Knorpelersatztherapie-eine Bestandsaufnahme

Dr. med. S. FickertKlinik für Orthopädie

Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden

Knorpelersatztherapie- WARUM ?

Zelluläre ReparaturreaktionSklerosierung des subchondralen KnochenOsteophytenSubchondralen Zysten

Knorpelersatztherapie- WARUM ?

Epidemiologie

Chondrale/Osteochondrale Defekte

⇑ Risiko OA ⇑

OD Inzidenz 3-6/ 10.000/ J Bruns, OD 1996

Prävalenz M 6,0- W 3,0/100.000

Knorpelläsionen 63% 31.000 ASK Curl Arthroscopy 1997

66% 993 ASK Arcen Am J Sport Med 2004

Isolierte Knorpeldefekte 11%

Knorpelersatztherapie- WARUM ?

Spontanverlauf artikulärer Knorpelverletzungen

Jugendlichen 2,9

Erwachsenen 7,4

Wilder, Osteoarthritis Cartilage 2004; Gelber, Ann Intern Med 2000

Kniebinnentrauma ⇑ Risiko OA ⇑

Knorpelersatztherapie- WARUM ?

Spontanverlauf artikulärer Knorpelverletzungen abhängig von

Begleitverletzung

Defektgrösse & Form

Wachstumsfuge/ Alter

15-20 Jahre

Meniskusverletzung 15-20%

Menisektomie 30-40%

ACL Ruptur 50-70%

5-10 Jahre

PCL Ruptur 78%Strobel, Arthroscopy 2003; Gillquist, Sports Med 1999

Korrelation Defektgrösse- OADing, Arthritis Rheum 2005

Jackson, JBJS Am 2001

2d 26w

2w

6w

12w

Knorpelersatztherapie- WARUM ?

Wachstumsfuge/ Alter

Fetales Lamm

145 Tage nach Gestation

⇒ Trochleadefekt

7d in utero

28d in utero Namba, JBJS Br 1998

OD Defekt Femurkondyle

Jungen 12wAdoleszenten 22wAlten 36w

48 w Histomorphometrie

Zellzahl, Regenerat Hyalin ähnlichWie, J Biomed Mat Res 1999

Experimentelle Grundlagen der Knorpelreparatur

Chondrale DefekteMesenchymale Zellen aus Synovia

Experimentell:Enzymatischen Abbau ProteoglykaneLokale Applikation Wachstumsfaktoren

Experimentelle Grundlagen der Knorpelreparatur

Osteochondrale Defekte

Eröffnung ⇒ subchondraler KnochenmarkraumBlutgerinnsel ⇒ MSC

2-3 w Spindelförmige Fibroblasten ⇒ Kollagen Typ I2 m Knorpelartige Matrix ⇒ Kollagen Typ II

6m Grenzbereich Apoptose ChondrozytenKnorpel Deformierung & Resorption ⇒ Defekt ⇑

Klassifikation

• Chondromalazie OuterbridgeI Erweichung der Knorpeloberfläche ohne FibrillationenII Auffaserung der Oberfläche mit Einrissen und FibrillationenIII Tiefe Fissuren, Ulcus mit instabilen oder unterminierten RändernIV Vollschicht- Knorpelverlust bis auf die subchondrale Grenzlamelle

Cameron, Am J Sport Med 2003

Knorpelersatztherapie

• Debridement

• Pridie- Bohrung

• Mikrofrakturierung • Abrasionsarthroplastik

• Transplantation osteochondraler Grafts

• Periosttransplantation

• ACT

• Matrix- gekoppelte ACT

??

Knorpelersatz Therapiekonzepte

• Patientenalter• Defektgröße• Defektlokalisation• Defekttiefe• Defektgrad nach Noyes/ Outerbridge

Knorpelersatz Therapiekonzepte

zellbasierte– Markraum eröffnend

AbrasionsarthroplastikMicrofracturingPridie-Bohrung

– ACT

gewebebasierte– Debridement– periostale Transplantate– perichondrale T.– Osteochondral-Autograft

-Transfer System OATSMosaikplastikKondylentransfer

Knorpelersatz - Lavage/ Debridement

PrinzipAbtragen Fibrillationen & ausgedehnte Lavage

Rein symptomatisch

Therapeutischer Wert ?

