 3 führt. Aus unserer Erfahrung hat die Perfusions-bildgebung zur Voraussage des WHO-Grades von Gliomenund zur Differenzierung der Glioblastome von anderenTumorentitäten eine im Vergleich zu Spektroskopie und dy-namischer Kontrast-MRT (DCE-MRT) überlegene Aussage-kraft [47]. Aufgrund der kürzeren Akquisitionsdauer und derbesseren prädiktiven Werte in der Differenzialdiagnose be-vorzugen wir die Perfusionsbildgebung gegenüber der Spek-troskopie und der DCE-MRT, besonders bei Patienten mit re-duziertem Allgemeinzustand und geringer Compliance.

Da die Genauigkeit der Probengewinnung für die Histopatho-logie als Goldstandard bei heterogenen Tumoren mit niedrig-und hochgradigen Anteilen limitiert ist, ist eine durch funkti-onelle MRT-Methoden geleitete Biopsie besonders bei denmorphologisch homogen erscheinenden niedergradigen Glio-men wichtig. Tumorbereiche mit gesteigerter Mikrozirku-lation in der Perfusionsbildgebung korrespondieren gut mitanaplastischen Bereichen mit aktivem Tumorwachstum. Die-se Areale sollten dann Ziel der stereotaktischen Biopsie sein[52].

Studien zeigen, dass die Perfusionsbildgebung dazu beiträgt,Therapieansprechen, Resttumor und Therapieversagen besserzu beurteilen. Sie kann auch bei der Differenzierung zwischenTumorrezidiv und Radionekrose helfen, bei der noch Jahrenach der Bestrahlung eine neue Kontrastmittelanreicherungauftreten kann. Anreichernde Läsionen mit rrCBV-Verhält-nissen von > 2,6 sprechen für ein Tumorrezidiv, während Ver-hältnisse von < 0,6 eine therapiebedingte Anreicherung nahe-legen. In der Differenzierung problematisch ist anreicherndesGewebe mit einem CBV-Verhältnis von 0,6–2,6. In diesenFällen können zusätzlich nuklearmedizinische Verfahrenoder die Spektroskopie hinzugezogen werden. Deren zusätzli-che Aussagekraft ist allerdings dadurch eingeschränkt, dasssich aufgrund der geringen Ortsauflösung im Falle vonTumorgewebe auch nekrotisches Gewebe und umgekehrt imMessvolumen befindet.

Bei niedergradigen Gliomen ist aufgrund der intakten Blut-Hirn-Schranke eine Quantifizierung der Perfusion möglich –die Bestimmung des CBV kann dazu genutzt werden, dasTherapieansprechen vorherzusagen. In einer aktuellen Studiehatten schnell wachsende niedergradige Gliome ein signifi-kant höheres CBV als solche mit stabilen Tumorvolumina.Auf ähnliche Weise konnte durch die Perfusionsbildgebungbei niedergradigen Gliomen nach Radiotherapie eine Unter-gruppe von Patienten mit einem höheren CBV im Tumor undeiner kürzeren rezidivfreien Überlebenszeit nachgewiesenwerden.

Insgesamt liefert die Perfusionsbildgebung bessere Voraus-sagewerte als die konventionelle MRT, indem sie regionaleUnterschiede in der zerebralen Mikrovaskulatur normalenund pathologischen Hirngewebes sichtbar macht. Durch die

Abbildung 5: In der T2*-dynamischen MR-Perfusion Verminderung des zerebralenBlutvolumens (CBV) (a) und des Blutflusses (CBF) (b) im Tumorareal (→) links tempo-ral.

a b

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Bildgebende Verfahren im Therapiemanagement von Hirntumoren

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relativ kurzen Akquisitions- und Nachbearbeitungszeiten so-wie die Verwendung einer Standarddosis des für die morpho-logische Bildgebung ohnehin applizierten MRT-Kontrastmit-tels kann sie leicht in die klinische Routinekontrolle integriertwerden.

Dynamische Kontrastmittel-MRTDie dynamische kontrastmittelverstärkte MR-Bildgebung,auch T1-Dynamik oder Dynamic Contrast-Enhanced MRI(DCE-MRI) genannt, beruht auf der Quantifizierung der MR-Signaländerung durch T1-Effekte während und nach derKontrastmittelpassage. Hierzu werden T1-gewichtete Gra-dientenechosequenzen mit hoher zeitlicher und räumlicherAuflösung verwendet. Der KM-Injektion, z. B. als Bolus über60 s (Tofts-Modell) oder als kontinuierliche KM-Gabe (Brix-Modell), folgt die Datenakquisition über eine mehr als das5-Fache der Injektionsdauer betragende Zeit. Die zeitlicheAuflösung sollte hoch genug sein, um während der erstenKM-Passage mindestens 3 Datenpunkte aufnehmen zu kön-nen. Gleichzeitig ist eine ausreichende räumliche Auflösungzur Abbildung kleinerer Gefäße und zur Verringerung vonPartialvolumeneffekten nötig. Die gemessenen Signal-Zeit-Kurven weisen in Abhängigkeit von der Vaskularisierungdes Gewebes charakteristische Verläufe auf. Die Beurtei-lung kann deskriptiv (qualitativ) oder mittels mathematischerModelle (quantitativ) erfolgen. Verschiedene Parameter derKontrastmittelanflutung erlauben die Beurteilung von Vas-kularisation, Permeabilität und Tumorheterogenität. Beider qualitativen Beschreibung wird ein sehr frühes Kon-trastmittelanfluten mit vermehrter Neovaskularisation inVerbindung gebracht [53–56]. Die Intensität der Kontrast-mittelanreicherung steht in Relation zur Gefäßpermeabilität[57].

