Referat

54 VASCULAR CARE 1/2007 VOL. 12

Eine Thrombose prophy laxe wird mittlerweile bei größeren orthopädischen Operationen routinemäßig durchgeführt. Ohne Thrombose -prophylaxe beträgt die Inzidenz tiefer Venen-throm bosen bei Patienten nach Hüftgelenks er-satz 47 bis 65 %; die Lungen embolierate wird ohne Prophylaxe mit 1,5 bis 1,7 % ange-geben und ist mit einer beträcht lichen Mortalität verbunden. Diese Daten waren der Anlass, eine Throm bose prophy laxe in den Leitlinien zu empfehlen. Heute stehen dazu niedermolekulare Heparine zur Ver fügung, die durch ihre vorher-sagbare Pharma kokinetik und ihre einmal täg-liche Applizier bar keit wesentliche Vorteile mit sich bringen. Un einig keit besteht noch hinsicht-lich des gün stigs ten Prophylaxebeginns. In der vorliegenden Arbeit vergleichen die Autoren ver-schiedene antithrombotische Maßnahmen und überprüfen die unterschiedlichen zeitlichen Regime hinsichtlich Effektivität und Sicherheit.

Die Ergebnisse etlicher Studien machen deutlich, wie wichtig der zeitlich optimale Beginn einer Thrombose prophy laxe ist. Effektivität und Sicher-heit dieser Maßnahmen hängen ganz wesentlich davon ab. Dennoch gibt es bisher keinen Konsen-sus darüber, wann genau eine initiale NMH-Gabe im Rahmen einer Operation zu erfolgen hat.

Die unterschiedlichen Gewohnheiten in den verschiedenen Ländern haben voneinander abweichende Vor gehensweisen hervorgebracht. In den USA wird beispielsweise die erste NMH-Dosis zwölf bis 24 Stunden postoperativ verab-reicht; vor der Operation erhalten die Patienten in der Regel kein NMH. Dies hat praktische Gründe: Üblicher weise werden die Patienten hier erst am OP-Tag stationär aufgenommen. Bei einer NMH-Prophy laxe direkt zu OP-Beginn wird ein er höhtes Blutungs risiko befürchtet, die NMH-Gabe daher auf die Zeit nach dem Eingriff verschoben.

In Europa dagegen, wo die meisten Patienten am Tag vor der Operation in der Klinik auf-genommen werden, hat es sich durchgesetzt, die erste NMH-Applikation am Abend vor dem Eingriff, also etwa zehn bis zwölf Stunden präoperativ, durchzuführen. Differenzierte Prophy laxeregime werden also verfolgt und sie sind auch erforderlich, insbesondere um auf die unterschiedlichen Bedürfnisse bei älteren oder Hoch risiko patienten einzugehen.

„Just in time“-Thrombose prophy laxe in der orthopädischen Chirurgie

Review von BERGQVIST D und HULL RD

Heute stehen dazu nieder-

molekulare Heparine zur

Ver fügung, die durch ihre

vorhersagbare Pharma-

kokinetik und ihre einmal

tägliche Applizier bar keit

wesentliche Vorteile mit sich

bringen.

VASCULAR CARE 1/2007 VOL. 12 55

Beginn der Thrombose -prophylaxe: derzeitige Praxis und Leitlinien

In den Leitlinien der ACCP wird empfohlen, bei Patienten der orthopädischen Chirurgie unter Allgemeinanästhesie die Thrombose prophy laxe mit einem NMH in voller Hochrisikodosis zwölf Stunden vor der Operation zu beginnen. Eine zweite NMH-Gabe sollte zwölf bis 24 Stunden postoperativ ebenfalls in voller Hochrisiko-dosierung oder vier bis sechs Stunden posto pe-rativ in halber Dosierung erfolgen. Als Alter-native gilt die Prophylaxe mit Warfarin, gegeben erstmals entweder am Abend vor dem Eingriff oder unmittelbar nach der OP. Der Einsatz von UFH wird nicht mehr empfohlen.