Moseley JB. A controlled trial of arthroscopic surgery for a osteoarthritis of the knee. N Engl J Med 2002; 347: 81–88

Transplantation von Periost und Perichondrium

PrinzipPeriostentnahme ⇒ Annaht/ Fibrin ⇒ Reparaturgewebe

Indikation: Defekte v. 2-3 cm

Nachteile: ⇒ Ossifikation des Transplantates⇒ Biomechanik ⇓ ⇒ Gewebeverlust ⇑⇒ Kein Wiederherstellung der Gelenkfläche⇒ OP zeitaufwendig

Vorteile: ⇒ kostengünstig

Transplantation von Periost und Perichondrium

Klinische Ergebnisse

Retrospektiv 14 Pat.NU schmerzfrei OA1y 97,5 y 2 6

1 hyalinartiger Knorpel

Angermann. Acta Orthop Scand 1998; 69: 595–597

Reine PeriosttransplantationO'Driscoll SW. Outcomes of surgical cartilage repair: long-term results. Periosteal grafts. 4th ICRS Symposium 2002

PrinzipEntnahme eines Knochen-/ Knorpelzylinders aus weniger belasteten

Arealen ⇒ Einbringen in Defektbereich

Indikation: OD Femurkondylus, retropatellar, max. 1,5 cm OATS Vorteile: OP- Dauer schnell

OP kostengünstig

Osteochondrale TransferverfahrenOATS/ Mosaikplastik

Nachteile: ⇒ Schädigung der subchondralen Grenzlamelle bei Entnahme ⇒Arthrose⇒ Begrenzte Spenderfläche⇒ Schmerz im femoropatellaren Gleitlager⇒ Unbefriedigende Oberflächenkongruenz⇒ Bildung von Faserknorpel zwischen Transplantaten⇒ Sekundär pathologische Stufenbildung

⇒ abnorme Belastungsdrücke ⇒ Stoffwechselleistungen ⇓ & Apoptose der Chondrozyten

⇒ lokalisierte Knorpeldegeneration

OATS

Bentley G. A prospective randomised comparison of autologous chondrocyte implantation versus mosaicplasty for osteochondral defects in the knee. JBJS Br 2003; 85: 223–230

42 n 58prospektiv randomisiert

FU 19mDefektgröße 4,66 cm 2

Re- ASK & Biopsiemod. Cincinatti, Stanmore

Mosaikplastik ⇔ ACT

Mosaikplastik ACTKlinik sehr gut/ gut 69% 88%

ASK 34% 82%

Degeneration bei OATS abh. von Kongruenz

Makroskopisch optimale Niveauanpassung

Histologisch keine optimale Oberflächenrekonstruktion

OATS Indikation für Defekte von 2-3, max. 4 cm2

Mosaikplastik vs. ACT

Markraum eröffnende Verfahren

– Abrasionsarthroplastik– Microfracturing– Pridie-Bohrung

Indikation:Posttraumatisch/ degenerativumschriebener Defektjunger Patienten

Prognose ⇑

Knorpelersatz -Abrasionschondroplastik

Prinzipgeschädigter Knorpel & sklerosierter subchondraler Knochen

OP TechnikKomplette Abtragung subchondral um 1-1,5 mm, Kugelfräse

ErgebnisseASK-Debridement ⇔Abrasionsarthroplastik & ASK-Debridement

ASK allein ⇑Reparaturgewebe aus Faserknorpel Bert, Arthroscopy 1989

Knorpelersatz - Pridiebohrung

PrinzipAnbohrung des subchondralen Knochens, Erstbeschreibung 1959

VorteileEinfach, Oberflächengeometrie intakt

ErgebnisseRegeneratgewebe aus FaserknorpelPostoperative Schmerzreduktion

Keine randomisierten, prospektiven LangzeitstudienBuckwalter. JBJS Am 1994; 76: 1405–1418. Mitchell. JBJS Am 1976; 58: 230–233

Knorpelersatz - Mikrofrakturierung

PrinzipPenetration des subchondralen Knochen mit Pfriem

Op-TechnikDebridement, Perforation 3-4 mm Abstand

ErgebnisseRegeneratgewebe aus Faserknorpel ⇒Aggrekan ⇑

Tiermodell Regenerat ⇑ > KontrollgruppeFrisbie, Vet Surg 1999

Knorpelersatz - Mikrofrakturierung

40 n 40Randomisierung

FU 2 yRe- ASK & Biopsie

Lysholm, SF-36, ICRS

Mikrofrakturierung ACT⇔

Knutsen G. Autologous chondrocyte implantation compared with microfracture in the knee- A randomised trial. JBJS Am 2004;86: 455- 486.

