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Ataxien

GNP Jahresversammlung 2014 München

Fortbildungsakademie Basismodul 2 - Bewegungsstörungen

18.09.2014

Eugen Boltshauser - Emeritus

Akzente

� Allgemeines zu AtaxieFormen - Kategorien…

� „Zerebelläres Syndrom“ – Klinik Untersuchung

� Kongenitale nicht-progrediente Ataxien

� Okuläre Apraxie

� Progrediente Ataxien

Definition - Formen

Ataxie[griechisch A-taxie „Un-ordnung“]un-geordnete Bewegungen≠ zerebelläre Affektion

Formen� Zerebellär Zerebellum primär betroffen� Afferent (sensorisch) Verminderte Propriozeption� Vestibulär� Psychogen

Kategorien – gemäss Präsentation und Verlauf ( ~ arbiträr)

� Akute Ataxie (< 2-3 Tage)� Subakute Ataxie

� Episodische Ataxie[historischer Begriff, impliziert Ionenkanal-Mutation]

� Intermittierende Ataxie

� Kongenitale nicht-progrediente Ataxien� Chronisch progrediente Ataxien

Unterscheidung kongenital – früh beginnende progredienteAtaxie initial ev. nicht möglich

Erworben - hereditär

Erworben – grosses Spektrum� Vaskulär� Infektiös� Immun� Intoxikation – medikamentös (Chemotherapie)� Paraneoplastisch� Nutritiv (B1, B12..)� Vestibulär� ….

Afferente (sensorische) Ataxien

� Verminderte Propriozeption[periphere Nerven – Spinalganglien – Rückenmark]

� Erworben – Hereditär� Akut - chronisch

� Beispiele erworbensensorische Immun-Neuropathien – Miller Fisher Syndrom Chemotherapie – funikuläre Myelose (B12)

� Beispiele hereditärsensorische Neuropathien – Friedreich‘ Ataxie

� Unterschiede sensorische Ataxie zu zerebellärer Ataxi e„keine“ okulomotorischen Defizitekeine Dysarthriepositiver Romberg Test (Wegfall der visuellen Kompensation)

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Zerebellum Funktion Ausfälle

Läsion Vermis � Rumpf

Läsion Hemisphären � Extremitäten

Hemisphäre einseitig � Symptomatik ipsi-lateral

Zerebelläre Funktionen

motorisch nicht-motorisch

Leiner et al: Does the cerebellum contribute to mental skills ?Behav Neurosci 1986

Klinische Evidenz für nicht-motorische Funktionen

Beobachtungen bei Erwachsenen� Zerebellärer Infarkt� Zerebellitis� Benigne zerebelläre Tumoren�Gute motorische Erholung – aber neu Probleme…

Später bei Kindern nachgewiesen� Tumoren� Malformationen� Disruptionen (prä-, peri-natal)� ….

Executive FunctionPlanning, set-shifting, verbal fluency, abstract reasoning, working memory

Spatial CognitionVisual spatial organization and memory

Language Deficits Agrammatism and aprosodia

Personality ChangeBlunting of affect or disinhibited and inappropriate behavior

Dysmetria of thought hypothesis Schmahmann

Dys-metria Motor system(Ataxia)

cerebellum regulates rate, force, rhythm, andaccuracy of movements

Dys-metria Thought and Emotion(Cerebellar cognitive affective syndrome)

cerebellum regulates speed, capacity,consistency, and appropriateness of mentaland cognitive processes

Schmahmann Neuropsychol Rev 2010;20:236-60

2014;13:151-77

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Koordination

� Aufgaben dem Alter anpassen� Je mehr „Fun“, desto bessere Kooperation

� funktionelle spielerische Aufgaben� Je langsamer – desto schwieriger !� ev. Tempo verlangsamen

Koordination von „was“ ? (selektiv prüfen)� Rumpf (Stand, Gang)� Extremitäten (Dys - metrie)� Zunge (Dys - arthrie)� Augenmuskeln

Prüfung Rumpf - Ataxie

Je nach Alter und Ausprägung Aufgaben erschweren� Stand� Tandem-Stand� Einbein-Stand� Gang� Strich-Gang

� Memo: - Schwierigkeiten bes. evident bei

Richtungs- oder Tempo-Wechsel- Hüpfen auf einem Bein - einfacher als (Still-) Stehen- Achten auf Kompensations-Strategien