Separate Empfehlungen wurden für Patienten in Regionalanästhesie auf Grund ihres erhöhten intraspinalen oder epiduralen Blutungsrisikos und den möglicherweise damit verbundenen neurologischen Langzeitfolgen ausgesprochen. Die NMH-Applikation sollte bei den betreffenden Patienten mindestens zehn bis zwölf Stunden vor der Rücken marksanästhesie und frühestens vier Stunden danach erfolgen. In den USA wird bei dieser Patientengruppe erst 24 Stunden nach der Operation mit einem zweimal täglichen Dosierungsschema begonnen.

Die „American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine“ (ASRA) empfiehlt in Bezug auf den postoperativen NMH-Einsatz, dass ein-mal täglich zu applizierende Substanzen (z. B. Dalteparin) den Präparaten vorzuziehen sind, die zweimal täglich verabreicht werden müssen (z. B. Enoxaparin). Letztere könnten das Risiko spinaler Hämatome erhöhen. Außerdem sollte nach Meinung der ASRA die initiale Gabe der einmal täglich zu verabreichenden NMH erst sechs bis acht Stunden nach OP und die zweite Dosis nicht früher als 24 Stunden nach der ersten Applikation erfolgen.

Vor oder nach OP?

Trotz des hohen thromboembolischen Risikos werden viele Patienten in der orthopädischen Chirurgie nicht ausreichend thromboseprophy-laktisch versorgt. Obwohl sich sowohl das ameri-kanische als auch das europäische Vorgehen als wirksame Thrombose prophy laxe erwiesen haben, ist die relative Effektivität der Regime nicht ermittelt.

In etlichen Metaanalysen wurde der Einfluss des zeitlichen Ablaufs und der Dosierung einer Thrombose prophy laxe untersucht. Die wider-sprüchlichen Daten aus den zugrunde liegenden Studien spiegeln sich in den Analysen wider. Aber auch wenn ein studienübergreifender Vergleich schwierig durchzuführen ist, belegen die Daten aus 13 Studien mit insgesamt 1.925 Patienten doch eindeutig einen bestehenden Zusammenhang zwischen der NMH-Prophylaxe und der Reduktion des thrombovenösen Risikos.

Die Ergebnisse einer Post-hoc-Analyse aus den Daten von 1.696 Patienten zeigten, dass ein Prophylaxebeginn sechs bis 24 Stunden postope-rativ und ein Beginn vor dem Eingriff in etwa gleich wirksam sind, um das Risiko für asympto-matische tiefe Venen throm bosen zu vermindern. Hinweise darauf, dass der Prophylaxebeginn einen Einfluss auf das Blutungsrisiko ausübt, konnten nicht gefunden werden.

Die „American Society of

Regional Anesthesia and

Pain Medicine“ (ASRA)

empfiehlt in Bezug auf

den postoperativen NMH-

Einsatz, dass einmal täglich

zu applizierende Substanzen

(z. B. Dalteparin) den Prä-

pa raten vorzuziehen sind,

die zweimal täglich verab-

reicht werden müssen (z. B.

Enoxaparin).

Referat

56 VASCULAR CARE 1/2007 VOL. 12

NMH-Gabe: „Just in time“

Es wird davon ausgegangen, dass die Thrombogenese bereits während der operativen Phase einsetzt. Daher spielt der Beginn der Thrombose prophy laxe eine wesentliche Rolle. Die Applikation direkt vor bzw. direkt nach einer Operation könnte also wirksamer sein als die gegenwärtige klinische Praxis.

In einer Vergleichsstudie (Dalteparin/Warfarin) konnte gezeigt werden, dass die „Just in time“-Gabe von Dalteparin bei Patienten mit Hüft-gelenksersatz die Inzidenz venöser Thrombo-embolien vermindert. In der Studie erhielt eine Gruppe Dalteparin (2.500 I.E.) zwei Stunden vor dem Eingriff und am Abend des Operationstages (mindestens sechs Stunden nach dem Eingriff).

Im Anschluss wurde Dalteparin 5.000 I.E. einmal täglich gegeben. Die Vergleichsgruppe begann die Warfarin-Einnahme (5 bis 7,5 mg, abhängig vom Körpergewicht) am Abend der Intervention. Es folgten tägliche Gaben mit einer Ziel-INR von 2,5.

