Medikamentöse Therapie mit Antipsychotika: Ist ein...

Dr. med. Th. Aubel Dortmund

Medikamentöse Therapie mit Antipsychotika: Ist ein phasenprophylaktischer Effekt gesichert?

Thomas AubelDortmund

Bipolar - I Störung (1.5%)

Bipolares Spektrum (bis 8%)

- Bipolar II

- Temperamentsstörungen

Bipolare Tatsachen

symptomatisch47%

asymptomatisch53%

gemischt13%

depressiv67%

manisch/hypomanisch

20%

symptomatisch54%

asymptomatisch46%

Bipolar I

Bipolar II

depressiv94%

hypomanisch2% gemischt

4%

Forschungsergebnisse Die Depression dominiert den Verlauf der bipolaren Störung

Judd et al. Archives of General Psychiatry; 2002; 2003

1999

2004

2007

CPGBD-VA Lithium oder VPA oder CBZ (ggf. plus SSRI/Bupropion)

DGPPN: Lithium oder VPA oder CBZ (ggf. plus SSRI/Bupropion)

NVVP: Lithium oder VPA oder CBZ (ggf. plus SSRI/Moclobemid)

APA: Lithium oder Lamotrigin (ggf. plus SSRI oder Bupropion)

BAP: Stimmungsstabilisierer plus SSRI

RANZCP: Stimmungsstabilisierer (ggf. plus AD)

ECGS: (Lithium und/oder LTG) oder (Lithium + AD)

WFSBP: (Lithium oder Lamotrigin) plus (SSRI oder Bupropion)

SIGN: (Stimmungsstabilisierer oder AP) + Antidepressivum

Leitlinien zur Therapie der bipolaren Depression

S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie Bipolarer Störungen

Langversion Online Mai 2012

Projektleitung: Prof. Dr. Dr. Michael BauerProjektkoordination: Prof. Dr. Andrea Pfennig

Begleitet von Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen

Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF)

Und >50 deutsche Experten u.a. Juckel, Assion etc.

Empfehlungsgrad

Starke Empfehlung

Evidenzgrad

moderat

hoch

Von der Evidenz zur Empfehlung

gering

A

EmpfehlungB

Empfehlung offen

0

Klinischer Konsens

KKPWenn Evidenz nicht zu erwarten ist,jedoch klinischer Konsens besteht

„soll“

„sollte“

„kann“

„klinischer Konsens:

soll, sollte, kann“

StatementWenn Aussage getroffen werden sollte, und z. B. keine adäquate Evidenz gefunden wurde

Wirksamkeit und Sicherheit einer Monotherapie bei akuter bipolarer Depression– S3 Leitlinien der DGBS, 2012

Bauer et al.

Seite www.uniklinikum-dresden.de

Effekte des Absetzens von Lithium! Die Datenlage:• Trotz relativ hoher Zahlen für Therapieabbrüche/

unterbrechungen existieren wenige Studien zu den Auswirkungen insbesondere zu Langzeiteffekten

• Einige Studien haben gezeigt, dass ein Abbruch der Langzeitlithiumbehandlung

• zu einem erhöhten und früheren Rückfallrisiko führt (Maj et al., 1998; Suppes et al., 1991; Faedda et al., 1993; Balessarini et al., 1999)

• Zu einem erhöhten Suizidrisiko führt • (Müller-Oerlinghausen et al., 1992; Tondo et al., 1998)


Effekte des Absetzens: Datenlage (2)

• Suppes et al. (1991) • Lithiumunterbrechung ist mit einer besonders hohen

Rückfallrate von Bipolar I erkrankten Patienten vergesellschaftet (Manien früher als Depressionen)

• die Anzahl der Phasen ist höher als vor der Lithiumbehandlung

• die mittlere Zeit bis zum Wiederauftreten einer Phase (5 Monate) war 7x kürzer als die spontanen Intervalle


Datenlage zu unterschiedlichen Arten der Lithiumunterbrechung I

Faedda et al. (1993) und Baldessarini et al. (1999):

Ein höheres Rückfallrisiko besteht nach einem abrupten Unterbrechung (<2 Wochen) im Vergleich zu einer allmählichen Unterbrechung über mehrere Wochen

- Dieser Fakt konnte in einigen Studien repliziert werden:

- Rückfallrisiko war deutlich geringer, wenn Lithium-Unterbrechung allmählich erfolgte (41%)

