Mitteilungen der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie · Geschäftsführer: Gerd-Peter...

Mitteilungen der Deutschen Gesellschaft

für Endokrinologie

Schriftleitung:G. F. Weinbauer, Münster

27. JahrgangHeft 2/2003

Juni 2003

Besuchen Sie die Homepage unter

http://www.endokrinologie.net

Georg Thieme Verlag, Rüdigerstraße 14, 70469 Stuttgart

Inhaltsverzeichnis

Aus den Sektionen und Arbeitsgemeinschaften31 Frühjahrstagung der AG Hypophyse und Hypophysentumoren32 Evidenzbasierte Konsensus-Leitlinien des DVO zur Diagnostik und

Therapie der Osteoporose fertig!

Tagungs- und Kongressberichte33 Testogel-Einführungssymposium in Hannover35 Osteodensitometrie-Trainingskurse in Heidelberg und Marburg

Buchbesprechungen 36 Praxis der Männergesundheit

Notizen39 Mitteilung an die DGE – IHF Hamburg40 Neues von der Deutschen Hormonstiftung

Personalia41 Habilitationen41 Adressenänderungen

Abstracts42 14. Birkensteiner Hormonkonferenz 8.–10. November 2002

Schilddrüse 2002: Gesichertes und Kontroverses

Kongressankündigungen96 6th EFES Postgraduate Course in Molecular and

Cellular Endocrinology 98 Kleinkonferenz – Molekulargenetische Diagnostik in der Endokrino-

logie – Praktischer Kurs – Molekulargenetik in der Endokrinologie 100 Bregenz Summer School on Endocrinology101 7th Annual Meeting of the Neuroendocrinology Section of the DGE101 6. Deutsche Nebennierenkonferenz

102 Veranstaltungskalender

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen I

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Mitteilungen der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie

27. Jahrgang, Heft 2/2003

Schriftleitung:G. F. Weinbauer, Münster

Gremien der Deutschen Gesellschaft für EndokrinolgieEndokrinologie InformationenISSN 0721-667-X

ImpressumVerantwortliche SchriftleitungProf. Dr. G. F. Weinbauer, Covance Laboratories,Kesselfeld 29, 48163 Münster, Tel.: 02 51/ 979 8206, Fax: 02 51/979 81 96E-mail: [email protected] an die Schriftleitung bitte als Ausdruck sowie an die angegebene E-mail-Adresse senden.

Geschäftsstelle der DGEGeschäftsführer: Gerd-Peter Buyken, Klinikumder Ruhr-Universität Bochum, Bürkle-de-la-Camp-Platz 1, 44789 Bochum, Tel.: 02 34/978 89-30, Fax: 02 34/978 89-31E-mail: [email protected]

VerlagKarl Demeter Verlagin Georg Thieme Verlag KGRüdigerstr. 14, 70469 StuttgartPostfach 30 11 20, 70451 StuttgartTelefon: 0711/8931-0www.thieme.de

LeserserviceTelefon: 0711/8931-333Fax: 0711/8931-133E-mail: [email protected]

Verantwortlich für den Anzeigenteilpharmedia Anzeigen und Verlagsservice GmbH,Rüdigerstr. 14, 70469 Stuttgart, Postfach 30 11 20, 70451 Stuttgart, Telefon 0711/8931-466, E-mail: [email protected]

ErscheinungsweiseDie Endokrinologie Informationen erscheinen 4-mal jährlich. Der Bezug ist für Mitglieder derDGE als Beilage der Zeitschrift Experimental andClinical Endocrinology and Diabetes kostenlos.Einzelheftpreis 8 8,20 zuzüglich Versandkosten.

Wichtige HinweiseGeschützte Warenbezeichnungen oder Handels-namen werden nicht in jedem Fall besonderskenntlich gemacht. Aus dem Fehlen eines solchenHinweises kann nicht geschlossen werden, dasses sich um einen freien Warennamen handelt.Die Zeitschrift und alle in ihr enthaltenen einzelnenBeiträge und Abbildungen sind urheberrechtlichgeschützt. Jede Verwertung außerhalb der engenGrenzen des Urheberrechtsgesetzes ist ohne Zu-stimmung des Verlages unzulässig und strafbar.Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen – auchz.B. durch Fotokopie –, Übersetzungen, Mikrover-filmungen und die Einspeicherung und Verarbei-tung in elektronischen Systemen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen undApplikationsformen kann vom Verlag keine Ge-währ übernommen werden. Jeder Benutzer ist an-gehalten, durch sorgfältige Prüfung der Beipack-zettel der verwendeten Präparate und gegebenen-falls nach Konsultation eines Spezialisten festzu-stellen, ob die dort gegebene Empfehlung für Do-sierungen oder die Beachtung von Kontraindika-tionen gegenüber der Angabe in dieser Zeitschriftabweicht. Jede Dosierung oder Applikation erfolgtauf eigene Gefahr des Benutzers. Autoren und Ver-lag appellieren an jeden Benutzer, ihm etwa auffal-lende Ungenauigkeiten dem Verlag mitzuteilen.

Printed in GermanySatz: Werbepraxis GmbH, RemshaldenDruck und Bindung: Druck- und VerlagshausAlois Erdl, Trostberg© Georg Thieme VerlagStuttgart · New York 2003

Dieser Ausgabe liegt eine Beilage der Fa. Henning, Berlin bei.