Die Rate tiefer Venen throm bosen war in der Dalteparin-Gruppe wesentlich niedriger (15 %, p = 0,006) als in der Warfarin-Gruppe (26 %). Die Inzidenzen der proximalen tiefen Venen-throm bosen unterschieden sich nicht signifikant (5 % unter Dalteparin und 8 % unter Warfarin). Die Blutungsraten waren in beiden Gruppen ver-gleichbar (2 % vs. 1 %).

In einer Metaanalyse wurden vier Studien zum effektivsten Thrombose prophy laxebeginn bei Hüftgelenksersatz ausgewertet. Die Analyse ergab, dass bei Hoch risiko patienten eine prophy-laktische Dosierung direkt vor bzw. direkt nach dem Eingriff wirksamer war als eine initiale Gabe zwölf Stunden vor oder zwölf bis 18 Stunden nach dem Eingriff.

Klinische Bewertung des „Just in time“-Konzepts

In der NAFT-Studie (North American Fragmin Trial), einer großen randomisierten, doppel-blinden Multicenter-Studie, wurde erstmals untersucht, welchen Einfluss der Beginn einer Thrombose prophy laxe bei Patienten in der ortho-pädischen Chirurgie ausübt. Dazu wurde die Wirksamkeit von drei Regimen (präoperativ Dalteparin, postoperativ Dalteparin, postoperativ Warfarin) in Bezug auf die Inzidenzen tiefer Venen throm bosen und Lungenembolien ver-glichen (n = 1.472 Patienten mit Hüftgelenks-ersatz).

Patienten der Gruppe 1 (Dalteparin präoperativ) erhielten Dalteparin (2.500 I.E. s.c.) innerhalb von zwei Stunden vor OP-Beginn sowie ein zweites Mal mindestens vier Stunden nach dem Eingriff. In Gruppe 2 (Dalteparin postoperativ) wurde Dalteparin initial mindestens vier Stunden nach der OP (2.500 I.E.) appliziert. Beide Gruppen (Gruppe 1 und 2) erhielten im Anschluss, beginnend am Tag nach der Ope-ration, einmal täglich 5.000 I.E. Dalteparin.

Es wird davon ausgegangen,

dass die Thrombogenese

bereits während der operati-

ven Phase einsetzt.

Die Rate tiefer Venen throm-

bosen war in der Dalteparin-

Gruppe wesentlich niedriger

(15 %, p = 0,006) als in der

Warfarin-Gruppe (26 %)

VASCULAR CARE 1/2007 VOL. 12 57

Die Patienten der dritten Gruppe (Warfarin post-operativ) nahmen Warfarin erstmals am Abend nach der OP (10 mg bzw. 5 mg für Patienten 70 Jahre oder älter oder mit einem Körpergewicht unter 57 kg) sowie anschließend einmal täglich ein. Die Ziel-INR betrug 2,0 bis 3,0. In allen drei Gruppen wurde das jeweilige Regime über einen Zeitraum von 6 ± 2 Tage nach der Operation durchgeführt.

Ergebnisse der NAFT-Studie

Die Raten thromboembolischer Ereignisse waren in Gruppe 1 (10,7 %, p = 0,001) und in Gruppe 2 (13,1 %, p = 0,01) signifikant geringer als in Gruppe 3 (24 %). Bezogen auf die Rate tiefer Venen throm bosen gab es keinen Unterschied zwi schen den beiden Dalteparin-Gruppen 1 und 2.

Wird die NMH-Gabe „Just in time“ gegeben, muss ein fein abgestimmtes Gleichgewicht zwischen optimalem Thromboseschutz und mini-malem Blutungsrisiko angestrebt werden. Die Gruppen 1 bis 3 in der NAFT-Studie hatten alle vergleichbar niedrige Blutungsraten (2,0 %, 1,0 % und 1,6 %).

Fazit der NAFT-Studie: Im Vergleich zur Warfarin-Gabe ist die „Just in time“-Gabe von Dalteparin bei orthopädischen Operationen die wirksamere Thrombose prophy laxe. Das Blutungs-risiko ist dabei für die Patienten nicht erhöht.