Prüfung Extremitäten-Ataxie

Formelle Testung� Finger-Nasen-Test (und Variationen)� Diadochokinese

� ….Funktionelle Prüfungen� Schreiben…Zeichnen…Figuren ausmalen…� Zusammenhängende Schrift ist schwieriger als Blockschrift

� FigurenDreieck, Viereck, Leiter, Archimedes-Spirale(erwägen: immer gleiche Aufgaben – gleiche Ausführung )

� Vorteil: „Dokument“� Steckpiele unterschiedlicher Schwierigkeitsgrade� Turmbau (Lego, Duplo…einfacher als Holzklötze)� Einfädeln (Perlen…Nadel..)

Finger - Nasen - Test

Intentionstremor

- Amplitude nimmt in Zielnähe zu- senkrecht zur Bew.richtung

Aufgabe erschweren

- langsam- „1-2 mm“ vor Ziel anhalten

(~ stillstehender Helikopter)

Koordination

Mögliche Tricks + Kompensationshaltungen beachten

� Schnelle Ausführung� Mit Stift stark auf Unterlagen drücken� Abstützen mit Unterarmen auf Tisch / Kante� „Abstützen“ mit Armen gegen den eigenen Rumpf� Gegenstand zuerst in andere Hand transferieren

oder auf Unterlage � neu passend übernehmen� ….

Archimedes – Spirale

- Von innen nach aussen- gleicher Uhrzeigersinn- gleich viele Drehungen- ev. Seitenvergleich

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Schrift- / Zeichen-Proben Leiter mit Holmen und xx Sprossen

Von Vorteil - gleichartige Ausführung verlangen

links rechts

Linien in vorgegebenem „Band“ – Blatt horizontal

Beachten: Druck mit Stift – Strich in „einem Zug“ ? Absetzen…

Prüfung Zungenmotorik - Dys-arthrie

� Sprachfluss (z.B. erzählen, vorlesen…)� Rasches Nachsprechen von Silben

[me-me, go-go, la-la…]

� Zungen – Motoriklaterale Bewegungen sind schwierigerEinfach - „Zunge zeigen“ vorstreckenOber- und Unterlippe berühren seitlich von Mundecke zu Mundecke (wie „Scheibenwischer“)Zunge zwischen Lippen und Zahnreihen („Zähne mit Zunge polieren“)Wangen mit Zunge von innen nach aussen drücken

Augenmotorik

� Langsame Folgebewegungen - unwillkürlich� erlaubt Fixation eines bewegten Objekts

� Schnelle Sakkaden - willkürlich� zB auffordern nach links – rechts zu blicken

oder: Blick nach hingehaltenen Objektenz.B. Bär linke Hand – Auto rechte Hand

� - klinisch beurteilen- apparativ messen

- hypo- / hyper-metrisch

Folgebewegungen und Sakkaden: horizontal - vertikal

Intermittierende Ataxie - DD

Ursachen � Benigne paroxysmale Vertigo� Basilaris - Migräne� Wiederholte Intoxikation [inkl. Münchhausen by proxy]

� Metabolische Krankheiten [bes. in kataboler Situation]Organoazidurien - Harnstoffzyklus - Mitochondriopathien – CDG

� Episodische Ataxien

� CAPOS Syndrom (Vortrag Dr. Rosewich – ATP1A3 Mutationen)Cerebellar ataxia, Areflexia, Pes cavus, Optic atrophy, Sensorineuralhearing loss – Präsentation fiebergetriggerte ausgeprägte Ataxie

� Situationsbezogen erwägenEEG, Tox-screening, Asservate [Serum, Urin, „Guthrie“]Home - Video

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Ataxie Skalen

Relevanz Forschung, Langzeitverläufe, Therapiestudien u. ä. > klinischer Alltag

Unterschiedlich ausführliche SkalenBARS 5 Aufgaben beurteilt - 30 PunkteSARA 8 Aufgaben - 40 P.

ICARS 26 Aufgaben - 120 P.

