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Leaky Gut und

assoziierte Krankheiten

Dr. med. univ. Kurt Kraus

Laborarzt

MVZ Laborzentrum Ettlingen GmbH

Otto-Hahn-Straße 18 76275 Ettlingen

MVZ Laborzentrum Ettlingen GmbH 2

Was ist Leaky Gut („undichter Darm“)?

Eine krankhaft erhöhte Permeabilität der

Darmschleimhaut, die durch eine aktive

„Lockerung“ der Tight Junctions des

Darmepithels entsteht.


Die Tight Junctions verbinden die Epithelzellen des Darmes eng miteinander.

Abdichtung des Darmepithels („Epithel-Kitt“)

Barriere gegen Bakterien und Nahrungsmittelantigene

Aber: Zonulin kann den Darm undicht machen („Kitt-Löser“)

Zonulin löst ZO-1 aus dem Proteinkomplex der Tight Junctions

parazelluläre Zwischenräume zwischen den Epithelzellen

elektronenmikroskopische Aufnahme

schematische Darstellung

Physiologische Funktionen des Zonulins

- Regulierung des Stroms von Flüssigkeiten,

Makromolekülen und Leukozyten vom Darmlumen in

Richtung Blutgefäße und umgekehrt,

- Ausschwemmung pathogener Keime aus dem

Schleimhautbindegewebe (Schutzmechanismus)


Aber: Unter pathologischen Bedingungen Zonulin

Folge: Leaky Gut

Intakte Schleimhautbarriere

90% der NM-Antigene werden im Epithel verdaut.

nur 10% werden von dendritischen Zellen und regulatorischen

Makrophagen phagozytiert.


Bischoff, St.C., Probiotika, Präbiotika und Synbiotika

Physiologischer Zustand

Fortsätze dendritischer

Zellen zwischen Epithelzellen


Transzellulärer Transport durch M-Zellen hindurch zu den

dendritischen Zellen und regulatorischen Makrophagen

(= Antigen präsentierende Zellen)

Janeway, Ch. / Immunologie


Doppelfunktion der dendritischen Zellen und der regulatorischen

Makrophagen:

1) Freisetzung der Zytokine Interleukin 10 (IL-10) und

Transforming Growth Factor-β (TGF-β)

2) Antigenpräsentation gegenüber T-regulatorischen

Lymphozyten (Treg-Zellen)

Dendritische Zellen und Makrophagen = Antigen

präsentierende Zellen


nach Antigenpräsentation Vermehrung der Treg-Zellen, welche

ihrerseits IL-10 und TGF-β freisetzen



IL-10 und TGF-β hemmen die Aktivitäten anderer, und zwar

„aggressiver“ Immunzellen (Th1-Zellen, Th17-Zellen,

γδ-T-Zellen, „klassisch-aktivierte“ Makrophagen), so dass

diese aggressiven Immunzellen gegen die NM-Antigene

keine – potenziell pathogenen – Immunreaktionen

(Unverträglichkeitsreaktionen) entwickeln können.

Immuntoleranz gegen NM-Antigene

Die aufgenommenen NM sind für den Menschen verträglich.


Bei intakter Schleimhautbarriere

wird die Immunreaktion gegen NM-Antigene aktiv

unterdrückt (Immuntoleranz)

Die NM-Antigene werden vom Immunsystem toleriert

keine pathogenen Immunreaktionen

Die Nahrungsmittel sind verträglich.


Bei „undichter“ Schleimhaut

Immuntoleranz

Die NM-Antigene werden NICHT mehr toleriert.

pathologische Überstimulation des Immunsystems

nach Einschwemmung der NM-Antigene

Entzündungen im Darm und in anderen Organen,

letzteres durch Einwanderung aktivierter,

„aggressiver“ Immunzellen in die betreffenden Organe

Leaky Gut-Syndrom

Leaky Gut-Syndrom


Ursachen des Leaky Gut-Syndroms sind genetische

Prädispositionen, vergesellschaftet mit

- Enteritis durch pathogene Keime

- oder Dysbiose der Darmflora (Fehlbesiedlung des Darmes)

- oder bestimmten, unverträglichen NM-Antigenen

Folge: Zonulin

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Wie entsteht ein Leaky Gut?