Endokrinologie InformationenII 27 (2003) 2

VorstandPräsident:Prof. Dr. H. Lehner, MagdeburgVizepräsident:Prof. Dr. H. U. Häring, TübingenVizepräsident:Prof. Dr. T. Gudermann, MarburgSekretär und Schatzmeister:Dr. B. Saller, ErlangenTagungspräsident 2003:Prof. Dr. W. Krone, KölnTagungspräsident 2004:Prof. Dr. G. Vollmer, DresdenTagungspräsident 2005:Prof. Dr. K. D. Diedrich, LübeckBerufspolitische Fragen:Priv.-Doz. R. Finke, BerlinMediensprecher:Prof. Dr. M. Reincke, FreiburgSchriftleitungEndokrinologie Informationen:Prof. Dr. G. F. Weinbauer, Münster

Kommission HormontoxikologieSprecher:Prof. Dr. Andreas F. H. Pfeiffer, Berlin

Sektion SchilddrüseSprecher:Prof. Dr. G. Brabant, HannoverBeirat:Prof. Dr. K. W. Schmid, EssenPriv.-Doz. Dr. C. Schmutzler, BerlinProf. Dr. R. Hehrmann, StuttgartProf. Dr. B. Leisner, HamburgProf. Dr. H. Dralle, HalleProf. Dr. A. Grüters, Berlin

Sektion DiabetologieSprecher:Prof. Dr. H. U. Häring, TübingenBeirat:Prof. Dr. K.-H. Usadel, FrankfurtProf. Dr. H. Lehnert, MagdeburgProf. Dr. G. Löffler, RegensburgProf. Dr. D. Müller-Wieland, DüsseldorfProf. Dr. K. D. Hepp, München

Sektion StoffwechselSprecher: Prof. Dr. W. Krone, KölnBeirat:Prof. Dr. M. Hanefeld, DresdenProf. Dr. H. Hauner, DüsseldorfProf. Dr. U. Querfeld, KölnProf. Dr. A. Steinmetz, AndernachProf. Dr. E. Windler, Hamburg

Sektion Calcium-regulierende Hormone und KnochenstoffwechselSprecher: Prof. Dr. J. Pfeilschifter, BochumBeirat:Prof. Dr. F. Jakob, WürzburgProf. Dr. P. Kann, MarburgPriv.-Doz. Dr. S. Scharla, SchönauDr. H. Siggelkow, GöttingenProf. Dr. H. Stracke, Gießen

Sektion Pädiatrische EndokrinologieSprecher:Prof. Dr. E. Schönau, KölnBeirat: Prof. Dr. R. Holl, Ulm

Priv.-Doz. Dr. K. Mohnike, MagdeburgPriv.-Doz. Dr. Dr. H. Wollmann, TübingenProf. Dr. R. Pfäffle, LeipzigPriv.-Doz. Dr. O. Hiort, Lübeck

Sektion Molekulare und ZelluläreEndokrinologieSprecher:Priv.-Doz. Dr. J. Gromoll, MünsterBeirat: Priv.-Doz. Dr. U. Fuhrmann, BerlinProf. Dr. W. Knepel, GöttingenProf. Dr. D. Müller-Wieland, DüsseldorfPriv.-Doz. Dr. J. Seufert, Würzburg

Sektion Angewandte EndokrinologieSprecher:Prof. M. Grußendorf, StuttgartBeirat: Dr. M. Beyer, NürnbergProf. Dr. B. Böhm, UlmProf. Dr. K.-M. Derwahl, BerlinDr. T. Eversmann, MünchenProf. Dr. P. E. Goretzki, NeussDr. F. Herrmann, Leipzig

Sektion Reproduktionsbiologie und -medizinSprecher:Prof. Dr. W. E. Merz, HeidelbergBeirat: Dr. Birgit Gellersen, HamburgProf. Dr. B. Hoffmann, GiessenProf. Dr. W. G. Rossmanith, KarlsruheProf. Dr. H. van der Ven, BonnProf. Dr. L. Wildt, Erlangen

Sektion NeuroendokrinologieSprecher:Prof. Dr. G. K. Stalla, MünchenBeirat: Prof. Dr. J. Born, LübeckProf. Dr. M. Buchfelder, GöttingenProf. Dr. E. Fuchs, GöttingenProf. Dr. J.-C. Krieg, MarburgProf. Dr. O. Ortmann, LübeckDr. A. del Rey, Marburg

Experimental and Clinical Endocrinology & DiabetesHerausgeber:Prof. Dr. H. Schatz, BochumProf. Dr. M. Wehling, Mannheim

European Journal of EndocrinologyMitherausgeber:Prof. Fr. G. Emons, GöttingenProf. Dr. W. Kiess, LeipzigProf. Dr. B. Allolio, WürzburgProf. Dr. C. J. Strasburger, Berlin

Vertreter in der International Society of EndocrinologyProf. Dr. E. Nieschlag, MünsterProf. Dr. J. Köhrle, WürzburgProf. Dr. K. Voigt, Marburg

Vertreter in der European Federation of Endocrine SocietiesProf. Dr. R. Ziegler, HeidelbergProf. Dr. J. Köhrle, WürzburgProf. Dr. K. Voigt, Marburg

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 31

A U S D E N S E K T I O N E N U N D A R B E I T S G E M E I N S C H F T E N

Protokoll der Frühjahrssitzung der AG Hypophyse und Hypophysentumoren 2003 in Köln

Die AG hielt ihre Frühjahrssitzung 2003 anlässlich desSymposiums der DGE am 5. März d.J. in Köln ab. 27Mitglieder waren anwesend. Folgende Berichte wurdenabgegeben:

Frau Schumm-Draeger ist verhindert, persönlich überdie Aktivität der Arbeitsgruppe „Übergangssprechstun-de“ zu berichten, hat aber einen schriftlichen Berichtvorgelegt. Hierüber wird der Sprecher in Kürze getrenntberichten.

Herr Quabbe und Herr Lohmann (s.u.) berichten überden gegenwärtigen Stand des Deutschen Akromega-lie-Registers. Die Satzung (von der AG Hypophyse aufihrer Herbsttagung 2002 verabschiedet) wurde inzwi-schen mit marginalen Änderungen vom Vorstand derDGE genehmigt und verabschiedet. Die Vertragsunter-zeichnung zwischen dem Sponsor, Novartis PharmaGmbH, und der DGE wird in den nächsten Wochenerwartet.