Erste klinische Evaluationsstudien wurden zur Diagnostikvon Astrozytomen durchgeführt [58]. Es wird angenommen,dass ein schneller Anstieg der Signal-Zeit-Kurve mit einerhohen Vaskularisation einhergeht. Im weiteren Kurvenver-lauf kann es zu einem zusätzlichen Anstieg, einem Plateauoder einem langsamen Signalabfall, dem so genannten „wash-out“, kommen. Problematisch ist die interindividuelleSchwankungsbreite. In einigen Hirntumoren erreicht die KM-Anreicherung bereits nach 1 Minute das Maximum und zeigtanschließend ein „wash-out“, während sich bei anderen einPlateau bildet oder eine akzelerierende Anreicherung zu be-obachten ist. Innerhalb eines Tumors können an verschiede-nen Stellen unterschiedliche Anreicherungsverhalten vorlie-gen, sodass im Extremfall alle beschriebenen Anreicherungs-kurven innerhalb einer Läsion gemessen werden. Die quanti-tative Auswertung erfolgt mithilfe von pharmakokinetischenModellen auf Grundlage physiologischer Überlegungen.Zumeist werden Mehr-Kompartiment-Modelle benutzt, dieeine Extravasation des Kontrastmittels voraussetzen und ma-thematisch beschreiben. Die Modelle unterscheiden sich hin-sichtlich der berechneten Parameter, der zu akquirierendenDatensätze und der KM-Gabe.

Nuklearmedizin

Der Vorteil nuklearmedizinischer Untersuchungen ist dieDarstellung von funktionellen Parametern wie Gewebeper-

fusion, Glukosestoffwechsel, Aminosäuretransport, Prolife-ration, Apoptose, aber auch Rezeptorexpression.

Aufgrund der höheren räumlichen Auflösung und der Mög-lichkeit zur quantitativen Datenauswertung ist die Positronen-emissionstomographie (PET) das nuklearmedizinische Ver-fahren der Wahl. 18F-Deoxyglukose (FDG) ist der am häufigs-ten eingesetzte Tracer bei PET-Untersuchungen und bietet dieMöglichkeit der Erfassung des regionalen FDG-Stoffwech-sels, der insbesondere bei höhergradigen Gliomen erhöht ist.Niedriggradige Gliome nehmen wenig FDG auf und könnennicht immer mit FDG dargestellt werden. Bekannt ist eineKorrelation zwischen dem FDG-Uptake und dem Grad derGliome [59]. Eine Limitation der FDG-Untersuchungen sindfalsch positive Ergebnisse bei entzündlichen oder postopera-tiven Veränderungen [60].

Aus diesem Grund wurde der Einsatz von markierten Amino-säuren bei Hirntumoren untersucht. Die meisten Studien wur-den mit Methyl-11C-L-Methionin (MET) durchgeführt [61].Die Aufnahme von MET bei Hirntumoren ist hoch und dieErkennbarkeit sehr gut, da der MET-Uptake im normalen Ge-hirn sehr niedrig ist. MET wird bei der Fragestellung Tumor-rezidiv versus radiogene Nekrose mit guten Ergebnissen ein-gesetzt [61]. Ein unspezifischer Uptake wird aber auch mitdieser Aminosäure gemessen.

Ein anderer Tracer, der bei Hirntumoren limitiert eingesetztwurde, ist die Aminosäure 3,4-Dihydroxy-6-18F-Fluoro-L-Phenylalanin (DOPA). In einer aktuellen Studie wurde F-18-DOPA erfolgreich bei niedriggradigen Gliomen und Tumor-rezidiven eingesetzt [62]. Die Sensitivität betrug 98 % und dieSpezifität 86 %. Eine weitere F-18-markierte Aminosäure, diebei Hirntumoren zunehmend Einsatz findet, ist O-(2-18F-Fluoroethyl)-L-Tyrosin (FET). Aufgrund der Deregulierungdes Aminosäuretransportes ist der Uptake von FET in Hirn-tumoren hoch. Der genaue Mechanismus dafür ist nicht klar,ein Aminosäureeinbau erfolgt nicht. Höhergradige Gliomezeigen einen höheren FET-Uptake, eine Korrelation zumGrading konnte allerdings nicht gezeigt werden [63]. FETwird im Rahmen der Differenzialdiagnostik, des Gradings,der Rezidivdiagnostik und des Therapiemonitorings vonHirntumoren verwendet.