Zonulin löst ZO-1 aus dem

Proteinkomplex der Tight Junctions

parazelluläre Zwischenräume

zwischen den Epithelzellen


14 MVZ Laborzentrum Ettlingen GmbH

Beispiel: Leaky Gut bei Zöliakie/einheimischer Sprue

Fasano; Physiol Rev • VOL 91 • January 2011


Die regulatorischen Makrophagen und regulatorischen

T-Lymphozyten werden von den NM-Antigenen „überrannt“.

Die NM-Antigene werden jetzt stattdessen von „aggressiven“

klassisch-aktivierten Makrophagen und dendritischen Zellen

phagozytiert (= Antigen präsentierenden Zellen).

Die „aggressiven“ Antigen präsentierenden Zellen

präsentieren die NM-Antigene „aggressiven“ T-Lymphozyten,

nämlich Th1-Zellen, Th17-Zellen und γδ-T-Zellen und

sorgen außerdem über die Freisetzung von IL-12 dafür, dass

noch weitere „aggressive“ Th1-Zellen gebildet werden.

Umschaltung von immuntolerantenTreg zu proinflamma-

torischen Th1 und TH17

Folgen des Leaky Gut


Die „agressiven“ T-Lymphozyten setzen

proinflammatorische Zytokine frei: Tumor-Nekrose-Faktor-

alpha (TNF-α), Interferon-gamma (IFN-γ), Interleukin-17

(IL-17); außerdem Freisetzung von Stickoxid-Radikalen

(NO·).

Die Umschaltung von Treg zu Th1 wird weiter verstärkt

durch das proinflammatorische Zytokin IFN-γ (Circulus

vitiosus)

wahrscheinlich auch durch den ungehinderten, starken

Einstrom der NM-Antigene beim Leaky Gut

exzessive, pathologische Stimulation des Immunsystems

Schleimhautentzündungen Zelltod von Enterozyten

Schleimhautatrophie Malabsorption


Genetische und alimentäre Risikofaktoren an den Beispielen Zöliakie

und Weizensensitivität

Zöliakie

1) Haptoglobin-Polymorphismus (Hypothese)

Es gibt die Phänotypen HP 1-1 homozygot, HP 1-2 heterozygot,

HP 2-2 homozygot. Zonulin ist identisch mit Prä-HP-2.

Fasano; Physiol Rev • VOL 91 • January 2011


HP 2-2 homozygot: mit besonders schwerer Malabsorption

assoziiert

2) HLA-Polymorphismus

Zöliakie ist assoziiert mit HLA-DQ2 (ca. 90%) oder

HLA-DQ8 (ca. 10%) + Autoantigen Transglutaminase 2

(TG2)


1) Glutenpeptide werden in Antigen präsentierenden Zellen von der

Transglutaminase deamidiert.

2) Durch die Deamidierung wird die Bindung der Glutenpeptide an

HLA-DQ2 bzw. HLA-DQ8 verstärkt Folge der starken Bindung:

Umschaltung auf Th1 (proinflammatorisch)

3) Andauernde, massive Stimulation aggressiver T-Zellen und

anderer Immunzellen, da sich das Glutenpeptid nicht aus seiner

Bindung löst.