Dr. Lohmann, Fa. Lohmann & Birkner Health Consul-tants, Berlin, wurde mit der technischen Durchführungbeauftragt. Unter Finanzierung einer Pilotphase durchden Sponsor wurde von Herrn Lohmann und HerrnQuabbe die Anwendbarkeit der übernommenen engli-schen Software geprüft. Auf dieser Grundlage wurdeein Strategie für das eigene Vorgehen entwickelt. Es istdanach vorgesehen, die Datenaufnahme durch einenhierin vorher geschulten Mitarbeiter der Fa. L&B vor-nehmen zu lassen, um eine einheitliche Aufnahme zu

gewährleisten. Mit dem Englischen Acromegaly Regis-try wurde ein feste Zusammenarbeit vereinbart, die u.a.halbjährliche gegenseitige Besuche zur Koordinationvorsieht.

Herr Petersenn beschreibt den Stand der Leitlinien-Entwicklung „Inzidentalom“. Herr Petersenn, HerrStrasburger, Herr Buchfelder und haben eine LiteraturRecherche durchgeführt, die jeweilige Evidenz-Stufeerörtert und arbeiten zügig an der Fertigstellung derLeitlinie. Inzwischen wurde Herr Feldkamp ebenfalls fürdie Mitarbeit gewonnen.

Frau Reschke berichtet über den Stand der Vorbe-reitungen für das Deutsche Kraniopharyngeom-Forum.

Die Herbstsitzung der AG Hypophyse & Hypophysen-tumoren/DGE wird am Donnerstag, dem 6. Novemberd.J. wiederum in Frankfurt/M im Sheraton Flughafen-Hotel stattfinden. Die Vollversammlung des DeutschenAkromegalie-Registers wird am folgenden Tag, Freitag,den 7. November 2003 ebendort abgehalten werden.

Mit besten Grüßen, Ihr

Prof. Dr. med. Hans-Jürgen Quabbe

Endokrinologie Informationen

AUS DEN SEKTIONEN UND ARBEITSGEMEINSCHAFTEN

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Nach über dreijähriger Analyse, Bewertung undKonsentierung sind die EBM-Konsensus-Leitlinien desDachverbands Osteologie (DVO) zur Diagnostik undTherapie der Osteoporose am 26. März 2003 inGöttingen verabschiedet worden. Sie sind unterwww.bergmannsheil.de/leitlinien-dvo abrufbar.

An der Entwicklung der Leitlinien haben viele Mitgliederder Sektion CRHUKS mitgearbeitet. Es handelt es sich

um die ersten S3-Leitlinien zur Osteoporose imdeutschsprachigen Raum. S3-Leitlinien sind Leitliniender höchsten Qualitätsstufe auf der Basis der Methodikder Ärztlichen Zentralstelle Qualitätssicherung.

Eine inhaltlich gleiche Leitlinie für Patienten, die ge-meinsam mit dem Dachverband der Selbsthilfegrup-pen Deutschlands, Österreichs, und der Schweiz her-ausgegeben wird, ist in Kürze fertig.

Evidenzbasierte Konsensus-Leitlinien des DVO zur Diagnostik und Therapie der Osteoporose fertig!

Fragebogen zur OsteoporoseleitliniePraxis (n=10) Klinik (n=14)

Ja % Nein % Weiß nicht % Ja % Nein % Weiß nicht %

Brauchen wir generell Leitlinien zur 80 (90) 10 (0) 10 (10) 100 (100) 0 (0) 0 (0)Diagnostik und Therapie der Osteoporose?Diese Frage wurde am Anfang gestellt und (in Klammern) am Ende der Veranstaltung wiederholt.

Braucht der erfahrene Endokrinologe Leitlinien 70 (90) 20 (0) 10 (10) 43 (57) 50 (36) 7 (7)zur Diagnostik und Therapie der Osteoporose?Diese Frage wurde am Anfang gestellt und (in Klammern) am Ende der Veranstaltung wiederholt.

Haben Leitlinien das Potenzial, die 50 30 20 100 0 0Rahmenbedingungen der Leistungserbringung zu verbessern?

Sollen die Fachgesellschaften die Führungsrolle 90 10 0 100 0 0bei der Leitlinienerstellung haben?

Soll ein „Institut für Qualität in der Medizin“ 0 80 20 0 86 14in Zukunft statt der Fachgesellschaften für die Leitlinienerstellung verantwortlich sein?

Besteht Interesse an einem Strukturvertrag 50 30 20 50 7 43zur Osteoporose?

Soll die Endokrinologie eigene Leitlinien zur 20 60 20 57 36 7Osteoporose machen?

Ist der DVO eine angemessene Plattform für 80 10 10 64 7 27die Leitlinienerstellung?

Sind Leitlinien eine gute Informationsquelle? 100 0 0 100 0 0

Ich würde mir auch Leitlinien für die sekundären 90 10 0 78 22 0Formen der Osteoporose wünschen.

Ich bin bereit, als Arbeitsgruppenmitglied 40 30 30 43 57 0bei Leitlinien mitzuarbeiten.

Ich bin bereit, mich mit fundierten Kommentaren 30 50 20 57 43 0an den Leitlinien zu beteiligen.

Ich würde selbst gerne eine Leitlinienrecherche 10 70 20 22 56 22(z.B. zu einer der sekundären Formen der Osteoporose) durchführen.

Ich bin bereit, mich als Referent an Fortbildungs- 40 50 10 72 14 14kursen zu den Leitlinien zu beteiligen.

Ich bin bereit, bei der Implementierung der 90 10 78 0 22Leitlinien in der Praxis mitzuhelfen.

AUS DEN SEKTIONEN UND ARBEITSGEMEINSCHAFTEN


Wie denken klinisch tätige Endokrinologen über diesesThema?