Mikrofrakturierung vs. ACT

Mikrofrakturierung vs. ACT

hyalin

Fibrocartilaginär-hyalin

Fibrocartilaginär

kein Regenerat

AutologeChondrozyten-

Transplantation

Brittberg 1987

ACT

ACTVorteile:

autologe Zellen/ Technikrekonstruktives VerfahrenReserveoptionen bei Therapieversagern

Nachteile:Operativ Periostnaht zeitaufwendig

Zweizeitiger EingriffInfektionsgefahr

Verfahren primär kostenintensivLogistik aufwendig

⇒ gute InfrastrukturPeriosthypertrophie

ACT- Klinische ErgebnissePeterson101 Patienten, FU 7,4 JahreKlinik (5-11) sehr gut/ gut 81%

53 Re-ASK 26% Periosthypertrophie7 % Versager

37 Histologien 80 % hyalinartiger KnorpelGewebeumbau bis 24 Monate

Biomechanische Eigenschaften ?Biochemische Zusammensetzung ?zonale Struktur ?

Korrelation Hyalinartiger Knorpel- klinisches ErgebnisPeterson. Clin Orthop 2000; 374: 212–234, Peterson. Am J Sports Med 2002; 30:2–12Micheli. Clin J Sport Med 2001; 11:223–228. Koulalis. Clin Orthop 2002; 395: 186–192

ACT- Biomechanische Ergebnisse

SteifigkeitFestigkeitswerte (Newton)

Gesunder hyaliner Knorpel 3,08

Regeneratknorpel nach ACT 2,77

Fibröser Knorpel 1,23

Peterson. Clin Orthop 2000; 374: 212–234, Peterson. Am J Sports Med 2002; 30:2–12.

ACTDGOOC & DGU ⇒ Empfehlung zur Indikation & Durchführung

Voraussetzungen Tragfähiger UmgebungsknorpelIntakte korrespondierende GelenkflächeIntakte Bandführung

Patientenalter Schluß der Epiphysenfugen- ca. 50 Jahren

Defektgrad Grad III-IV Defektgröße 2,5-10 cm2

Lokalisation med./ lat. FK, Trochlea, Patella, Talus

Einordnung Ab 4 cm2 ⇒ First-Line Treatment

Versagen KM-stimulierende T.Versagen Mosaikplastik ⇒ Second-Line

ACT

DGOOC & DGU ⇒ Empfehlung zur Indikation & Durchführung

Qualitätssicherung Produktsicherheit Produktqualität

Dokumentation der Zellqualität bei Eingang und TransplantatausgangZellzahl 1x106 c/cm2, Vitalität > 85%

Empfehlung:

Direktanalyse von knorpelspezifischen ProteinenKollagen II/ Kollagen I ELISAQPCR α1 Kollagen II/ α2 Kollagen I

RedifferenzierungspotentialDreidimensionales Kultursystem

ACT- Wirtschaftlichkeit - ein Widerspruch?

WildnerInkrementelle Kosten- Effektivitäts- Analyse

Lebenszeit anfallenden Mehrkosten gegenüber einem Vergleichsverfahren

1000 ACT 310 Endoprothesen & 3 Todesfälle i.Z. mit TEP vermeiden

3400 konventionell behandelten Knorpeldefekten 2000 TEP 25% WechselACT Halbierung

Lindahl57 Pat. Fehlzeiten am Arbeitsplatz ⇓

medizinischen Folgekosten ⇓

MatricesIn-vivo-Implantation von Chondrozyten ohne Matrix

mangelhafte Integrität/ Adhärenzmetabolische Dysfunktionphänotypische Instabilität

Johnstone, Exp Cell Res 98 und Clin Orthop 99

Aussaat expandierter Zellen auf 3-D Matrix

Matrices

Synthetische biodegradierbare M.