4) Potenzierung der Entzündungsreaktion, Untergang von

Epithelzellen und Schleimhautatrophie

5) Ausweitung des Leaky Gut

Bei der Zöliakie kommt es also an auf das Vorhandensein

- von HLA-DQ2 bzw. HLA-DQ8

- des Autoantigens TG2

- des Glutens

20

Pathogenese der Zöliakie Deutsches Ärzteblatt , 2013, Heft 49, S. 837



Generell gilt (nicht nur für die Zöliakie):

Es gibt einen breit gefächerten HLA-Polymorphismus, der zu

individuell unterschiedlich starken Bindungen von NM-Antigenen

an den jeweiligen HLA-Phänotyp führt

Bei starker Bindung eines NM-Antigens an einen HLA-Phänotyp

- ist die Immunstimulation vielfach höher als bei schwacher

Bindung desselben NM-Antigens

- erfolgt eine Umschaltung von Treg (immuntolerant) auf Th1

(proinflammatorisch)


interindividuell unterschiedlich ausgeprägte Unverträglichkeiten

gegenüber demselben Nahrungsmittel

Die Art und Menge der Liganden,

die eine CD4-T-Zelle bei der

ersten Simulierung präsentiert

werden, können den funktionellen

Phänotyp dieser Zelle festlegen



Die schädigende Wirkung des Glutens (und von Weizen) kann noch weiter

verstärkt werden durch

Amylase-Trypsin-Inhibitoren (ATI)

ATIs kommen im Weizen vor. ATIs induzieren die Freisetzung von IL-12 (und IL-8) aus Antigen präsentierenden Zellen

auch hier Umschaltung von

immuntoleranten Treg zu

proinflammatorischen Th1

Entzündungen und Leaky Gut

ATIs nicht nur bei der Zöliakie schädlich, sondern (mit-) ursächlich auch für die Nicht-Zöliakie-bedingte Weizensensitivität und vermutlich für weitere Darmerkrankungen.

Junker/Schuppan; J. Exp. Med. 2012 Vol. 209 No. 13


Krankheiten, die mit dem Leaky Gut assoziiert sind Leaky Gut-Syndrom

- Reizdarmsyndrom, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa

- Adipositas, metabolisches Syndrom mit Insulinresistenz,

Nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH)

- Autoimmunkrankheiten, z.B. Typ1-Diabetes, Zöliakie,

Rheumatoide Arthritis, Autoimmunthyreoiditis (Hashimoto-

Thyreoiditis, M. Basedow), Autoimmunhepatitis, Multiple

Sklerose, Spondylitis ankylosans

- benigne und maligne Tumoren

- Allergien

- Asthma bronchiale

- IgA-Nephropathie


Ursachen der Krankheitsassoziationen:

1) Gemeinsame primäre genetische Prädispositionen

z.B. HLA-DQ2 bzw. HLA-DQ8 (Zöliakie), die mit HLA-DR3

bzw. HLA-DR4 (Typ I-Diabetes) vergesellschaftet sind

hohes Risiko der Ko-Inzidenz beider Krankheiten bei

Vorliegen der Haplotypen DR3-DQ2 bzw. DR4-DQ8

2) Homing (Wanderung) aktivierter Th1- und Th17-Zellen vom

Darm und seinen regionären Lymphknoten in andere

Organe (evident aus Tierversuchen), u.a. in Pankreas

( Typ I-Diabetes), Leber ( Autoimmunhepatitis, Nicht-

alkoholische Steatohepatitis), Schilddrüse ( Auto-

immunthyreoiditis) und ZNS ( Multiple Sklerose)


… Man weiß, dass bestimmte Krankheiten mit einer veränderten

Zusammensetzung der Mikrobiota einhergehen. Dazu gehören

gastrointestinale Erkrankungen wie infektiöse Diarrhöen, Morbus Crohn,

Colitis ulcerosa und das Reizdarmsyndrom, aber auch extraintestinale

Krankheiten wie das metabolische Syndrom oder Adipositas …

… So offenbarten Sequenzierungsstudien ausgeprägte Unterschiede in

der Mikrobiota bei Adipösen und Schlanken. Bei Normalgewichtigen

dominiert die Gattung der Bacteroidetes, bei Adipösen die der

Firmicutes. Eine derartige Verschiebung der Hauptstämme wirkt sich

unmittelbar auf den Energiestoffwechsel aus. Das Mikrobiom von

Adipösen produziert mehr Enzyme, die unverdauliche Kohlenhydrate

wie Zellulose spalten können. Damit holen sie mehr Energie aus der

Nahrung – ein Effekt, der etwa zehn Prozent der täglichen

Energieaufnahme ausmacht …

Metabolisches Syndrom als Manifestation

des Leaky Gut-Sydroms

Auszug aus dem Deutschen Ärzteblatt, Hahne: Intestinale Mikrobiota, ein „Ökosystem“ mit Potenzial,

