Medizinische Biophysik

Stephan ScheideggerZHAW School of Engineering

Modelle in der medizinischen Biophysik

Inhalt

Teil A Systembiophysik(Kapitel 1-4)Teil B Strahlenbiophysik(Kapitel 5-8)

RO

ENTG

ENTE

CH

NIK

STR

AHLE

NBI

OLO

GIE

GR

UN

DLA

GEN

RA

DIO

LOG

IE

STR

AH

LEN

PH

YSI

K

Grundlagen der Systembiophysik (Teil A)

• Populationsmodelle• Biologische

Regelkreise• Bio- /

Pharmakokinetik• Pharmakodynamik

RO

ENTG

ENTE

CH

NIK

STR

AHLE

NBI

OLO

GIE

GR

UN

DLA

GEN

RA

DIO

LOG

IE

STR

AH

LEN

PH

YSI

K

Systems Biophysics – Systems Medicine – a Landscape

Clinical observations

clinical trialsExperimentsIn vivo

ExperimentsIn vitro

ExperimentsIn silico

Data

Concepts:Illness, diseaseBody as mechanismCompartmentsLife as processemergence

Math. Models:Events, MCStatistic mechanicalCompartmental(neuronal) networksSpatio-tempral

Theory:Physiology, PathophysiologySystems theory of- Cancer- Immune system- …

1. Mathematische Beschreibung des Wachstums

Grundidee zur Beschreibung von einfachen Populationsmodellen: Bilanz von Raten

dN Ndt

dN Geburtenrate Sterberatedt

Lineares und exponentielles Wachstum

Lineares Wachstum• Lösung für Anzahl

Individuen / Zellen N= N(t) ist eine Gerade

/ .N dN dt const

Lineares und exponentielles Wachstum

Lineares Wachstum• Lösung für Anzahl

Individuen / Zellen N= N(t) ist eine Gerade

/ .N dN dt const

0( )N t t N

Lineares und exponentielles Wachstum

exponentielles Wachstum

• Lösung für Anzahl Individuen / Zellen N= N(t) ist eine Exponentialfunktion

dN Ndt

Lineares und exponentielles Wachstum

exponentielles Wachstum

• Lösung für Anzahl Individuen / Zellen N= N(t) ist eine Exponentialfunktion

dN Ndt

ln .dN N dt t constN

Lineares und exponentielles Wachstum

exponentielles Wachstum

• Lösung für Anzahl Individuen / Zellen N= N(t) ist eine Exponentialfunktion

dN Ndt

ln .dN N dt t constN

0( ) tN t N e

222

0

( ) ln 22 TN T e TN

andere Wachstumsmodelle

Wachstum z.B. nur in der Randzone einer ebenen Kultur möglich

dN Ndt

andere Wachstumsmodelle

Wachstum z.B. nur in der Randzone einer ebenen Kultur möglich

dN Ndt

0.5 0.50.5 2 .dN N dN N dt t const

N

andere Wachstumsmodelle

Wachstum z.B. nur in der Randzone einer ebenen Kultur möglich

dN Ndt

0.5 0.50.5 2 .dN N dt N dt t const

N

2

0( ) 2N t t N

Wachstumsmodelle mit Sterberate

: Wachstumskoef-fizient

: Koeffizient für Sterberate

( )dN N N Ndt

Wachstumsmodelle mit Sterberate

: Wachstumskoef-fizient

: Koeffizient für Sterberate

( )dN N N Ndt

( )0( ) tN t N e

Begrenztes Wachstum

: Wachstums-koeffizient

: Koeffizient für Sterberate

dN Ndt

Begrenztes Wachstum

: Wachstums-koeffizient

: Koeffizient für Sterberate

dN Ndt

1 ln .dN N t constN

Begrenztes Wachstum

: Wachstums-koeffizient

: Koeffizient für Sterberate

dN Ndt

1 ln .dN N t constN

*.tN e const

Begrenztes Wachstum

: Wachstums-koeffizient

: Koeffizient für Sterberate

dN Ndt

1 ln .dN N t constN

*.tN e const

*0( 0) / .N t N const

*0. /const N

Begrenztes Wachstum

: Wachstums-koeffizient

: Koeffizient für Sterberate

dN Ndt

1 ln .dN N t constN

*.tN e const

*0( 0) / .N t N const

*0. /const N

0( ) tN t N e

Begrenztes Wachstum

GleichgewichtdN Ndt

0 eqN

Begrenztes Wachstum

GleichgewichtdN Ndt

0 eqN

/eqN

logistisches Wachstum

: Wachstums-koeffizient

: Koeffizient für Sterberate

2NNdtdN

02 eqeq NN

logistisches Wachstum

: Wachstums-koeffizient

: Koeffizient für Sterberate

2NNdtdN

02 eqeq NN

eqN

logistisches Wachstum

Lösung durch Partial-bruchzerlegung, Separation und Integration

2NNdtdN

dtNN

dN2

logistisches Wachstum

teN

tN)/(

)(0

1.00

0.75

0.50

0.25

20 40 60 80 100

Zeit t / s

N(t)