- Zeit bis zum 1. Rückfall nach der Lithiumunterbrechung war kürzer als die „natürlichen“ Intervalle bei bipolaren Patienten (Tondo et al. 2001)


Wiederbeginn der Lithiumbehandlung

Post et al. (1990. 1992) Loss of efficacy after discontinuation Fallserie: Nach einem Wiederbeginn der Lithiumbehandlung ist die

Behandlung nicht mehr so wirksam wie vorher

Maj et al. (1995)Von 54 bipolar erkrankten Patienten wurden 18.5% gefunden, die

während der Lithiumbehandlung episodenfrei waren und nach dem Wiederbeginn der Behandlung neue Erkankungsphasen bekamen als Wirksamkeitsverlust interpretiert


Praktische KonsequenzenVeränderungen in der Behandlung mit Lithium bei affektiv erkrankten Patienten (Dosisreduktion, Absetzen etc.)

- So langsam und vorsichtig wie möglich

- Je länger die Behandlung, desto langsamer

- mit engmaschiger klinischer Beobachtung - Cave: Suizidalität

I'm so lonely and That's ok, I shaved my head And I'm not sad And just maybe I'm to blame for all I've heard And I'm not sure I'm so excited I can't wait to meet you there And I dont' care I'm so horny but That's ok, my will is good Yeah (bunch of times)

I'm so happy Cause today I found my friends They're in my head I'm so ugly But that's ok, 'cause so are you We've broke our mirrors Sunday morning Is everyday for all I care And I'm not scared Light my candles In a daze 'cause I'vefound god Yeah (bunch of times)

Song: ‚Lithium‘ von NirvanaKurt Cobain (1967-1994)

16

Klub 27

Kurt Cobain / David Grohl Drummer jetzt Foo Fighters)

Amy Winehouse

Janis Joplin

Jimi Hendrix

Brian Jones (Gitarrist Rolling Stones)

Jim Morrison (Sänger The Doors)

Roman 27 Kim Frank (ECHT)

33

Akute manische oder gemischte Episode

AkuteDepression

Langzeit-behandlung

Olz v. Placebo 3wks (Tohen, 1999)Olz v. Placebo 4 wks (Tohen, 2002)Olz v. Valproat (Tohen, 2002) Olz/Li/Val v. Li/Val (Tohen,2002)

Olz (Sanger,2001)Olz v. Val (Tohen, 2002)Olz/Li or Val v. Li or Val (Tohen, 2002)Olz v. Lithium(Tohen, 2002)

Olz/Flu v. Olanzapine (Poster: Tohen 2002)

Übersicht

Zeit bis zum Rückfall (Tage)0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Wah

rsch

einl

ichk

eit f

ür e

ine

anha

ltend

e R

emis

sion

0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0

Valproat (N=126)Olanzapin (N=125)

Valproat: 57%Olanzapin: 42%Rückfallrate (p=.416)Zeit bis zum Rückfall (p=.224)

Symptomatischer Rückfall in die Manie oder Depression

Definition Rückfall: YMRS ≥ 15 und HAM-D ≥ 12

Tohen M, et al.; Am J Psychiatry 2003;160: 1263-71

Klasse Produkt Depression Phasenprophylaxe Manie

Antipsychotika2. Generation

Abilify 2 Studien FDA Zulas Nach akuten Manien, b. Abilify-Respondern


Seroquel


Risperdal


Zeldox Sycrest


Zyprexa bei Zyprexa-Respondern

Nach akuten Manien, b. Zyprexa -Respondern

Moodstabilizer Lithium Therapieresistenz AD-Unverträglichkeit Switchrisiko

Antiepileptika Valproat widersprüchl. DatenAntiepileptika

Lamotrigin

Antidepressia SSRI/SNRI keine Evidenz

zugelassen eingeschränkt zugelassen nicht zugelassen

Zulassungsstatus in Deutschland

Aus den aktuellen Fachinformationen der genannten Präparate

Behandlung mittelschwerer bis schwerer manischer Episoden Prävention einer erneuten manischen

Episode bei Patienten, bei denen bisher überwiegend manische Episoden auftraten und deren manische Episoden auf die Behandlung mit Aripiprazol ansprachen

Indikationen für Abilify bei der Bipolar-I-Störung

-20,00

-15,00

-10,00

-5,00

0

0 3 6 9 12

-15,00

-11,25

-7,50

-3,75

0

0 3 6 9 12

Verb

esse

rung

Mitt

lere

(±SE

) Änd

erun

g de

s YM

RS-

Ges

amts

core

s ge

genü

ber d

er

Aus

gang

spha

se (L

OC

F)