Medizinreport Heft 8, 22.02.2013


… Bei Adipositas ist nicht nur die Mikrobiota anders, auch die

Darmbarriere ist gestört …

… Kolonisieren vermehrt pathogene Keime das Darmlumen, setzt dies

eine Kaskade in Gang, die gravierende Folgen hat. Die Tight junctions

werden durchlässiger für Endotoxine und lösen eine subklinische

Entzündung aus. Infolge dessen setzen Immunzellen Transmitter frei,

die das Leck in den Tight junctions weiter vergrößern.

Die Konsequenzen beschränken sich nicht auf eine Entzündung im

Darmbereich, sondern führen auch zu vermehrter Fetteinlagerung, einer

Fettleber und gestörten Insulinsensitivität. Durch diese Prozesse ebnet

eine gestörte Darmbarriere der Entstehung von Adipositas,

Bluthochdruck, einer Fettstoffwechselstörung und Insulinresistenz den

Weg, also dem metabolischen Syndrom…

Auszug aus dem Deutschen Ärzteblatt, Hahne: Intestinale Mikrobiota, ein „Ökosystem“ mit Potenzial,

Medizinreport Heft 8, 22.02.2013


Kalorien in der Nahrung FiBa-Ratio

Ballaststoffe in der Nahrung FiBa-Ratio

Ernährungsempfehlung: mäßig kalorienreduzierte* Mischkost:

- tierische Fette, energiedichtes Fastfood

- ballaststoffreiche Lebensmittel**

* mindestens 500 kcal unterhalb des täglichen Energieverbrauchs

** Obst, Gemüse, Hülsenfrüchte, ballaststoffreiche Kohlenhydrate mit

niedrigem glykämischem Index


Die Wechselwirkungen zwischen Ernährungsgewohnheiten und

Darmflora werden weiter erforscht.

Folgende Zusammenhänge sind inzwischen evident:

pH-Optimum Firmicutes < 5,5

pH-Optimum Bacteroidetes 6,5

Firmicutes

vorwiegend

Buttersäure

Bacteroidetes

vorwiegend

Propionsäure

pH-Wert Vorkommen

Stärke

(resistent) +++ + Mehl (v.a. Weizenmehl),

Mehlspeisen, Süßspeisen,

Grieß (Nudeln, Spätzle),

Kartoffeln, Mais

Zellulose + Mehl (wenig)

Pektine + +

faserreiches Obst und

Gemüse

Hemizellulose

(Xylane) + +

Kleie (Müsli, Knäckebrot)


Asthma bronchiale als Manifestation

des Leaky Gut-Syndroms

Die Koinzidenz des Asthma bronchiale mit einer

Permeabilitätsstörung des Darmes wird regelmäßig

schon seit den 90er-Jahren publiziert.

Leaky Gut bei ca. 40% der Asthmatiker nachgewiesen.

Ursache ist vermutlich ein Mangel an fermentierbaren

Fasern (vorhanden v.a. in Obst und Gemüse) aufgrund

der heutigen Ernährungsgewohnheiten.

31 MVZ Laborzentrum Ettlingen GmbH

Verumgruppe:

Fütterung von Mäusen mit hohem Anteil (4%) an

fermentierbaren Fasern in der Nahrung, u.a. durch Anreicherung

des Futters mit Pektin. (Faserreich sind Obst und Gemüse.)