b = 0.1 = 0.1

c = 0.1 = 0.2

d = 0.1 = 0.4

a = 0.2 = 0.2

Gleichungen des Typus ndN N Ndt

11

n

eqN

10

8

6

4

2

00 20 40 60 80 100

Zeit t / Einheiten U

a

b

N(t)

c

Gekoppelte Systeme

c: Stoff-konzentration

dc Zuflüsse Abflüssedt

Gekoppelte Systeme

c: Stoff-konzentration

dc Zuflüsse Abflüssedt

1 2( )refdc k c c k Ndt

( )dN c Ndt

2012

11)/(

)(

cec

Gekoppelte Systeme

c: Stoff-konzentration

dc Zuflüsse Abflüssedt

1 2( )refdc k c c k Ndt

( )dN c Ndt

2

1

2*

12

1

2)/()(

1

cec

Gekoppelte Systeme

4

2

0

-2

-4

0.5 1.0c / AU

0.0

(c)

/ tim

e-1

c / AU

1.00

0.92

0.84

1.0 2.0t / U

0.0

c(t)

/ AU

1600

800

1.0 2.0t / U

0.0

N(t)

Gekoppelte Systeme

8000

4000

1.0 2.0t / U

0.0

N(t) a

b

c

Konkurrenzmodelle

Zwei konkurrienede Populationen (Anzahl N1 und N2)

1221222

2112111

NNNdt

dN

NNNdt

dN

2.0

1.5

1.0

0.5

Zellz

ahl N

i / 1

03 Zel

len N1(t)

N2(t)

a)

6.4

4.8

3.2

1.6

Zellz

ahl N

i / 1

03 Zel

len

Zeit t / U

N1(t)N2(t)

b) 20 40 60 80 10000

Zeit t / U

20 40 60 80 10000

1.00

0.75

0.50

0.25

Zellz

ahl N

i / 1

03 Zel

len

N1(t)N2(t)

c)Zeit t / U

20 40 60 80 10000

Konkurrenzmodelle

Koexistenz und Gleichgewicht

1221222

2112111

NNNdt

dN

NNNdt

dN

0

0

1212

2121

eq

eq

N

N

21

11

12

22

eq

eq

N

N

Konkurrenzmodelle

… mit Selbsthemmung

122122222

211211111

)(

)(

NNNNdt

dN

NNNNdt

dN

2.0

1.5

1.0

0.5

Zellz

ahl N

i / 1

03 Zel

len N1(t)

N2(t)

a)Zeit t / U

40 80 120 160 20000

Konkurrenzmodelle

Räuber-Beute bzw. Lotka-Volterra- Modell

N: Anzahl RäuberM: Anzahl Beutetiere

NMMMdt

dM

MNNdtdN

NMMM

MNN

)(

160

120

80

40

Zellz

ahl N

i / 1

02 Zel

len

N(t)M(t)

a) Zeit t / U

20 40 60 80 10000

480

360

240

120

Zellz

ahl N

i / 1

02 Zel

len

N(t)M(t)

b)Zeit t / U

20 40 60 80 10000

Zeit t / U

440

330

220

110

Zellz

ahl N

i / 1

02 Zel

len

N(t)M(t)

c)Zeit t / U

20 40 60 80 10000

Räuber-Beute bzw. Lotka-Volterra- Modell

Phasendiagramm

Anzahl Raubtiere N(t)

Anza

hl B

eute

tiere

M(t)

120

60

00 640320

Verallgemeinerung: Rosenzweig-Mac Arthur – Modell

),()(

),(

MNhMfdt

dM

NMhkNdtdN

N

Modellierung von Epidemien:Kermack-McKendrick- Modell

S: SusceptibleI: InfectedR: Geheilt und Imun

dS SIdt

dI SI Idt

dR Idt

( ) ( ) ( )S t I t R t N

Erweiterung des Kermack-McKendrick-Modell

S: SusceptibleI: InfectedR: Geheilt und Imun

( ) ( ) ( )S t I t R t N

dS SI Sdt

dI SI Idt

dR I Sdt

Tumorinduktion und Tumorprogression

N: normale Epithelzellen

A: Adenom-Zellen

C: Carcinom-Zellen

( )

( )