9 PEGHOLE

2014;56:556-63

- Altersabhängigkeit bis ~ 12 Jahre- Kein Unterschied Mädchen - Knaben- verschiedene Skalen korrelieren- work in progress

Akute Ataxie

� Keine klare Definition

� Ryan and Engle (2003) evolution time < 72 hours

� Symptome innert Stunden („über Nacht“), < 2 Tage

� Falls Zeitperiode > 2-3 Tage � andere DD� Approach anders gewichtet

Review Article Neuropediatrics 2013;44:127-141

Cerebellarinfection/immun, intoxication, paraneoplastic,traumatic, vascular, intermittent, episodic

VestibularSensoryPsychogenic

Akute psychogene Ataxie (Bewegungsstörung)

[Kontroversen in Publikationen über Begriffe]psychogen - funktionell - nicht-organisch…

� Diagnose klinisch „positiv“ stellen [≠ Ausschluss]� Keine weiteren apparativen Zusatzuntersuchungen !

- Significantly altered by distraction and non-physiologicalmanoeuvers(including dramatic placebo response )

- Diagnosed on the basis of positive signs of inconsistency orincongruity with known neurol disease

Kongenitale Ataxie

Nicht - progrediente kongenitale Ataxie

Hohe Prävalenz im Vergleich zu progredienten Ataxien

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Take home message - Kongenitale Ataxie

� Häufigste zerebelläre Dys - funktion� „Underdiagnosed“ – lack of awareness

- Bildgebung häufig normal- Bildgebung „imitiert“ Atrophie- Fehlt in Klassifikationen zerebellärerer Affektionen- Klinik oft von nicht - motorischen Problemen geprägt

(� Dg Entwicklungsverzögerung, CP, Autismus…)� Ataxie ist nicht „kongenital“� Langfristige Prognose limitiert durch kognitive Einbusse� Genetische Basis

(hohe Prävalenz betroffener Geschwister)� Erwägen: „mimics“ (DD)

Dev Med Child Neurol 1998

22 / 34 kognitiv beeinträchtigt

18 / 22 keine Regelklasse

> 18 Jahre 1 / 11 berufstätig

3 Geschwister – Paare

Andere Publikationen mitGeschwister-Beobachtungen

Bildgebung - häufig unauffällig

10 Anfälle

Begriffe

� Kongenitale Ataxie� Kongenitale cerebelläre Ataxie� Nicht-progrediente congenitale Ataxie NPCA

� [Ataktische Zerebralparese]

Turmbau zu BabelPieter Bruegel 1563

[ Atakische Zerebralparese ]

Meiste Pädiater halten CP für

� Residuell [mit Imaging Korrelat, bei > 80%]� Geringes Wiederholungsrisiko� Nicht zutreffend für „ataxic cerebral palsy“

Totale CP Kohorte (n=590): male : female (1.38 : 1)Male predominance bei allen CP Subtypen, ausser :

Ataxic CP – kein Gender Unterschied

Acta Paediatr 2013;102:712-17

Kongenitale Ataxie - Klinische Präsentation

� Initial – erste 1-2 Jahre� Kleinkind� Aelteres Kind

Initiale Präsentation

� Hypotonie� Verzögerte motorische Meilensteine

� Verzögerte sprachliche Meilensteine (häufig)

[ Ataxie ist nicht „kongenital“ – „misnomer“ – „freies Intervall“]

� Unspezifisch !DD� Variante (buttom shuffler)� Neuromuskuläre Krankheit

� Syndromal (z.B. Neurofibromatose Typ 1)� Entwicklungsverzögerung

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Kongenitale Ataxie bei Kleinkindern (toddlers)

� Situation dominiert durch auffällige motorische Einschränkung

- Langsam- Vorsichtig- Vermeiden schwieriger Aufgaben

Beeinträchtigte Koordination wird mit zunehmendem Alter offensichtlicher

Verzögerte sprachliche Meilensteine – die Regel

Kognitive Fähigkeiten – werden zunehmend auffällig

Langzeit - Probleme bei kongenitaler Ataxie

� Ataxie wird tendenziell besser – ist nicht der limitierende Faktor in Schule und Ausbildung

� Wesentliche Einschränkung bei Mehrheit der PatientenKognitive Einschränkung

� Erhöhte Prävalenz von epileptischen Anfällen

Vignette – Knabe J. * 2005

� Schweizer Eltern, nicht verwandt� Erstes Kind� Normal: Schwangerschaft, Geburt, erste 6 Monate� Sitzen mit 9 Monaten, unsicher, stabilisiert mit Armen� Zugewiesen mit 15 Monaten� Hypoton, Reflexe oB, keine Paresen