Kontrollgruppe:

niedriger Faseranteil (0,3%), vergleichbar mit mitteleuropäischen

Ernährungsgewohnheiten

Studie von Marsland, Januar 2014


Verumgruppe: Verschiebung des Verhältnisses Bacteroidetes/ Firmicutes

in Richtung Bacteroidetes

Verdauung der Fasern durch die Mikroflora Bildung kurzkettiger Fettsäuren im Darm (Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure) und Freisetzung in den Blutkreislauf

probatorische Fütterung der Versuchstiere mit Propionsäure

Die Propionsäure ließ während der Hämatopoese im Knochenmark Monozyten heranreifen, aus denen sich nach Einwanderung in die Lunge dendritische Zellen differenzierten

- mit starker Phagozytosekapazität

- aber mit eingeschränkter Fähigkeit, eine Th2-vermittelte Immunreaktion

auszulösen.

Allergien und Asthma bronchiale beruhen auf Th2-vermittelten

Immunreaktionen.

Nach Exposition der Versuchstiere mit Hausstaubmilbenextrakt traten in

der Kontrollgruppe (faserarmes Futter) stärkere allergische Reaktionen mit

mehr Schleimsekretion auf als in der Verumgruppe (faserreiches Futter).

Studie von Marsland, Januar 2014


Rationale Labordiagnostik

Zonulin im Serum bzw. Zonulin im Stuhl

Sekretorisches IgA im Stuhl

- Dendritische Zellen, regulatorische Makrophagen und regulatorische

T-Zellen (Treg) setzen TGF-β frei Freisetzung von sekretorischem IgA

- Sekretorisches IgA schützt die Darmschleimhaut.

Sekretorisches IgA verhält

sich umgekehrt zum

Zonulin, d.h. beim Leaky Gut

ist Zonulin erhöht,

sekretorisches IgA erniedrigt.



Firmicutes / Bacteroidetes-Ratio im Stuhl (Fi / Ba-Ratio)

- Firmicutes: z.B. Clostridien, Lactobazillen

- Bacteroidetes: z.B. Bacteroides, Prevotella

Firmicutes können resistente Stärke und andere unverdauliche

Kohlenhydrate in resorbiere Zucker, z.B. Glucose, umwandeln.

Firmicutes überwiegen bei Adipösen bei Adipösen bis zu

10% mehr Energieaufnahme als bei schlanken Personen

Bei Verdacht auf Zöliakie/einheimische Sprue:

Transglutaminase-AK,

ggf. zusätzlich Gliadin-AK, Endomysium-AK (Serum)


Mögliche Indikationen der Firmicutes-Bacteroidetes-Ratio:

1) Eingangsdiagnostik und Verlaufskontrolle des Metabolischen

Syndroms bzw. des Leaky Gut-Syndroms unter Einbeziehung

von Zonulin und sekretorischem IgA*

2) Überwachung einer Ernährungstherapie und/oder einer

probiotischen Therapie

*Cave: Bei Entzündungen der Darmschleimhaut kann die FiBa-Ratio

unauffällig bleiben, wenn regulatorische Makrophagen und

regulatorische T-Lymphozyten über TGF-β eine massive Freisetzung

von sekretorischem IgA induzieren

Daher: wenn sIgA und FiBa-Ratio o.B. Hinweis auf blanden

Entzündungsprozess


Zusammenfassung Labordiagnostik

(Eingangsuntersuchungen)

Material bei Leaky Gut

Zonulin Serum, Stuhl erhöht

Sekretorisches IgA Stuhl erniedrigt

Fi / Ba-Ratio Stuhl erhöht

Transglutaminase-AK Serum erhöht

weitere je nach

Krankheitsassoziation

je nach

Parameter je nach Parameter


Wir danken

für Ihre Aufmerksamkeit

Dr. med. univ. Kurt Kraus


Otto-Hahn-Straße18 76275 Ettlingen

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assoziierte Krankheiten

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