MGCS Ein neuer Krankheitskomplex mit vielen Facetten · Pathophysiologie monoklonaler Gammopathien...

Universitätsklinikum Heidelberg | März 2019 | Prof. Dr. Ute Hegenbart

MGCS Ein neuer Krankheitskomplex

mit vielen Facetten


MGCS, Definition und Bedeutung

Definition

• Systemische Erkrankungen,

• die in pathophysiologischem Zusammenhang zu einer monoklonalen Gammopathie (MG) stehen und

• schwere Organschäden (oft nur in einem Organ) hervorrufen.

Bedeutung

• Die Behandlung der MG kann zu einer Organfunktionserholung führen und damit die Prognose verbessern.


Häufigkeit monoklonaler Gammopathien und assoziierte B Zell Erkrankungen

Kyle et al., 2003 und 2006 Dispenzieri et al., Lancet 2010


„Dangerous small B cell clones“

Merlini und Stones, Blood 2006

Decoratingspecial.com


Pathophysiologie monoklonaler Gammopathien

(1) Expansion des malignen Klons

(2) Sekretion großer Mengen monoklonaler Ig (mIg)

Cast Nephropathie, Hyperviskosität

(3) Sekundäre Schädigung des Patienten-Immunsystems

Immundefizienz, Autoimmun-Phänomene

(4) Pathogene Aktivität der mIg oder anderer Mediatoren, die vom Klon freigesetzt werden

=> MGCS


Pathophysiologie MGCS I Ablagerung kompletter oder nicht-kompletter IgG

Fermand et al. , Blood 2018


Pathophysiologie MGCS II: vermittelt durch Zytokine oder Autoantikörper oder Komplement oder unbekannt

Fermand et al., Blood 2018


Pathophysiologie MGCS III Krankheitsbilder können Immunglobulin-Klassen zugeordnet werden

IgM

• Typ II-gemischte Kryoglobulinämie

– Immunkomplex-vermittelte Vasculitis

– Haut, Niere, Polyneuropathie

• Kälte-Agglutinin-Erkrankung

– Haut und Hämolyse

• Anti-MAG-Polyneuropathie

• Schnitzler-Syndrom

IgG

• Xanthomatose

– Cholestrinakkumulation in Makrophagen

– Haut, Sehnen u.a.

• C3 Glomerulonephritis

• Atypisches HUS

• Scleromyxödem


Diagnostik MGCS - Sorgfältige Anamnese

- Klinische Untersuchung (incl. Haut, Nervensystem)

- Nachweis der MG (quantitativ und qualitativ, freie LK iS)

- Knochenmark-Diagnostik zur Charakterisierung des B-Zell-Klons

- Skelett-Diagnostik bei V.a. multiples Myelom oder POEMS-S.

- Urindiagnostik (Proteinurie, Albuminurie, Sediment)

- Ggf. erweiterte Gerinnungsdiagnostik (Faktor X, VIII, Komplement)

- Organbiopsie mit Kongorot Färbung, Immunhistologie, Elektronen-Mikroskopie

- In der Nephrologie: serologische MG-Diagnostik bei jedem Pat. mit Nierenfunktionsstörung/Proteinurie?


Schnabel, Nature 2010

Merlini, NEJM 2008

Die AL Amyloidose ist unter MGCS am häufigsten


Systemische AL Amyloidose • Relativ selten, aber viel häufiger als andere MGSC

– 5-13 Erst-Diagnosen / Mio. / Jahr

• Medianes Alter bei Erstdiagnose 65 Jahre

• Männer erkranken häufiger als Frauen

• Alle Organe außer ZNS können betroffen sein

• Klonale B Zell-Erkrankung des Knochenmarks

– Plasmazell-Dyskrasie mit monoklonaler Gammopathie • Symptomatisches Multiples Myelom in < 10%

– Selten andere B-Zell-Lymphome; M. Waldenström, MZL

– Paraprotein: • LC: lambda : kappa = 3 : 1

• mIg: Häufig keine klonale schwere Kette nachweisbar


Amyloid-Typisierung mittels Immunhistologie

AL-λ-light chain C. Röcken, Univ. Kiel, Pathologie

90% Sensitivität und 100% Spezifität

Schönland et al. Blood, 2012


Mass spec after laser dissection

Vrana et al., 2009, Dogan et al., 2016

„Sehr hohe Spezifität und Sensitivität“


Fettaspiration zum schnellen Nachweis einer systemischen Amyloidose

Christoph Kimmich, Univ. Heidelberg

SYSTEMIC AMYLOIDOSIS

2013-2015

AL 89,8 % (247/275)

AL kappa 84 % (48/57)

AL lambda 92,2 % (188/204)

Spezifität (HD): 98%


Prognose - Überleben dFLC >180 NT-BNP > 1800 cTNT > 0.025

Kumar et al., JCO 2012

NT-BNP > 320 / 8500 cTNT > 0.03

Dittrich et al., Haematologica, 2019


Verbesserung der Prognose seit 1995

Zeitraum Medianes

Überleben

4-Jahres -

Überleben

Bis 1995 1,5 Jahre 28%

1996-2000 1,4 Jahre 28%

2001-2003 1,7 Jahre 34%

2004-2007 2,2 Jahre 38%

2008-2012 n.e. 52%

NAC, London


Einfluss der hämatologischen Remission auf das Überleben

0 12 24 36 48

Time (months)

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Prop

ortio

n su

rviv

ing

aCR (97 patients, 3.6 deaths/100 py) VGPR (233 patients, 9.6 deaths/100 py) PR (140 patients, 23.7 deaths/100 py) NR (179 patients, 47.2 deaths/100 py)

p=0.01

p<0.001

p<0.001

a

Palladini et al. JCO 2013

aCR: IFE neg. und normale FLC Ratio VGPR: dFLC < 40 mg/l


Frühdiagnose der AL Amyloidose in der Hämatologie möglich

Bei Patienten mit

• MGUS oder smoldering myeloma

• Sekretorisch aktivem Lymphom (Waldenström, MZL)

