Kopf-HalsTumore

Alfred Zippelius

Ein Fall....• 55 jähriger Mann, links-zervikale Lymphknotenschwellung

(ECOG 0, keine Komorbiditäten, 10 py)

• Feinnadelbiopsie:

Plattenepithelkarzinom

• PET-CT:

FDG-avide Läsion links zerv. (SUV 13.5; 5.3cm) und Zungengrund (SUV 2.9; 3.6cm)

• Interdisziplinärer Entscheid:

Resektion

• Pathologie:

pT2 pN2a M0, nicht-verhorndes Plattenepithelkarzinom, HPV/p16 positiv;

R0-Resektion, Lymphknoten mit kapselüberschreitendem Wachstum

Ist eine Nachbehandlung indiziert ?

1. Therapie abgeschlossen, regelmässigeNachsorge

2. Adjuvante HPV-Vakzinierung (z.B. Gardasil)

3. Adjuvante Radiotherapie

4. Adjuvante Radiochemotherapie

5. Adjuvante Chemotherapie

Kopf-Hals Anatomie

Speicheldrüsen

Trachea

Mundhöhle

Nasenhöhle

Oesophagus

Larynx

Nasennebenhöhlen

Nasopharynx

Oropharynx Pharynx

Hypopharynx

Pathologie

1. PlattenepithelkarzinomNasopharynxkarzinom (WHO Typ I, II, III)

2. Speicheldrüse (Adenokarzinom, azinuszell, adenoid-zystisch, mucoepidermoid,..)

3. Nasennebenhöhlen (Aesthesioneuroblastom, SNUC, primär neuroendokrin,..)

4. Lymphom, Plasmozytom

5. Sarkom, Melanom, Schilddrüse, CUP

Epidemiologie - 1

sechsthäufigster Tumor global

1300 Neuerkrankungen / Jahr500 Todesfälle

Epidemiologie - 2

Chaturvedi, J Clin Oncol 2008; Marur, Lancet Oncol 2010

Risikofaktoren - 1

Ramroth, Meth Inf Med 2004

Risikofaktoren - 2

Chung, Clin Cancer Res 2009; Marur, Lancet Oncol 2010

HPV und Oropharynkarzinom

Ang et al., NEJM 2010

Tumor HPV Status p16 Expression

HPV-positiveTumore

HPV-negativeTumore

Inzidenz ansteigend abnehmend

Prädilektion Tonsille, Zungengrund -

Histologie basaloid verhornend

Alter jünger älter

Geschlecht 3:1 Männer 3:1 Männer

Genetik P53 WT, pRB�, p16� P53 MU, pRB�, p16�

Risikofaktoren Oralsex Alkohol, Tabak

Prognose besser schlechter

Krankheitsverlauf

1. späte klinische Manifestation

2. lokale Ausdehnung (Morbidität)

3. häufiger Lymphknotenbefall

4. Zweitkarzinome im oberen Aerodigestivtrakt

5. Fernmetastasen relativ selten (10-15%)

- Lunge, Knochen

Metastasierung in Abhängigkeitvom Primartumor

Ort Patienten Metastasen

Mundhöhle 217 30 (14 %)

Oropharynx 253 28 (11 %)

Nasopharynx 68 15 (22 %)

Hpopharynx 41 6 (15 %)

Larynx a. glottischb. supra & subglotisch

70130

1 ( 1 %)16 (12 %)

Total 779 96 (12 %)

Probert, Cancer 1974

Diagnostik

1. Anamnese (Nikotin, Alkohol, Beruf)

2. Untersuchung:

a) eingehende Untersuchung des Kopf-Hals Bereiches (Inspektion, Palpation, amb. Endoskopien)

b) Panendoskopie (Biopsie)

c) Bildgebung (CT, MRI, ?PET/CT)

PET – Nachsorge nach RCT

Isles, Clinical Otolaryngology 2008

Sensitivität: 94%Spezifität: 82%

Positiver prädiktiver Wert: 75%Negativer prädiktiver Wert: 95%

Tumor-Stadium

Prognose

Tobias, BMJ 1994

5-Jahres-Überlebensrate

(%)

St. I 75-90

St. II 40-70

St. III 20-50

St. IV 10-30

Schlussfolgerung I – HPV-assoziierte Tumore

Es handelt sich um eine klinisch, epidemiologisch und molekular

eigenständige Tumorentität:

- steigende Inzidenz von Oropharynxkarzinomen

- abs. Überlebensvorteil von ≥ 30% (Einfluss der Therapie ?)