InflammatorischeGewebereaktion

Materialien natürlicher Herkunft

ÜbertragungsrisikoImmunogenität

Matrix-gestützte ACT

BioSeed-C Polymermatrix, einseitig besiedelt Fixierung durch transossäre Nähte

Vorteil: Versorgung großer DefekteMechanisch stabile Verankerung

Nachteil: Polymermatrixaufwendige OP-Technik

Matrix-gestützte ACT

Novocart 3D Abdeckende Membran + Schwamm mit säulenartigen angeordneten Poren, interkonnektierendKollagen I spezielles Instrumentarium zur PräparationFixierung mit Nähten/ Pins

Nachteil: Redifferenzierung der ZellenFixationErgebnisse keine Tierstudien

Matrix-gestützte ACTHyalograft Hyaluronsäure, vollständig besiedelt

Fixierung durch Fibrin

Vorteil: Matrix, OP Technik einfach

Nachteil: mechanisch fragil

Ergebnisse:FU 20 m, 216 Defekte

92 % subjektive Verbesserung88% Lebensqualität

37 Pat. second- look Arthroskopie21 Histologien12 hyalin-like, 5 gemischt, 4 fibrös

Matrix-gestützte ACT

CaRes Gel aus Kollagen ISofortige Kultivierung des Gel-Zell- KonstruktesFixierung durch Fibrin

Vorteil: keine Dedifferenzierung der Zelleneinfache Handhabung

Nachteil: mechanisch fragil, Fixierung mit Fibrinkleber

CaRes Histologie

Matrix-gestützte ACT

Verfahrensspezifische Probleme

Logistik Finanzen

langfristigenErgebnisse

Matrix-gestützte ACT

Logistik

ASK IndikationsprüfungEntnahme14 SerumröhrchenHIV/ Hepatitis- TestAuftrags-/ BestellformularPrimärgefäss Kühlbox (vorgekühlt -4°C)Versiegelung, EtikettierungVersandkartonVersiegelung, EtikettierungFrachtbrief

13 TageTransplantat

NEUE EU-GEWEBERICHTLINIE

Matrix-gestützte ACT

Finanzen

BISHER:

Einzelfallanträge an GKV

GOÄ- Abrechnung PKV/ BG

JETZT:

DRG 1. Eingriff ambulant1. Eingriff stationär

ABER :

DRG bilden regulären Kostennicht vollständig ab.

Matrix-gestützte ACT

Ergebnisse

Keine langfristigen Ergebnisse !

Fallzahlen niedrig

patientenzentrierte Scores ICRS

MRT/ ASK/ Histologie

Nachbehandlung

Patella- 48 h Ruhigstellung Mecronschiene in 30° Flexion1.-3.w intensive CPM mindestens 12 h täglich, B 0/30/90, Vollbelastung4.-6.w Freigabe des Bewegungsausmaßes7.-12.w CPM 12h tgl., aktiv assistiert ohne WiderstandAb 12.w aktive Streckung gg. Widerstand, Treppensteigen mgl.

Femur-48 h Ruhigstellung mittels Tutor1.-6.w CPM, B 0/0/60, Teilbelastung 30 kgAb 6.w freie Bewegung, Vollbelastung

Moderater Sport (Schwimmen) 6 m

Kompetitiver Sport ( Fußball, Handball) 18 m

Knorpelersatztherapie - Probleme

Vergleich Behandlungsmethoden ?Spontanverlauf ?Negativkontrollen ?Randomisiert, geblindete Studien ?Nachuntersuchungszeitraum kurz Kombinierte OP-Verfahren

Knorpelersatztherapie - Probleme

NACHUNTERSUCHUNGSMÖGLICHKEITEN

Klinische Scores MRT

Arthroskopie Patientenzufriedenheit

Fickert et al., Osteoarthritis Cartilage 2003; Fickert et al., Arthritis Research 2004

Grundlagenforschung- Tissue Engineering Knorpel

ProblemeZellen:

De-/ RedifferenzierungQuantität

Scaffolds:Biokombatibilität

osteochondrale Defekte: biphasisches Trägermaterialen3-D Gele zur Expansion der Zellen

Zusammenfassung

Matrix-gekoppelte autologe Knorpeltransplantation

WirksamkeitExperimentell Tierversuche ⇑Klinischen Studien ⇑Langfristige FU ?

Zweckmäßigkeit Vergleichsverfahren ⇑

Wirtschaftlichkeit Lebenszeit anfallenden Mehrkosten gg. Vergleichsverfahren⇓Fehlzeiten am Arbeitsplatz ⇓medizinischen Folgekosten ⇓

Logistik⇑ Finanzielle Erstattung =⇓

Zusammenfassung

Indikationsempfehlung CM Grad III und IV

Mikrofrakturierung/ Pridie-Bohrung

Mosaikplastik, OATS

ACT

Kinder/ Jugendliche

+++ +

Defekte bis 2 cm2

+++ +

Defekte zw. 2-4 cm2

+ ++ +

Defekte zw. 3/4- 12 cm2

+++

Vielen Dank