Unsicherheit im Rumpf� MRI normal� Diagosie � vereinbar mit kongenitaler Ataxie

� empirisches Wiederholungs-Risiko (- 25%)

Vignette (2)

� 18 Monate hält sich an Möbeln, unsicher� 24 Monate geht Möbeln entlang, fällt häufig� 30 Monate geht 2-3 Schritte frei

feinmotorisch „ungeschickt“keine verständlichen Worte

� 48 Monate geht recht sicherSprache kaum verständlichdysmetrischkognitiver Stand ~ 3 Jahre

�Video ~ 2,5 Jahre

�Zeichnung ~ 5 Jahre

Jüngere Schwester – analog (stärker) betroffen

Diagnose- NPCA (proper), genetisch, autosomal recessiv

- MRI normal- „pure cerebellar“- Deutliche kognitive Einschränkung

Neuroimaging Spektrum bei kongenitaler Ataxie

� Normal am häufigsten !

� Zerebelläre Hypoplasiekleines Zerebellum(ohne/mit erweiterten Sulci)

� Zerebelläre „Atrophie-like“erweiterte interfoliäre Sulcinicht-progredient(familiär)� „Hypoplasie“

Intrafamiliäe VariablilitätKeine Korrelation Bildgebung – Klinik -- Prognose

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Hypoplasie versus Atrophie

Zerebelläre Hypoplasie

� keine Hinweis auf Progression

� Normale o. kleine fossa posterior

� Vermindertes Volumen des Zerebellums

� Erweiterte interfoliäreRäume möglich

Zerebelläre Atrophie

� - Residuell- Progressiv

� Normale Grösse der fossa posterior

� Erweiterte interfoliäreRäume

Unterscheidung Atrophie - Hypoplasie

Relevanz ?

� Vermeiden (unnötiger) Abklärungen

� Prognostische Einschätzung

Zerebelläre Hypoplasiemit erweiterten interfoliären Räumen

Acta Paediatr. 2005 Feb;94(2):248-53

First family, 1st child Third family, 1st child

4 j Kind mit kongenitaler Ataxie � zerebelläre Hypoplasie [ ≠ Atrophie]

Klinisch-anamnestisch: Entwicklungsverzögerung motorisch-sprachlich-kognitiv + Ataxie

Gute Uebersicht auf koronaren Schnitten

Kongenitale Ataxien – Differentialdiagose „mimics“

Je jünger das Kind – desto schwieriger

NPCA mimics

NPCA pure NPCA plus

NPCA proper

NPCA mimics

„plus“ � EpilepsieOpticusatrophie, Hörstörung,Abnorme Oculomotorik

Tubulopathie….

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Differentialdiagnose - „mimics“ - Kategorien

� Zerebelläre und Hirnstamm Malformationen� Andere ZNS Malformationen� Zerebelläre Disruptionen� Metabolische Krankheiten� Posterior fossa Mittellinien Tumor� Infantile onset progressive ataxias� Congenital ocular motor apraxia [Cogan]� Hereditäre sensorische Neuropathien� „Benigne hereditäre Chorea“� ….� „Balance disturbance“ / wide based gait in syndromes

Angelman, Rett, Pitt Hopkins …

Zerebelläre und Hirnstamm - Malformationen

Diagnose� Bildgebung !! (richtig interpretiert)

2011

Erfassen - „mimics“

� Klinische Erfahrung� Re - Evaluation� Neuroimaging� Gezielte metabolische Analysen

OS, CDG, AFP…� Genetische Untersuchungen

Kongenitale Ataxien (proper) - Genetik

� „zerebelläre Gene“ > 2003Malformationen – progrediente Ataxien

� Kongenitale Ataxiensehr limitierte Fortschritte

Entdeckte Gene bes. in wenigen konsanguinen Familienmit „ataxia plus“

Genetik - nicht-progrediente zerebelläre Ataxie

Sehr wenige Publikationen� Dominant

� X-linked

Wesentlich häufiger� Rezessive (sporadische) Beobachtungen

Empirisches WR

Wenige Gene (Loci) identifiziert (> 2003)- meist in konsanguinen Familien

oder genetischen Isolaten- meist bei Patienten mit CA „plus“

„plus“ �schwere Epilepsie, Opticusatrophie,Tubulopathie, …

NPCA pure NPCA plus

Okuläre Apraxie

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Begriffe Semantik

� Okuläre ApraxieOkuläre motorische Apraxie [≠ okulomotorische A.]