- hohes Ansprechen auf Radio-/Chemotherapie

- erniedrigtes Risiko von Zweittumoren

Therapeutische Aspekte

1. Lokoregionäre Kontrolle

2. Fernmetastasen

3. Zweitneoplasien

4. Komorbiditäten

5. Compliance

Therapie - Überblick

TNM - Staging

lokalisiert(St. I, II)

lokoregionär fortgeschritten(St. III, IVB)

metastasiert(St. IVC)

Behandlungsmodalität

ChemotherapieOperation

Radiotherapie

Operation

Chemotherapie

Radiotherapie

Therapieprinzipien:lokal fortgeschrittenes Stadium (60%)

Operation

AdjuvanteTherapie

(Radio-, Chemo-therapie)

DefinitiveRadiochemo-

Therapie(Organerhalt)

DefinitiveRadiochemo-

Therapie(kombiniert, Induktion)

potentiellresektabel

nichtresektabel

Postoperative Radiochemotherapie - 1

Cooper, NEJM, 20041; Bernier, NEJM 20042

Studie,RCT vs RT

DFS lokoregionäreKontrolle

OS

RTOG 95011

(n= 459)

33 vs 25P= 0.04

81 vs 70P= 0.01

45 vs 38P= 0.19

EORTC 229312

(n= 334)

47 vs 36P= 0.04

82 vs 69P= 0.007

53 vs 40P= 0.002

• St. III/IV• Resektabel• Hochrisiko

Radiotherapie(60 bzw. 66 Gy)

Radio-Chemotherapie(60 bzw. 66 Gy plus Cisplatin 100 mg/qm x 3)

Postoperative Radiochemotherapie - 2

Cooper, NEJM, 20041; Bernier, NEJM 20042

Extrakapsulär

R1

> N1

RTOG 9501 EORTC 22931> T2; > N1

PerineuraleInvasion

Tumorembolie

Mundhöhle,Oropharynx:LK IV+V

Therapieprinzipien:lokal fortgeschrittenes Stadium (60%)

potentiellresektabel

Operation

AdjuvanteTherapie

(Radio-, Chemo-therapie)

DefinitiveRadiochemo-

Therapie(Organerhalt)

nichtresektabel

DefinitiveRadiochemo-

Therapie(kombiniert, Induktion)

Rand. Vergleich: OP+Rx vs. RCT(die einzige Studie..)

Soo, Brit J Cancer 2005

Organerhalt: 42%

RT: 60 Gy, CRT: 66 Gy + CDDP 20/m2 x4d, 5FU 1000/m2 x 4d

Larynxerhalt mit kombinierter RCT

Forastiere, New Engl J Medicine 2003

1. Endpunkt:

LarynxerhaltRadiotherapie

Chemotherapie(Cisplatin)

RadiotherapieChemotherapie

(Cisplatin)

Radiotherapie

Larynxerhalt mit kombinierter RCT

Forastiere, New Engl J Medicine 2003

Schlussfolgerung II – lokal fortgeschr./pot. resektabel

• postoperative (adjuvante) Chemoradiotherapie

in Hoch-Risiko Patienten

(R1-Resektion, extrakapsuläres Wachstum, +?)

• die simultane Radiochemotherapie zeigt keinen

Überlebensnachteil beim Larynxkarzinom und ergibt

die höchste Larynxerhalt-Rate

Therapieprinzipien:lokal fortgeschrittenes Stadium (60%)

resektabel

Operation

AdjuvanteTherapie

(Radio-, Chemo-therapie)

DefinitiveRadiochemo-

Therapie(Organerhalt)

nicht-resektabel

DefinitiveRadiochemo-

Therapie(kombiniert, Induktion)

Def. kombinierte Radiochemotherapie - 1

1. additiver Effekt:

− Tumorzellabtötung im Zielvolumen

2. räumlicher Effekt:

− Ausschaltung der subklinischen Fernmetastasen

Def. kombinierte Radiochemotherapie - 2

AnzahlPat.

Chemo-therapie

Bestrahlung VorteilGesamt-

überleben

Vorteillokoreg.

Kontrolle

Reduktionvon

Fernmet.

Brizel, 1998 116 Cisplatin /5-FU

70-75 Gy (bid) ja ja nein

Wendt, 1998 270 Cisplatin /5-FU / LV

70.2 Gy (bid/split) ja ja nein

Calais, 1999 226 Cisplatin /5-FU

70 Gy ja ja nein

Staar, 2001 240 Cisplatin /5-FU

69.9 Gy (bid) ja ja nein

Adelstein, 2003 295 CisplatinCisplatin

70 Gy70 Gy (bid)

Janein

k.A.k.A.

nein

Huguenin, 2004 224 Cisplatin 74.4 Gy (bid) nein ja nein

Budach, 2005 122 5-FU /MMC

70.6 Gy (bid) ja ja nein

Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC)

Pignon, Lancet 2000; Pignon Radioth Oncol 2009

Comparison: loko-reg. Ther. (OP/RT) vs. loko-reg. Ther. + Chemotherapie

87 Studien, 16’485 Patienten (1965 – 2000)

Für welchePatienten ?