Aufschlüsse hierzu gibt ein anonymer Fragebogen, deram 7. März 2003 während des DGE-Symposiums inKöln im Rahmen einer von Prof. Martin Grußendorf,Stuttgart, und Prof. Johannes Pfeilschifter, Bochum,organisierten „Meet the Expert“-Veranstaltung ausge-legt wurde. Die Veranstaltung hatte das Thema:„Benötigt der erfahrene Endokrinologe überhaupt Leit-linien bei der Diagnostik und Therapie der Osteopo-

rose?“. Wie repräsentativ die Antworten sind, mussnatürlich offen bleiben.

Übrigens können Kommentare zu den Leitlinien absofort wieder ins Netz gestellt werden (Rubrik „Kom-mentare senden“ der Leitlinien-Homepage). Die in 18Monaten geplante Aktualisierung der Leitlinie soll wie-der möglichst transparent und demokratisch erfolgen.

J. Pfeilschifter, Bochum

Bericht von E. Nieschlag, Institut für Reproduktions-medizin der Westfälischen Willhelmsuniversität, 48129Münster

Das Testogel-Einführungssymposion fand am 21. und22.3.2003 im Radisson-SAS-Hotel auf dem EXPO-Ge-lände in Hannover unter der wissenschaftlichenLeitung des Berichterstatters statt. Eingeladen warenetwa 140 Ärzte aus Deutschland, die in insgesamt 13Vorträgen nicht nur mit den verschiedenen Aspektenund der Klassifizierung des männlichen Hypogonadis-mus (S. Kliesch, Urol. Universitäts-Klinik Münster) so-wie der speziellen Symptomatik des alternden Man-nes (T. Diemer, Urol. Universitäts-Klinik Gießen) ver-traut gemacht wurden, sondern auch auf präventiveMaßnahmen zur Sicherung der Lebensqualität im hö-heren Lebensalter hingewiesen wurden. F. Sommer(Urol. Universitäts-Klinik Köln) und U. Gola (Ernäh-rungsberatung Berlin) wetteiferten darum, ob Sportoder Ernährung wichtigere Faktoren zur Erhaltung derFitness seien. Mäßige Nahrungsaufnahme im Sinne derallgemein bekannten Nahrungsmittelpyramide undregelmäßiges Fitnesstraining ohne Dauerbelastungwurden für optimal gehalten. Ein Training der Becken-bodenmuskulatur zur Förderung der Durchblutung derCorpora cavernosa wurde von den zuhörenden Herrenjedoch eher mit Skepsis aufgenommen.

Der als „Altmeister der erektilen Dysfunktion“ einge-führte H. Porst (Urol. Praxis Hamburg) wies erneut da-rauf hin, dass erektile Dysfunktion nur relativ seltendurch einen Testosteronmangel allein bedingt sei, dassaber vaskulär bedingte erektile Dysfunktion durchaus

auch mit niedrigen Testosteronwerten vergesellschaf-tet sein kann und dann der Doppelbehandlung mitTestosteron und Phosphodiesterase-5-Hemmern be-darf. Neue Präparate zur Therapie der erektilen Dys-funktion drängen auf den Markt, der schier unbegrenztzu sein scheint.

Nachdem über Jahrzehnte ein Horror vor dem Gedan-ken einer Testosteronsubstitution des alternden Man-nes wegen der Gefahr des Prostatakarzinoms be-stand, war der Vortrag von Th. Ebert (Euro MedClinic,Fürth) erfrischend anzuhören. Dank der Ergänzung derklassischen rektal-digitalen Untersuchung durch PSAund sonographische transrektale bildgebende Verfah-ren zur Darstellung der Prostata ist diese Angst einemrationalen Vorgehen gewichen. Es bleibt weiterhindabei, dass vor Beginn einer Testosteronsubstitutionbeim Mann über 50 Jahre ein Prostatakarzinom ausge-schlossen werden muss und ein bestehendes Prosta-takarzinom eine Gegenindikation für eine Testosteron-behandlung ist. Es empfiehlt sich allerdings 3 und 6Monate nach Beginn einer Testosteronsubstitutionerneut die Prostata zu untersuchen, da durch dieBehandlung ein latentes Karzinom demaskiert werdenkann. Danach sollten halbjährliche bis jährliche Unter-suchungen folgen.

Nachdem F. Jockenhövel (Ev. Krankenhaus Herne) dieIndikationen für und die Präparate von Testosteronund H.M. Behre (Androl. Abtlg. Universität Halle) die Ki-netiken der unterschiedlichen Testosteronpräparatedargestellt hatten, trat C. Wang (University of California,Los Angeles) als Filetstück des Symposions auf und

TA G U N G S - U N D K O N G R E S S B E R I C H T E

Testogel-Einführungssymposium in Hannover


TAGUNGS- UND KONGRESSBERICHTE

34 27 (2003) 2

präsentierte die wohlbekannten Daten ihrer Studien zumAndroGel, basierend auf drei Publikationen. Das einmaltäglich aufgetragene Gel führt auch über längere Zeit-räume zu ausgeglichenen Testosteronspiegeln im phy-siologischen Bereich und erfüllt damit die Anforderun-gen an ein ideales Testosteronpräparat. In einer neuenStudie mit 167 hypogonadalen Patienten über 36Monate gab es 45 Drop-outs vor Studienende; 9% ent-wickelten Hautreaktionen, wegen derer zwei die Studieverließen. Bei 7 Patienten stieg das PSA über 4 ng/mlan, von denen 2 bei der Prostatabiopsie ein Karzinomzeigten. Testosteron erreichte stets Werte im Normalbe-reich. DHT stieg von etwa 1 auf 4–6 nmol/l an und dieEstradiolkonzentrationen im Serum verdoppelten sich.Duschen 1 Stunde nach Gel-Applikation änderte dieSerumwerte nicht, und es ließ sich danach keinTestosteron mehr auf eine weibliche Person in 15-minü-tigem Hautkontakt übertragen (letztere Studie wurdevon einem Auftragsinstitut durchgeführt und muss sehrteuer gewesen sein!). Ergänzend wurden Daten auseiner von Jenapharm an 39 Männern in Deutschlandüber 3 Monate durchgeführten Studie von K. Matheis(Urol. Praxis in Alzey) vorgetragen, die bis auf dieNationalität der Versuchspersonen keinen Unterschiedzu den Wang’schen Ergebnissen aufwiesen.