� Englisch – für Kongenitale okuläre Apraxie

Infantile-onset saccade inition delay

� Historische gewachsene BegriffeAOA Syndrome Ataxia-Ocular Apraxia (Typ1, Typ2…)Oculäre Apraxie ist nicht konstant

(bes AOA2 – z.T. andere Begriffe vorgeschlagen)AOA2 = SCAR 1

Augenbewegungen

� Langsame Folgebewegungen (Smooth pursuit)Folgen eines Objekts, nicht willkürlich (Fixations-Konstanz)

� Sakkadenwillkürliches rasches Blicken auf Target

� Okuläre Apraxie � Ausfall Sakkaden - Initiation- keine „Blicksprünge“ zu verschiedenen Objekten / Positionen- imponiert oft als Sehbehinderung

� Kompensationen- überschiessende Kopfbewegung (erst nach einigen Monaten)- Augenschluss

� Untersuchung- beobachten der spontanen Kopfbewegungen- Kopf fixieren – zu verschiedene Objekte blicken lassen

� Kongenitale Apraxie – Tendenz zu spontaner Besserung

Okuläre Apraxie Vorkommen

„Kongenital“ (evident im 1. Jahr)

� Kongenitale Oculäre Apraxie (Cogan 1952) – isoliert bzw. oft RumpfataxieCOMA Congenital Ocular Motor Apraxia

� Joubert Syndrom (and related disorders)� Beobachtet bei verschiedenen ZNS-Malformationen� M. Gaucher Typ 3� Einzelbeobachtungen bei anderen Krankheiten u Syndromen

„Nicht - kongenital“ (später evident)

� AT Louis-Bar� AOA Syndrome

� Patienten mit Leigh-like Konstellation� Bifrontale Läsionen [JNNP 2012;83:1117]

Progrediente rezessive* Ataxien des Kindesalters

Schwierigkeiten� Selten !! (1:40‘000 und weniger)� Grosse Zahl von Krankheiten� Grosse Variabilität

(innerhalb einer Krankheit und intra-familiär)� ~ 50 % aktuell ungeklärt� (* dominant, de-novo, mitochondrial)

Keine vertiefte Besprechung aus Zeitgründen möglich

Vorgehen - individuell

� Familienanamnese – Persönliche Anamnese� Beginn

Alter - Dynamik - erstes Symptom (Ataxie ? Anderes?)

� Dynamik [ Verlust der Gehfähigkeit…Plateau…]

� Ataxie„pur“„plus“ Retina, Okulomotorik, Gehör, Neuropathie, Kognition…

� Bildgebung ~ hoher Stellenwert� Labor-Suchtests erwägen

Friedreich Ataxie

� Frühe Symptome / BefundeAtaxie, Areflexie

� Früh nachweisbarKardiomyopathie [EKG, Echo]

� Später Hohlfuss - Skoliose

� Diabetes mellitus Typ 1 gehäuft

Zusatzuntersuchungen

� Motorische NLG normal, sensorisch pathologisch [><CMT1]� MRI keine zerebelläre Atrophie (Zervikalmark !)� Genetik: Triplet Repeat (intron)� Hoher Stellenwert – Mutationsanalyse

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Ataxia Teleangiectasia Louis-Bar

� Beginn im Kleinkindesalter motorische Auffälligkeit� Teleangiectasien u. okuläre Apraxie sind späte Zeichen� Dystone Komponente häufig� Gehäuft Infekte (nicht konstant)

� Zuverlässiges Screening- AFP erhöht [~ 10x]

� MRI - zerebelläre Atrophie

� Mulitsystemerkrankung (Neuro-Immuno-Onko)

� Störung der DNA-Reparatur� möglichst wenig Exposition an Röntgenstrahlen� Medikamenteneinsatz anpassen (Cytostatika…)

� PrognosePrädisposition zu Malignomen(bes. Leukämien / Lymphome)Lebenserwartung deutlich eingeschränkt