Akute Nebenwirkungen

Calais, J Nat Cancer Inst 1999; Denis, J Clin Oncol 2004

Chronische Nebenwirkungen + QoL

List, J Clin Oncol 1999

Chronische Nebenwirkungen + QoL

List, J Clin Oncol 1999

64 Patienten mit HF-RT und Cisplatin/5-FU:

•QoL nach 1 Jahr:

Jeder Parameter gleich/besser, mit Ausnahme von:

Xerostomie 58% (vs. 17% vor Therapie)

Dysgeusie 32% (vs. 8% vor Therapie)

Flüssignahrung 82% (vs. 42% vor Therapie)

CT RT

• EGFR Expression: 90%

• EGFR-Antikörper (z.B. Cetuximab)

– Blockade derSignalübertragung

– Internalisierung und Degradation des Rezeptors

– immunol. Mechanismen

Zielgerichtete Therapie Rx +/- Cetuximab – klinischer Effekt

Bonner, NEJM 2006; Bonner, Lancet Oncol 2010

Rx +/- Cetuximab – Nebenwirkungen

Bonner, NEJM 2006; Bonner, Lancet Oncol 2010

Induktionstherapie –Verbesserung der klinischen Effizienz bei derlokoregionär fortgeschrittenen Erkankung ?

Pfister, J Clin Oncol 2006

Radio-(Chemo)therapie

Pfister, J Clin Oncol 2006

Radio-(Chemo)therapie

Studie

INT(Adelstein,

2003)

EORTC(Bernier, 2004)

RTOG(Cooper, 2004)

GORTECCalais, 1999)

Lokalrezidiv 22% 18% 16% 57%

Fernmetastasen (FM) 23% 21% 20% 18%

% der FM am Therapieversagen

51% 54% 56% 32%

Induktionstherapie –Verbesserung der klinischen Effizienz bei derlokoregionär fortgeschrittenen Erkankung ?

Radiation70-74 Gy

1. Endpunkt PFS

Induktionschemotherapie

Vermorken, New Engl J Med 2007

Docetaxel

Cisplatin

5-FU

Cisplatin

5-FU

Induktionschemotherapie

Vermorken, New Engl J Med 2007

• Kombinierte Radiochemotherapie (Cisplatin 100 mg/qm Woche 1, 4, 7)

ist Standard im nicht-resezierbaren Stadium

• EGFR-Antikörper Cetuximab ist Alternative

• Induktionschemotherapie: ..noch keine Schlussfolgerung…!

Schlussfolgerung II – lokal fortgeschr./nicht-resektabel

Therapie - Überblick

TNM - Staging

lokalisiert(St. I, II)

lokoregionär fortgeschritten(St. III, IVB)

metastasiert(St. IVC)

Behandlungsmodalität

ChemotherapieOperation

Radiotherapie

Operation

Chemotherapie

Radiotherapie

Chemotherapie im metastasierten Stadium

1. Viele “aktive” Einzelsubstanzen

und Kombinationen

(Methotrexat, Bleomycin, Cis-/Carbo-

platin, 5-FU, Taxane, Ifosphamid)

2. Ansprechen transient und partiell

3. Kein eindeutiger Überlebensvorteil

4. Keine definierte Standardtherapie

Forastiere, J Clin Oncol 1992; Gibson J Clin Oncol 2005

Cisplatin/5FU

Carboplatin/5FU

Methotrexat

Cisplatin/5FU

Cisplatin/Paclitaxel

Chemotherapie im metastasierten Stadium- EXTREME Studie -

Vermorken, New Engl J Med 2008

Stad IVC

Primary endpoint: OSSecondary endpoints: PFS, RR, safety

CT Cisplatin / Carboplatin +

5-FU (6 Zyklen)

Erbitux until PD

R

N=442

CT

CT

Chemotherapie im metastasierten Stadium- EXTREME Studie -

Vermorken, New Engl J Med 2008

Schlussfolgerung IV – metastasiertes Stadium

• EGFR Antikörper Erbitux zusammen mit Chemotherapie (Cis-

/Carboplatin, 5-FU) erstmals mit Überlebensvorteil,

• Es bleiben viele offene Fragen:

- 2. Linie ?

- Monotherapie ?

Zum Schluss:

Die Behandlung von Kopf-Hals

Tumoren ist komplex, und erfordert

ein interdisziplinäres Management:

-Chirurgen

(H&N, Kiefer-, Plastische Neuro-)

-Radioonkologie

-Medizinische Onkologie

-Zahnmedizin

-Spezielle Pflege, Ernährungsberatung,

Lodopädie

Radio-onkologe

Onkologe Chirurg