Proliferationsmarker wie F-18-Fluoro-3’-Deoxy-3’-L-Fluoro-thymidin (FLT) werden zunehmend zur biologischen Charak-terisierung von Hirntumoren eingesetzt. FLT wird transpor-tiert und phosphoryliert, weitere metabolische Schritte erfol-gen nicht [64]. Der FLT-Uptake in Tumoren ist generell nied-riger als der von FDG oder MET. Choi et al. berichten übereinen erhöhten FLT-Uptake in höhergradigen Gliomen miteiner Sensitivität von 79 % und einer Spezifität von 63 % [65].Weiterhin fanden die Autoren eine signifikante Korrelationzwischen FLT-Uptake und dem Proliferationsindex ki-67[65]. Falsch positive Ergebnisse können jedoch auch mit FLTvorkommen.

Markierte Peptide wie Ga-68-DOTATOC und Ga-68-Bom-besin werden zunehmend für die Diagnostik und das Therapie-monitoring von Hirntumoren eingesetzt (Abb. 6). Henze et al.berichten über den erfolgreichen Einsatz von Ga-68-DOTATOC

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Bildgebende Verfahren im Therapiemanagement von Hirntumoren

bei Meningeomen [66]. Da die SSTR-2- (Somatostatin Re-ceptor Subtype 2-) Expression bei diesen Tumoren hoch ist,bietet die Rezeptorszintigraphie mit DOTATOC eine Mög-lichkeit, diese Tumoren mit hohem Kontrast darzustellen. DieFDG-PET ist dagegen nicht hilfreich, da der Glukose-stoffwechsel in diesen langsam wachsenden Tumoren in derRegel niedrig ist. Ein anderer Tracer, der mit der Neuromedin-B-Expression korreliert, ist das Panbombesin-Analogon BZH

3.

Aufgrund der erhöhten Neuromedin-B-Expression wird Ga-68-BZH

3 bei Gliomen erhöht aufgenommen und bei der Frage

Tumorrezidiv versus radiogene Nekrose oder narbige post-operative Veränderungen im Rahmen von prospektiven Stu-dien eingesetzt [67]. Der Einsatz der nuklearmedizinischenVerfahren ist bei geringer Verfügbarkeit durch die hohenKosten limitiert. Aufgrund der niedrigen Bildauflösung istzur Darstellung komplexer anatomischer Strukturen eineBildfusion mit CT- oder MRT-Daten erforderlich.

Biopsie

Diagnostischer Goldstandard ist die stereotaktische Biopsiemit histopathologischer Diagnosesicherung. Diese invasiveProzedur ist mit Komplikationen wie einer Morbidität von6,9 % und Mortalität von 1,3 % assoziiert [68], wobei in die-ser Studie die Rate transienter oder permanenter neurologi-scher Defizite bei 2,9 % und 1,5 % lag.

Schlussfolgerungen

In der Therapieplanung und Verlaufskontrolle von Hirn-tumoren hat sich die MRT als Standardverfahren etabliert. Inder morphologischen Bildgebung werden vor allem die Aus-dehnung der durch die Störung der Blut-Hirn-Schranke verur-sachten Kontrastmittelanreicherung und des Tumorödemsdargestellt. Neue therapeutische Verfahren wie Gentherapie,Immuntherapie und antiangiogenetische Therapie erforderneine genauere Kontrolle, um die Risiken unerwünschter Wir-kungen zu vermindern und Rezidive unter Therapie frühzeitigzu erkennen. Hierzu bieten sich funktionelle MRT-Verfahrenwie die Diffusions- und Perfusionsbildgebung, die Spektro-skopie und die PET an. Auch für die Entwicklung neuerTherapiekonzepte sind diese Verfahren von Bedeutung, umwirksame Therapien nicht als unwirksam zu verwerfen oderunwirksame Therapien zu verwenden.

Relevanz für die Praxis

In der Therapie von Hirntumoren kommen zunehmendmoderne Therapieansätze zum Einsatz, die eine sensitiveKontrolle des Therapieerfolges erfordern. Hierzu kom-men zunehmend bildgebende Verfahren zum Einsatz, mitdenen sich Eigenschaften des Tumors wie metabolischeZusammensetzung, Vaskularisierung und Durchblutungdarstellen lassen. Besonders praktikabel für den Einsatzim klinischen Umfeld ist hierbei die Perfusionsbild-gebung. In spezialisierten Zentren und in der Wissen-schaft werden häufig auch Spektroskopie, Diffusions-bildgebung und Positronenemissionstomographie an-gewandt.

Abbildung 6:Patientin mit rechts

okzipitalem OligodendrogliomWHO Grad II. T2-FLAIR-

Bildgebung (a) und Ga-68-Bombesin-PET (b) mit

kalottennaher Anreicherung.

a b c

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