Aripiprazol(n=154)

Lithium(n=155)

Aripiprazol(n=166)

Haloperidol (n=161)

Woche

Mitt

lere

Änd

erun

g de

s YM

RS-

Ges

amts

core

s ge

genü

ber d

er

Aus

gang

spha

se (L

OC

F)

Woche

Ausgangswert des YMRS-Gesamtscores (mittlere Dosis mg/Tag): linke Graphik – Aripiprazol (23,6) 28,5; Lithium (1211) 29,2; rechte Graphik – Aripiprazol (22,0) 28,4; Haloperidol (7,4) 28,0. Keck et al. Posterpräsentation APA 2007:NR304 und Dillenschneider et al. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2007;257(Suppl. 2):35.

Aripiprazol bleibt 12 Wochen lang wirksam

EMBOLDEN I

Trial105

Trial104

Trial99

Trial100

BOLDER I

BOLDER II

Trial 144

Trial 126

Trial 127

EMBOLDEN II

Trial 002XR

Trial 004XR

Datenlage Seroquel Bipolare Störungen

Individuelle Studien

Bipolare Depression (Monotherapie)

Mania (Adjunct Therapy)

Maintenance (Monotherapy;

Lithium Comparator)

Bipolare Depression (Monotherapie; Paroxetine als

Vergleichssubstanz)

Bipolar Depression (QTP XR

Monotherapy)

Mania (QTP XR Monotherapy)

Bipolare Depression (Monotherapie;

Lithium als Vergleichssubstanz

Maintenance (Adjunct Therapy)

Mania (Monotherapy;

Haloperidol Comparator) Mania (Monotherapy;

Lithium Comparator)

Eine zusammengefasste Analyse der BOLDER I und BOLDER II Studien:

Quetiapinmonotherapie bei der Behandlung der bipolaren Depression

Ergebnisse zweier multizentrischer, randomisierter, doppel-blinder und Plazebo-

kontrollierter Studien

Studiendesign

Calabrese et al 2005; Thase et al 2006

Quetiapin 300 mg/Tag(n=172)

“Washout”(7–28 Tage)

Screening Randomisierung Behandlung (8 Wochen)

Quetiapin 600 mg/Tag(n=169)

Plazebo(n=168)

Ambulante BP I und BP II Patienten (DSM IV, 39-41 Zentren in den USA)

Primärziel

Wirksamkeit einer Quetiapinmonotherapie bei bipolarer Depression

Änderung des MADRS-Gesamtscores bis Behandlungswoche 8

Calabrese et al 2005; Thase et al 2006

MADRS-GesamtscoresM

AD

RS

(mitt

lere

Ver

ände

rung

vom

Aus

gang

s-Sc

ore)

-20

-16

-12

-8

-4

01 2 43 65 7 80

***

******

*** *** *** *** ***

***p<0.001 vs Placebo für beide Verum-Arme zu jedem Zeitpunkt

Quetiapin 300 mgPlacebo

Quetiapin 600 mg

BOLDER I -20

-16

-12

-8

-4

01 2 43 65 7 80

Studiendauer (Woche)

***

****** *** *** *** *** ***

BOLDER II

Calabrese et al 2005, ECNP

Verb

esse

rung

Studiendauer (Woche)

Quetiapin Monotherapie zur Behandlung der bipolaren

Depression: EMBOLDEN I+II Studien

Efficacy of Monotherapy BipOLar DEpressioN

Zwei multizentrische, doppel-blinde, randomisierte, Plazebo-kontrollierte Studien mit

Parallelgruppendesign, bestehend aus einer 8-wöchigen Akutphase, gefolgt von einer

26- bis 52-wöchigen Erhaltungstherapiephase

Washout(5–28 Tage)

Einschluß Randomisierung Akute Phase (8 Wochen)

EMBOLDEN I + II: Studiendesign(Akute Phase)

Quetiapin 300 mg/Tag


Plazebo

Lithium (0.6-1.2 mEq/L) / Paroxetin 20mg/day

Randomisierung im Verhältnis 2:2:1:1

Studienwoche

*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001 vs PlazeboITT, LOCF

EMBOLDEN I: Veränderung im MADRS Gesamtscore

Akutphase

-20,00

-15,00

-10,00

-5,00

0 High [Donepezil]Quetiapin 300 mg (n=255)Low [Donepezil]Quetiapin 600 mg (n=263)High [Placebo] Plazebo (n=129)XY (Scatter) 7Lithium (n=136)