Diese Ergebnisse sind bedeutsam angesichts des praktischen Vorteils, dass die Thrombose prophy-laxe am Tag des operativen Eingriffs begonnen werden kann.

Die neueren Antithrombotika

Fondaparinux: Eine Post-hoc-Analyse der Daten von insgesamt 3.422 orthopädisch-chirurgischen Patienten (Studien EPHESUS; PENTATHLON, PENTAMAKS, PENTHIFRA) ergab eine statistisch signifikante Beziehung zwischen dem Beginn der Fondaparinux-Gabe (3 bis 9 Stunden nach OP) und den Blutungsraten. Bei Applikation inner-halb von sechs Stunden nach der OP waren die Blutungs raten unter Fondaparinux höher als unter Enoxaparin. Wurde Fondaparinux erst später als in diesem Sechs-Stunden-Abstand ge geben, verschwand der Unterschied in den Blutungs raten wieder. Die Wirksamkeit von Fondaparinux (Reduzie rung der VTE-Raten) wurde durch den zeitlichen Beginn der Gabe nicht beeinflusst. Die initiale Fondaparinux-Gabe direkt im Anschluss an eine OP hat also einen erheblichen Einfluss auf das Blutungsrisiko der Patienten.

Melagatran/Ximelagatran: Auch zur Wirksamkeit von Melagatran und seiner oralen Vorstufe Ximelagatran, verabreicht entweder kurz vor der Operation oder direkt im Anschluss daran, wurden Studien bei Patienten mit Hüft- bzw. Kniegelenks ersatz durchgeführt (METHRO I – III). Hier zeigte sich ebenfalls, dass der Beginn der Maßnahme eine bedeutende Rolle für die Effektivität und Sicherheit der Thrombose prophy-laxe spielt. Dabei war offenbar die Gabe direkt vor der OP wirksamer als die Applikation inner-halb von vier bis zwölf Stunden nach dem Eingriff. Die Blutungsrate war allerdings unter dem präoperativen Regime höher als unter dem postoperativen Regime (5 % vs. 1,4 %).

Im Vergleich zur Warfarin-

Gabe ist die „Just in time“-

Gabe von Dalteparin bei

orthopädischen Operationen

die wirksamere Thrombose-

prophy laxe. Das Blutungs-

risiko ist dabei für die

Patienten nicht erhöht.

Die initiale Fondaparinux-

Gabe direkt im Anschluss

an eine OP hat also einen

erheblichen Einfluss auf das

Blutungsrisiko der Patienten.

Referat

58 VASCULAR CARE 1/2007 VOL. 12

Eine Post-hoc-Analyse der Daten aus METRO III ergab VTE-Raten von 27 % bei den Patienten, die Melagatran innerhalb von acht Stunden nach der OP erhielten, und von 35,4 % in der Gruppe, die Melagatran erst später in der postoperativen Periode bekam.

Was bedeuten diese Daten für die Klinik?

Ziel ist es, durch diese unterschiedlichen Strategien die Thrombose prophy laxe nach großen ortho pädischen Operationen effektiver zu machen und dabei das Blutungsrisiko zu mini-mieren. Die Auswertungen der Untersuchungen führen zu folgenden wichtigen Aussagen:

1. Ein adäquater Thromboseschutz kann auch für Patienten, die erst kurz vor der Operation stationär aufgenommen werden, erreicht werden.

2. Dalteparin kann einen effektiven Thrombose-schutz am Tag der Applikation gewährleisten. Unter Warfarin entwickelt sich der volle anti-thrombotische Effekt erst über zwei bis drei Tage.

Beide Punkte spielen im Zusammenhang mit dem heutigen Trend zu immer kürzeren statio-nären Aufenthalten auch nach größeren ortho-pädischen Operationen eine Rolle. Außerdem erlauben die alternativen Prophylaxeregime von Dalteparin einen wirksamen Thromboseschutz auch für die Patienten, die keine präoperative Medikation erhalten können.

Literatur:

Bergqvist D, Hull RD: Effective thromboprophylaxis administered close to

the time of major orthopedic surgery: A Review. Am J Orthop 35 (2006)

226 – 30