N N NA

NA A A AC

AC C

dN N N Ndt

dA N A A Adt

dC A Cdt

Spatio-temporale (verteilte) Modelle

Anzahl Dichte

Gradienten bestimmen räumliche Flüsse

dNndV

/( ) /

/

n xgrad n n n y

n z

( , , , )n n x y z t

Spatio-temporale (verteilte) Modelle

Stoffe: Konzentration c

Gradienten bestimmen räumliche Flüsse

( , , , )n n x y z t

/( ) /

/

c xgrad c c c y

c z

Diffusionsprozesse bei Populationen

dV dx dy dz

)/( dzdydtdNjx

dxxj

xjdxxj xxx

)()(

dzdydxxjx )(dzdyxjx )(

Diffusionsprozesse bei Populationen

dzdyxjx )(

dxdydzzjz )(

dzdyxjx )(

dzdydxzj

yj

xj

dxdydzzj

dzdxdyyj

dzdydxxj

tN

zyx

zyx

dzdydxxjx )(

Diffusionsprozesse bei Populationen

)(/

dzdydxdNdVdNn

)( jdivjzj

yj

xj

dtdn zyx

Diffusionsprozesse bei Populationen

)(/

dzdydxdNdVdNn

)( jdivjzj

yj

xj

dtdn zyx

)),,(),,,(),,,((),,( zyxjzyxjzyxjzyxj zyx

Diffusionsprozesse bei Populationen

)(/

dzdydxdNdVdNn

)( jdivjzj

yj

xj

dtdn zyx

)),,(),,,(),,,((),,( zyxjzyxjzyxjzyxj zyx

),,,( tzyxn ),,,( tzyxj

Fick’sches Gesetz

),,,( tzyxn ),,,( tzyxj

)(ngradknkj

Fick’sches Gesetz

),,,( tzyxn ),,,( tzyxj

)(ngradknkj

xnkjx

ynkj y

znkjz

Fick’sches Gesetz

),,,( tzyxn ),,,( tzyxj

)(ngradknkj

xnkjx

ynkj y

znkjz

2

2

2

2

2

2

zn

yn

xnk

dtdn

Spatio-temporales Populationsmodell

n: ZelldichteOrt ( , , )dn n x y t

dt ( , )r x y

Spatio-temporales Populationsmodell

( , , )dn n x y tdt

0

( , , ) ( , ,0)

( , ,0) ( )

t

t t

n x y t dx dy n x y e dx dy

n x y dx dy e N e N t

Spatio-temporales Populationsmodell

Erweiterung auf Diffusion

nyn

xnk

dtdn

2

2

2

2

Computersimulation kompartimentaler Modelle

Numerische Integration( , )dN f N t

dt

Computersimulation kompartimentaler Modelle

Numerische Integration( , )dN f N t

dt

( , )N f N tt

( , )N f N t t

Computersimulation kompartimentaler Modelle

Numerische Integration( , )dN f N t

dt

( , )N f N tt

( , )N f N t t

0 0 0( ) ( , 0)N t N N N f N t t

Computersimulation kompartimentaler Modelle

Numerische Integration( , )dN f N t

dt

( , )N f N tt

( , )N f N t t

0 0 0( ) ( , 0)N t N N N f N t t

( ) ( ) ( )( ) ( ( ), )

N t N t t N t tN t t f N t t t t t

Computersimulation kompartimentaler Modelle

Vorsicht numerische Fehler!

10

8

6

4

2

00 20 40 60 80 100

Zeit t / Einheiten U

N(t)10

8

6

4

2

00 20 40 60 80 100

Zeit t / Einheiten U

N(t)

10

8

6

4

2

00 20 40 60 80 100

Zeit t / Einheiten U

N(t)10

8

6

4

2

00 20 40 60 80 100

Zeit t / Einheiten U

N(t)

(a) (b)

(c)

(d)

Computersimulation kompartimentaler Modelle

Graphische Modelleditoren

SpeicherSpeichergrösse NAnfangswert N(t=0)Fluss

Wirkpfeile(=Verknüpfung)

Parametera

Tumor cellsN1

lethally damagedtumor cells N2

ECE1

lethally damaged EC E2

kinetic model for transient dose describing growth inhibition

kinetic model for transient dose describing cellular repair of tumor cells

kinetic model for transient dose describing cellular repair of EC

oxygenationpO2

kNres

VN

VE kEres

E E

Nox Nox

ein Beispiel …

ein Beispiel (BM-Flow-chart

Frequenz-Analyse

Numerische Integration bei Fourier-Transformation

1

0 )sin()cos(21)(

nnn tnbtnaatf

dttntfT

b

dttntfT

a

T

n

T

n

0

0

)sin()(2

)cos()(2

Frequenz-Analyse

Grundidee zur FT

dttntfT

b

dttntfT

a

T

n

T

n

0

0

)sin()(2

)cos()(2

2

1

)()(x

x

dxxgxfc

-1.5

-1

-0.5

0

0.5

1

1.5

0 1 2 3 4 5 6 7

-1.5

-1

-0.5

0

0.5

1

1.5

0 1 2 3 4 5 6 7

Beispiel zur Frequenz-Analyse

Beispiel zur Frequenz-Analyse

Beispiel zur Frequenz-Analyse

00.010.020.030.040.050.060.070.080.09

0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.1 0.12 MN

Freq

u.