In einem der beiden abschließenden Referate empfahlder Sozialmediziner M. Kunze (Institut für Sozialmedi-zin, Universität Wien) in seiner vom ihm als „Soft-German“ apostrophierten Wiener Aussprache, dass alteMenschen über die rein medizinische Versorgung hi-naus einer sozialmedizinischen Visite unterzogenwerden sollten, bei denen die häuslichen Verhältnisseauf ihre Altersgerechtigkeit hin untersucht werden soll-ten (Teppiche, über die man fallen kann, Treppen, dieman nicht steigen kann und Kühlschränke, die keinealtersgerechten Nahrungsmittel enthielten). Schließlichtastete der langjährige Forschungsleiter von Jena-

pharm, M. Oettel (Jena), den wissenschaftlichen Hori-zont nach möglichen neuen hormonellen Entwick-lungen ab. DHEA und Östrogene stellen demnachkeine Optionen für den hypogonadalen alternden Manndar. Progesteron wurde als „das vergessene Hormondes Mannes“ herausgestellt, ohne dass konkrete thera-peutische Ansätze erwähnt werden konnten.

Nicht nur aus der Sicht des Moderators, sondern auchaus den zahlreichen Kommentaren der verschieden-sten Teilnehmer kann geschlossen werden, dass essich um eine gelungene Veranstaltung handelte. Auchwenn das Testogel im Mittelpunkt stand und Jena-pharm nicht zu übersehen war, handelte es sich umeine Fortbildungsveranstaltung auf hohem Niveau, diedie verschiedensten Aspekte des Hypogonadismusund des alternden Mannes erfasste. Den Veranstalterngelang es, eher ein ganzheitliches Konzept darzustel-len als nur das Verschreibungsverhalten der Teilnehmerbeeinflussen zu wollen.

Beim Auditorium fiel auf, dass überwiegend Urologenund insbesondere jüngere Urologen sowie einige Gy-näkologen eingeladen worden waren, wohingegenEndokrinologen eine verschwindende Minderheit dar-stellten. Offensichtlich ist der „Männerarzt“ jedwederCouleur eine wichtigere Zielgruppe als sie sich aus denklassischen Gebieten der Endokrinologie und Andro-logie rekrutieren lässt. Ob aber nicht gerade der klini-sche Endokrinologe mit seiner internistischen Gesamt-schau des Menschen für die Betreuung des erst kürz-lich entdeckten alternden Mannes prädestiniert wäre,ist zumindest eine Diskussion wert. Die Endokrinolo-gen müssen sich zumindest fragen, ob sie hier nichteine Chance verpassen, wenn sie sie nicht bereits ver-passt haben und sich fixiert auf Hypophyse, Schild-drüse und Diabetes einer großen und ständig wach-senden Bevölkerungsgruppe verschließen.

TAGUNGS- UND KONGRESSBERICHTE

1997 begaben sich ein Sportpädagoge und einHochschuldozent für Innere Medizin anlässlich lang-weiliger Schulelternabende ihrer Kinder auf die Suchenach gemeinsamen Interessen. Der eine wollte „sei-nen“ Lehrern beibringen gesünder zu leben, der ande-re „seinen“ Kollegen wie man Knochendichte misst.Aus diesem sehr interdisziplinären Ansatz heraus ent-stand die Idee der Heidelberger Osteodensitometrie,Trainingskurse, die jetzt zum zehnten Mal erfolgreichabgeschlossen wurden. Wolfgang Knörzer und Chris-tian Wüster suchten sich damals Partner aus anderenFachdisziplinen und fanden einen sehr engagiertengynäkologischen Kollegen: Peyman Hadji aus Mar-burg.

Der interdisziplinäre Kreis der Referenten wurde er-weitert durch den Orthopäden Werner Kneer ausStockach, den Radiologen Michael Jergas aus Köln,den Geriater Dieter Lüttje aus Osnabrück sowie denosteologisch orientierten Endokrinologen Hilmar Stra-cke, Gießen und Peter Kann, früher Mainz, jetzt Mar-burg. Die Rheumatologie wurde intermittierend durch

W. Müller Brodmann, ebenfalls Marburg, vertreten.Unterstützt werden die Kurse inzwischen von vielenBerufsverbänden und Fachgesellschaften. Von Beginnan wurde aber jegliche berufspolitische Betätigung imKeim erstickt und auch die schein-wissenschftlichenStreitigkeiten der sog. Experten auf die klinisch prak-tisch relevanten Fakten reduziert. So wurde besondersWert darauf gelegt, die Osteodensitometrie so zu erler-nen, dass der Patient direkt von der Messung profitiert,der Ausbreitung der Epidemie „Osteoporose“ ent-gegengewirkt wird und dieser Nimbus „Gelddruckma-schine“ durch Qualitätssicherung ersetzt wird. Durchdie intensive Auseinandersetzung mit den technischenPrinzipien aller Messverfahren wird die Interpretationunterschiedlicher Messergebnisse bei einzelnenPatienten erlernt und Streitigkeiten unter Kollegen unddamit Vertrauensverlust vor Patienten vermieden.

Die Möglichkeit des praktischen Erlernens der Mes-sung an den Geräten während der hands-on-work-shops führt zu einer Verbesserung der Qualität derMessergebnisse. Nach den Therapie-Vorlesungen

Osteodensitometrie-Trainingskurse in Heidelberg und Marburg: Zehnmal in fünf Jahren – Grund zum Feiern?