1 2 43 65 7 8

****

***

***** *

** ******

Dur

chsc

hnitt

l. Ä

nder

ung

vom

A

usga

ngsw

ert

Bes

seru

ng

Studienwochen

*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001 vs placeboITT, LOCF

-20,00

-15,00

-10,00

-5,00

0 High [Donepezil]Quetiapin 300 mg (n=229)Low [Donepezil]Quetiapin 600 mg (n=232)High [Placebo] Plaebo (n=121)XY (Scatter) 7Paroxetin (n=118)

1 2 43 65 7 8

***

***** **

*** ******

Akutphase

EMBOLDEN II: Veränderung im MADRS Gesamtscore

Dur

chsc

hnitt

l. Ä

nder

ung

vom

A

usga

ngsw

ert

Bes

seru

ng

EMBOLDEN I and II: Studiendesign

RandomisierungAstraZeneca Data on File.

Randomisierung

Quetiapin300 mg/Tag (n=141)

Plazebo (n=144)

Quetiapin 600 mg/Tag (n=149)

Plazebo (n=151)

Woche 52Einschluß

Washout(5–28 Tage)

Quetiapin300 mg/Tag


Plazebo

Lithium/Paroxetin

Akute Phase Continuation Phase

EMBOLDEN I and II: Zeit bis zum Wiederauftreten einer affektiven Episode

200100

1.0

0.0

0.3

0.50.60.70.80.9

0 500

0.10.2

0.4

300Tage

Quetiapina (n=290)Plazebo (n=294)

HR: 0.51, 95%, CI 0.38 to 0.69; p<0.001

400Ant

eil P

atie

nten

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is

AZusammenfassung der Gruppe der Patienten die randomisiert wurden zur Behandlungsgruppe 300 oder 600 mg in der Therapieerhaltungsphase; ITT Population

Warum wirkt Quetiapin antidepressiv?

NoradrenalinSerotoninDopamin

NorquetiapinQuetiapin

D2-Antagonist 5-HT2A-Antagonist Wiederaufnahme-Hemmung

Depression und Neurotransmitter

Modifiziert nach Tafet et al, 2001; Goldstein et al, 2007

Wirkmechanismus von SeroquelQuetiapin + Norquetiapin = Seroquel®

Modifiziert nach: Goldstein et al, 2007

Quetiapin Norquetiapin

Nyberg et al, 2007, ECNP-Kongress

Antimanische EffekteAntidepressive Effekte

Manie + Depression = BipolarQuetiapin + Norquetiapin = Seroquel Prolong

Phasenprophylaxe bei bipolaren Störungen Heinz Grunze Jörg Walden

Behandlung nach Polaritätsindex

= 1 gleich wirksam bei der Verhütung einer Manie oder Depression

>1 bessere Manieverhütung <1 bessere Depressionsverhütung

12,09 Risperidon 4,38 Aripripazol 3,91 Ziprasidon 2,98 Olanzapin 1,14 Quetiapin

1,39 Lithium 0,40 Lamotrigen

Behandlung nach Polaritätsindex

Medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten

Lithium Antikonvulsiva

Antidepressiva Antipsychotika

Klasse Produkt Depression Phasenprophylaxe Manie


Abilify 2 Studien FDA Zulas Nach akuten Manien, b. Abilify-Respondern


Seroquel


Risperdal


Zeldox Sycrest


Zyprexa bei Zyprexa-Respondern

Nach akuten Manien, b. Zyprexa -Respondern

Moodstabilizer Lithium Therapieresistenz AD-Unverträglichkeit Switchrisiko

Antiepileptika Valproat widersprüchl. DatenAntiepileptika

Lamotrigin

Antidepressia SSRI/SNRI keine Evidenz

zugelassen eingeschränkt zugelassen nicht zugelassen

Zulassungsstatus in Deutschland

Aus den aktuellen Fachinformationen der genannten Präparate

Die Studienlage zeigt einen antidepressiven Effekt bei Quetiapin und Aripripazol,die auch eine eingeschränkte Zulassung haben.Bei Olanzapin ist dieser Effekt auch gegeben.

Zur Phasenprophylaxe ist die Datenlage unspezifisch

Im Behandlungsalltag zeigt sich aber ein phasenprophylaktischer Effekt aller 3 Substanzen


Das war´s von meiner Seite

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