� Heterozygote Mutationsträgergehäuft Lymphome, Mamma-Ca

Late - onset GM2 Gangliosidose

� Beginn Kleinkindesalter oder später� Klinik

progrediente AtaxieKein kirschroter Maculafleck

� MRI - zerebelläre Atrophie (unspezifisch)� Diagnostisch

Messung Hexosaminidasen (Leukozyten)

Ataxia Ocular Apraxia Syndrome

Historisch gewachsene Begriffe

1988 Aicardi et al Ann Neurol

„Ataxia-ocular apraxia: a syndrome mimicking ataxia telangiectasia“

� AOA 1: (9q13 / Aprataxin)� AOA 2: (9q34 / Senataxin)

� Weitere Krankheiten mit Ataxie und okulärer Apraxie

AOA 1 versus AOA 2 AOA Typ 2 = SCAR1

� Beginn mean 7 Jahre� 90% okuläre Apraxie

� 90% Albumin erniedrigt

� Beginn mean 15 Jahre� 50% okuläre Apraxie

� AFP 2 - 4 x erhöht, CK ↑

Myokard nicht betroffen [# Friedreich A.]

MRI reine zerebelläre Atrophie

Polyneuropathievorw. senso-motorisch + axonal

Niemann-Pick Disease Typ C

� Prävalenz ~ 1:120‘000� Autosomal rezessiv 2 Gene (NPC1, NPC2)

� Pathogenese: intracellular cholestrol traficking� Präsentation:

Anamnestisch gehäuft Ikterus prolongatus (~ 10 %)Motorische Ungeschicklichkeit, AtaxieEv. Kataplexie, Epilepsie

� Spektrum – infantil - adult� Klinisch gezielt suchen:

SplenomegalieVertikale Blickparese (bes. nach unten)

� MRI zerebelläre Atrophie Signalalteration weisse Substanz periventrikulär

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Niemann - Pick Typ C

� „Suchtest“- Knochenmark – Speicherzellen- Oxysteroltest (Serum)

- Sea Blue Histiocyte- „Schaumzelle“ mit Einschlüssen

Bildgebung Allgemeines Beachten

� Normale Bildgebung bei zerebellären Ataxien möglich

� Zerebelläre Atrophie - unspezifisch� Atrophie „pur“ – „plus“ [pattern ?]� Atrophie – Vermis > Hemisphären (Ausnahmen)

� Atrophie versus Hypoplasie

� Einzelne spezifische Krankheiten mit bes. Befunden

CA � im Prinzip ein unspezifischer Befund [� Checklisten]CA „pur“ (isoliert)CA „plus“- Hypomyelinisierung- White matter changes periventrikulär – subcortical – diffus- Veränderungen Basalganglien / Thalamus- Hyperintensität des zerebellären Cortex- Supratentorielle Atrophie- Signalalteration Nucleus dentatus / zerebelläre white matter

„Einfache“ Laboruntersuchungen [ ≠ Genetik]

Behandelbare metabolische Ataxien leicht erfassbar[ sehr geringe Prävalenz ! ]

Ausser: Coenzym Q10 Mangel

Glutaric aciduria 1; L-2-OH GaOrganische Säuren

CDGTransferrin Electrophorese

Late-onset GM2 GangliosidoseHexosaminidasen vermind.

Vitamin E Defizienz, AbetaliproteinämieVitamin E vermindert

M. RefsumPhytansäure erhöht

AOA1 (~ 90 %)Albumin vermindert

AOA1 (inkonstant)Cholesterol erhöht

AbetaliproteinämieCholesterol vermindert

AOA2, Marinesco-SjögrenCK erhöht

Non-disease (hereditäre Persistenz)

AOA2 (~ x 2 - 4)

AT (~ x 10)AFP erhöht

AbetalipoproteinämieAkanthozytose

KrankheitenTest

Artikel mit hilfreichen AlgorithmenRelevant- Familienanamnese- Alter bei Beginn- Ataxie „pur“ versus „plus“- hoher Stellenwert – Polyneuropathie ?- Bildgebung – zerebelläre Atrophie ? Anderes ?- Laborsuchtests

AFP, Cholesterol, Vitamin E, Phytansäure, CDGFDRA Mutationsanalyse z.T. immer gemacht

Anheim M et al The autosomal recessive cerebellar ataxiasNEJM 2012;366:636

Fogel B and Perlman SClinical features and molecular genetics ofautosomal recessive cerebellar ataxiasLancet Neurol 2007;6:245