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kommen Samstagnachmittag dann Kleingruppen-Seminare zur Diskussion an praktischen Fallbeispielen.Das Abschlusstestat mit über 100 Fragen war immergefürchtet, aber die Gesichter vom letzten Kurs imSeptember (siehe www.osteo-hd.de) waren doch nochrecht entspannt. Die meisten Teilnehmer haben es wohlsportlich genommen.

Hört sich eigentlich an, wie viele Gründe zum Feiernund ein wenig Stolz schwingt schon mit bei einer bis-herigen Gesamtteilnehmerzahl von fast 1000 Kollegen.Bleibt dennoch ein etwas bitterer Beigeschmack fürdie Zukunft:

1. Es sind immer noch freiwillige Veranstaltungen fürKollegen, die Osteodensitometrie-Geräte an Patien-ten anwenden, wenngleich lobenswerterweise eini-ge Geräte-Hersteller- und -Vertriebsfirmen beimVerkauf eines Gerätes den Kollegen die Kursgebüh-ren erstatten.

2. Der „Schein“-Streit um den sog. „Goldstandard“ inder Osteodensitometrie lähmt den Einsatz derGeräte zur Eindämmung der Volkskrankheit Os-teoporose. Die „Inthronisierung“ von DXA amStammskelett führt dazu, dass nur die großen Zen-tren eine entsprechende Untersuchung anbietenkönnen. Eine wissenschaftliche Grundlage hierfürexistiert nicht.

Eine flächendeckende Versorgung und Erfassung allerOsteoporose-Patienten ist so nicht möglich, da diekleineren Zentren und Praxen sich finanziell die großenDXA-Tische nicht leisten können. Bleibt zum Schlusstrotz Freude am bisherigen Erfolg die Hoffnung, für dieZukunft noch mehr Kollegen erreichen und motivierenzu können, damit die Qualität der Osteodensitometrieweiter gesteigert werden kann. Für mehr Informationensiehe www.osteo-hd.de.


BUCHBESPRECHUNGEN

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B U C H B E S P R E C H U N G E N

Praxis der MännergesundheitGünther H. Jacobi (Herausgeber), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 2003

Das Buch ist aus einem „Männergesundheitstag“ herausentstanden und ist als Fach- und Laienpublikationgedacht. Autoren unterschiedlicher medizinischer Spe-zialisierung nehmen in vier Kapiteln Stellung zu Themenwie Männergesundheit/Männerarzt, zu allgemeinenRisikofaktoren (Rauchen, Alkohol, Fehlernährung,Stress) und Volkskrankheiten (Hypertonie und Diabetes),zu männerspezifischen Erkrankungen und zu einemganzheitlichen Gesundheitszugang. Der Leser findet klarverfasste (Behandlung des Prostatakrebses durch Hor-monentzug), praxisorientierte (diffuse Beckenbodenbe-schwerden des Mannes) und anregende Kapitel (Psy-chohygiene). Männerspezifische Aspekte werden deut-lich herausgearbeitet, gleichzeitig wird Lust auf Gesund-heit vermittelt. Fraglich erscheint allerdings, ob derSpagat zwischen Fach- und Laienpublikation gelungenist. Das Buch ist nicht als Männerheilkundebuch imSinne eines Lehrbuchs der Andrologie angelegt. Daherwird der medizinisch interessierte Laie als Leser mit zahl-reichen Fachtermini sehr überfordert. Unabhängig vonder Zielgruppe käme dem Leser eine Straffung desBuches entgegen, so dass einige Kapitel entfallen könn-ten (z.B. Alter und Zelltod, Männer kuren in der Kur,berühmte Männer und ihre Leibärzte), andere könntengekürzt oder sollten zusammengefasst werden (Wegezur körperlichen Fitness im Männerleben, Wellness –

was ist dran und drin?), auch eine bessere Abstimmungder Kapitel untereinander wäre wünschenswert. Es fallensachliche Fehler auf (z.B. werden Hypothyreose undNebenniereninsuffizienz als typische Altersveränderungdargestellt) und häufig praktizierte aber nicht evidenzba-sierte Therapien werden von letzteren nicht klar abge-grenzt (Zink, Vitamin E und Tamoxifen bei unerfülltemKinderwunsch). Schließlich sei angemerkt, dass sich ent-gegen den Anforderungen an einen ganzheitlichen undsomit fachübergreifenden geschlechtsspezifischen Ge-sundheitszugang z.T. standespolitische Sichtweisen undForderungen eingeschlichen haben, die in einem anderenForum diskutiert werden sollten. So wird z.B. beimThema „Männerarzt“ ausschließlich der Urologe als einArzt beschrieben, den Männer als „ihren Arzt“ ansehen.

Das Buch dient nicht als geeignete Informationsquellefür den Mediziner, insbesondere nicht für den Endokri-nologen. Für den medizinisch interessierten Laien wärees interessant, wenn es eindeutiger auf diesen Leser-kreis ausgerichtet wäre.

Dr. Bianca Kühnert und Dr. Joachim WistubaInstitut für Reproduktionsmedizin der UniversitätMü[email protected]

Das Institut für Hormon- und Fortpflanzungsforschungan der Universität Hamburg (IHF) zieht um und geht indie Trägerschaft im Bereich des UniversitätsklinikumsHamburg-Eppendorf über. Im letzten Jahr feierte dasIHF sein 20-jähriges Jubiläum als ein Institut derGrundlagenforschung. Das IHF wird in Kürze im Uni-versitätsklinikum Hamburg-Eppendorf neue Räumlich-keiten beziehen, die es ihm mit Förderungen desbmb+f sowie der Innovationsstiftung Hamburg in denJahren 2001/2002 ermöglichen, Fortpflanzungsfor-schung mit modernsten Technologien zu betreiben.Aufgrund dieser Förderungen ist es dem IHF gelungen,die modernen Methoden der funktionellen Genomana-lyse, der Proteomik, der Molekularmorphologie sowieder Bioinformatik zu integrieren, um vor allem dieMolekularbiologie der Reproduktion voranzutreiben.Diese ist eine von einer Reihe von Initiativen der Uni-versität und der Freien und Hansestadt Hamburg, neueTechnologien, vor allem im Life Sciences-Bereich,nachhaltig zu fördern. Vor kurzem ist es der UniversitätHamburg gelungen, mithilfe von Stiftungsgeldern auchein neues Interdisziplinäres Zentrum für Bioinformatikmit drei Lehrstühlen zu gründen.