– Albumin im Urin

– NT-BNP im Plasma

– Freie LK im Serum messen


Zusammenfassung AL Amyloidose

• Beispielhafte und häufigste MGRS-Erkrankung

• Große Anzahl von Publikationen zu Diagnostik, Prognose und Therapie mit großen Patientenzahlen

• Klarer Zusammenhang zwischen Therapie der MG und Verbesserung des Überlebens und Organfunktionen


MGRS Monkolonale Gammopathie Renaler Signifikanz

• Summiert alle Nierenerkrankungen, die pathophysiologisch mit MG zusammenhängen

Leung et al., Nature Reviews Nephrology 2019


Leung et al., Nature Reviews Nephrology 2019


LCDD / HCDD: Renal survival • Ablagerung von leichten

oder (noch viel seltener) schweren Ketten

• Meistens / Initial Niere betroffen (MGRS)

• Diagnose: Nierenbiopsie

• Führt schnell zur Nierenfunktions-Verschlechterung

• Kappa Klon / eher MM

• Therapieprinzipien ähnlich wie bei AL-Amyloidose

• Absenkung der freien LK im Serum führt zur Besserung der Nierenfunktion

Joly et al. , Blood 2019


POEMS Syndrom

• Sehr seltenes Krankheitsbild

• Organschäden werden a.e. durch VEGF Hypersekretion vermittelt, rascher Verlauf (Monate)

• Typische Kardinal-Symptome:

– Polyneuropathie, MG (immer)

– Osteosklerosen im CT, VEGF Erhöhung (eines notw.)

• Multiple andere Symptome

• Diagnose: Hauptkriterien erfüllt + VEGF Messung

• Chemotherapie: Revlimid-basiert oder HDM + auto

• Symptome sind im Langzeitverlauf reversibel

Dispenzieri, 2017


POEMS Syndrom- Therapie

Dispenzieri et al., AJH 2017, Cook et al, Haematol 2017


Nervensystem: Polyneuropathie und MG

• AL Amyloidose (Amyloidablagerung im Nerv)

Kollmer J et al., 2018

• Bei IgM-pos. MG: Anti-MAG-pos. Polyneuropathie Durch Bildung von Autoantikörpern gegen Myelinscheiden

• POEMS Syndrom


Haut

• Erworbener C1-Inhibitor-Mangel (rez. Angioödem)

• Kryoglobulinämie

• Necrobiotisches Xanthogranulom

• Cutis laxa

• Schnitzler-Syndrom (IL-1 vermittelt)

• Scleromyxödema (Th. mit Immunglobulinen)

Auge • Kristalline Keratopathie

Andere • Capillary-leak Syndrom • Kristall-speichernde Histiozytose


MGCS Behandlung: individuell festlegen Ziel: bestmögliche Reduktion des B-Zell-Klons und Erhalt oder Verbesserung der Organfunktion

• IgM-MG: Rituximab-haltige Therapien

• Non-IgM-MG: Bortezomib-haltige Therapie (außer bei PNP)

– zukünftig: Anti CD38-Antikörper

• Amyloidose, HLCDD, POEMS: HDM und auto Tx

• Scleromyxödem oder capillary-leak-S: Immunglobuline

• Autoimmunerkrankungen (z.B. Schnitzler-Sy.): Biologika


Zusammenfassung MGCS

• Monoklonale Immunglobuline können über verschiedenste Mechanismen systemische oder Organ-begrenzte Erkrankungen verursachen

• Patienten mit MG sollten daher regelmäßig nicht nur bzgl. eines Myeloms oder B-Zell-Lymphoms, sondern auch bzgl. Symptomen eines MGCS befragt werden

• Interdisziplinäre Zusammenarbeit, v.a. mit Pathologie, Nephrologie, Neurologie notwendig


Literaturhinweise zum Nachlesen

• Monoclonal gammopathy of clinical significance: a novel concept with therapeutic implications. Fermand JP, Bridoux F, Dispenzieri A, Jaccard A, Kyle RA, Leung N, Merlini G. Blood. 2018 Oct 4;132(14):1478-1485

• Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Merlini G, Dispenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini G, Hawkins PN, Gertz MA. Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 25;4(1):38.

• The evaluation of monoclonal gammopathy of renal significance: a consensus report of the International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Leung N, Bridoux F, Batuman V, Chaidos A, Cockwell P, D'Agati VD, Dispenzieri A, Fervenza FC, Fermand JP, Gibbs S, Gillmore JD, Herrera GA, Jaccard A, Jevremovic D, Kastritis E, Kukreti V, Kyle RA, Lachmann HJ, Larsen CP, Ludwig H, Markowitz GS, Merlini G, Mollee P, Picken MM, Rajkumar VS, Royal V, Sanders PW, Sethi S, Venner CP, Voorhees PM, Wechalekar AD, Weiss BM, Nasr SH. Nat Rev Nephrol. 2019 Jan;15(1):45-59.

• POEMS syndrome: 2017 Update on diagnosis, risk stratification, and management. Dispenzieri A. Am J Hematol. 2017 Aug;92(8):814-829.

• How I manage monoclonal gammopathy of undetermined significance. Go RS, Rajkumar SV. Blood. 2018 Jan 11;131(2):163-173.

MGCS Ein neuer Krankheitskomplex mit vielen Facetten · Pathophysiologie monoklonaler Gammopathien...

Documents

Transcript of MGCS Ein neuer Krankheitskomplex mit vielen Facetten · Pathophysiologie monoklonaler Gammopathien...