Das IHF wurde 1981 von Herrn Prof. Dr. Freimut Lei-denberger und Kollegen als privates Forschungsinsti-tut gegründet. Es bezog 1987 seine bekannten Räum-lichkeiten im Grandweg, in der Nähe des Universi-tätsklinikums, und wurde 1992 als ein „An-Institut“dem Fachbereich Medizin der Universität angegliedert.Finanziert wurde die Forschung im IHF immer aus pri-vaten und öffentlichen Mitteln. Somit ist das IHF als einVorreiter der heutigen Wissenschaftspolitik anzusehen,die versucht, Grundlagenforschung nicht nur aus klas-sischen staatlichen Mitteln zu finanzieren, sondernauch durch Mittel aus privaten und privatwirtschaft-lichen Quellen. International hat das IHF eine hohe wis-

senschaftliche Reputation und ist eines der wenigenInstitute in Europa, die sich fast ausschließlich mit derReproduktionsendokrinologie- und -biologie beschäfti-gen.

Sein Spektrum an Forschungsinhalten hat sich in denvergangenen Jahren erheblich erweitert. Im Vorder-grund stehen nunmehr nicht nur die Themen der hor-monalen Steuerung der Fortpflanzung, sondern auchForschungsprojekte zu aktuellen Themen wie „Organ-spezifisches Altern“ und „Endokrine Disruption“.

Das IHF bezieht neu eingerichtete Labore in derFrauenklinik und im Centrum für Innovative Medizin(CIM), in unmittelbarer Nachbarschaft zum Campusdes Universitätsklinikums. Diese neuen Labore bietenerhebliche Vorteile für die modernen biotechnologi-schen Methoden, die Kernpunkt der Arbeiten im IHFgeworden sind. Gleichzeitig wird das IHF in unmittel-barer Nähe zur Frauenklinik und Abteilung für Andro-logie des Universitätsklinikums sein, so dass vorhan-dene Synergien zwischen Grundlagenforschung undklinischer Tätigkeit optimal genutzt werden können.Dieses spiegelt die klare Entscheidung des Universi-tätsklinikums wider, den Schwerpunkt „Endokrinologie,Stoffwechsel und Reproduktion“ zu unterstützen.Damit wird das Universitätsklinikum Hamburg-Eppen-dorf eine der Institutionen in Deutschland sein, die derEndokrinologie und Reproduktionsbiologie große Be-deutung zuschreibt.

Das IHF stellt einen Eckpunkt dieses Gesamtkonzep-tes dar, die auch das Präventivmedizin und eine bes-sere Schaltfläche mit der Industrie mitbeinhaltet.

Prof. Dr. med. Freimut LeidenbergerProf. Dr. Richard Ivell


N O T I Z E N

Institut für Hormon- und Fortpflanzungsforschung (IHF) an der Universität Hamburg zieht um


NOTIZEN

40 27 (2003) 2

Neues von der Deutschen Hormonstiftung

Professor Dr. Karlheinz Voigt neuer Vorsitzender der Deutschen Hormonstiftung/DGE und Deutsche Hormonstiftung koordinieren die Aktivitäten/PCO-Unterlagen für Praxen jetzt abrufbar/

Spenden-Häuschen noch vorhanden

Professor Dr. Karlheinz Voigt neuer Vorsitzenderder Deutschen Hormonstiftung

Die Deutsche Hormonstiftung hat einen neuen Vor-sitzenden. „Ich freue mich, dass man mich mit diesemwichtigen Amt betreut hat und werde intensiv an derUmsetzung der Stiftungsziele arbeiten“, so ProfessorDr. Karlheinz Voigt. „Unser Anliegen ist es, dieDeutsche Hormonstiftung unter den Endokrinologen,innerhalb der DGE und in der Öffentlichkeit bekannt zumachen.“

Der Vorstand dankt Prof. Scriba als scheidendemVorsitzenden für die bisherige Arbeit für die DHS.

DGE und Deutsche Hormonstiftung koordinieren die Aktivitäten

In der Kuratoriumssitzung der Deutschen Hormonstif-tung, die anlässlich der DGE-Tagung in Köln stattfand, istbeschlossen worden, die Aktivitäten der DHS und derDGE in Zukunft besser zu koordinieren. Dazu gehörenz.B. ein gemeinsamer Abend für die Teilnehmer an derkommenden DGE-Tagung in Dresden, Aktivitäten zumSchwerpunkt PCO-Syndrom etc. Professor Dr. Lehnertwird sich als amtierender Präsident der DGE ebenfallsverstärkt für die Deutsche Hormonstiftung einsetzen undgemeinsame Projekte initiieren bzw. unterstützen.

PCO-Unterlagen für Praxen jetzt abrufbar

Im Jahr 2003 wird die Deutsche Hormonstiftung spe-ziell über das PCO-Syndrom aufklären. Um die Arbeitin den Praxen zu unterstützen und Patientinnen auf-merksam zu machen, stellt die DHS folgende Materia-lien zur Verfügung:

Hormonie Nr. 3Informationsblatt für PatientinnenWartezimmerposter

Die Unterlagen umfassen epidemiologische Daten sowieeine Beschreibung der Symptome und die The-rapieoptionen. Wichtig ist der Hinweis, dass immer derEndokrinologe/Gynäkologe der Ansprechpartner ist.Diese Unterlagen sind bei Frau Behring abzurufen.

Spenden-Häuschen – Sammeln Sie mit!

Viele Patienten, die nach einer langen Odyssee vonArzt zu Arzt, von einem Endokrinologen endlich dierichtige Diagnose und Therapie bekommen, sind be-reit, sich auch finanziell für die Deutsche Hormonstif-tung zu engagieren. Daher nochmals unsere Bitte, dieSpenden-Häuschen aufzustellen und die Patienten zuermuntern, sich für die Endokrinologie einzusetzen. DieHäuschen sind für Mitglieder der Stiftung und der DGEkostenlos und können ebenfalls bei Frau Behring ange-fordert werden.

Kontaktadressen:Deutsche HormonstiftungLornsenstraße 622767 HamburgTelefon: 0 40-38 90 21 07Telefax: 0 40-38 90 21 17E-mail: [email protected]: deutsche-hormonstiftung.de

Ansprechpartnerin: Frau Petra Behring

Pressekontakt:Sabine SeifertPresse- und ÖffentlichkeitsarbeitVERANSTALTUNGEN & KONGRESSESchwedenpfad 861348 BAD HOMBURGTelefon: 0 61 72-30 61 99Telefax: 0 61 72-30 48 39Mobil: 0171-800 45 61E-mail: [email protected]

P E R S O N A L I A

Adressänderungen/Habilitationen

Adressenänderungen

Prof. Dr. med. H.-J. QuabbeAuguststraße 1812209 BerlinTel.: 030-772-1709Fax: 030-773-95910E-mail: [email protected]

Habilitationen

Herr PD Dr. Martin W. Elmlinger erhielt im Januar 2003die Lehrbefugnis für das Fach Klinische Chemie an derMedizinischen Fakultät, Klinikum I, Sektion Pädiatri-sche Endokrinologie der Eberhard-Karls-UniversitätTübingen.

PD Dr. med Stephan Petersenn „Regulation von Wachstumshormon durch hypophysä-

re Zellrezeptoren – genomische Struktur, transkriptio-nelle Kontrolle und pathophysiologische Bedeutung.“

Habilitation von Dr. rer. nat. Andreas Höflich im BereichEndokrinologie im Fach Tierzucht und Biotechnologiean der Ludwig-Maximilians-Universität. „Funktionelle Analyse von IGFBP-2 in vitro und invivo.“

Andreas Höflich, PhDLehrstuhl für Molekulare TierzuchtLudwig-Maximilians-Universität MünchenFeodor-Lynen-Straße 2581377 München Tel.: 089-21807-6815Fax: 089-21807-6849www.lmb.uni-muenchen.de/groups/mt/andreas/hoeflich.htm

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Endokrinologie Informationen42 27 (2003) 2

A B S T R A C T S

14. Birkensteiner Hormonkonferenz 8.–10. November 2002Schilddrüse 2002: Gesichertes und Kontroverses

Die 14. Birkensteiner Hormonkonferenz fand vom 8.11.bis zum 10.11.2002 im Gasthof Oberwirt, Fisch-bachau/Birkenstein, statt.

Dieses Mal beschäftigte sich das nun schon traditio-nelle Fortbildungsseminar der Deutschen Gesellschaftfür Endokrinologie nach längerer Zeit wieder mit demThema Schilddrüse: „Schilddrüse 2002: Gesichertesund Kontroverses“. Die Organisation und Leitung lag inden Händen von O.-A. Müller, München und K. vonWerder, Berlin.

Die Veranstaltung fand mit freundlicher Unterstützungder Firma Henning Berlin GmbH & Co. OHG statt.

Wiederum konnten namhafte Referenten gewonnenwerden, die der Aufgabe einer gehobenen Fortbildungfür Endokrinologie absolut gerecht wurden. Haupt-themen waren Physiologie und Pathophysiologie derSchilddrüse, Funktionsstörungen sowie Struma malig-na und multiple endokrine Neoplasie II. Die Diskus-sionen waren – wie immer – ausführlich und lebhaft, die

diesmal besonders zahlreichen Teilnehmer zeigten sichwiederum sehr zufrieden.

Die „After-dinner-lecture“ am Freitagabend hielt Prof.R. Fahlbusch, Erlangen, zum Thema „Das Craniopha-ryngeom: Differenzialdiagnose und moderne neurochi-rurgische Therapie“.

Besonders hervorzuheben war wiederum die unge-zwungene Atmosphäre im Gasthof Oberwirt, wobeiauch der „Wettergott“, zumindest kurzfristig, wieder„mitspielte“.

Im Folgenden sind die Kurzfassungen der einzelnenVorträge zusammengestellt, um auch den nicht an derVeranstaltung teilnehmenden Mitgliedern der DGEeinen Überblick über diese Veranstaltung zu verschaf-fen.

Die 15. Birkensteiner Hormonkonferenz findet vom14. bis zum 16. November 2003 statt mit demHauptthema „Hormone im Alter“.

Schilddrüsenhormone haben einen tief greifenden Ein-fluss auf Organentwicklung und Energiestoffwechsel imMenschen. Es gibt praktisch kein Organ und keinenStoffwechselweg, der nicht durch Hypo- oder Hyper-thyreose beeinträchtigt ist, die euthyreote Stoffwech-sellage ist ein wichtiges Stück Lebensqualität. Schild-drüsenhormone (T3) entfalten ihre Wirkung in denZielorganen über Schilddrüsenhormon-Rezeptoren (TR).Diese binden mit ihren Liganden T3 an TR-responsiveElemente (TREs) in der Promotorregion T3-responsiverGene, um – in koordinierter Abstimmung mit anderenHormonen oder Faktoren – definierte Gene zu induzie-ren und damit spezifische Enzyme, Proteine etc. für diesinnvolle Funktion einer Zelle bereitzustellen.

Aus Gründen, die bisher nicht verstanden sind, entfal-tet T3 seine kernvermittelte Wirkung über verschiede-ne Rezeptor-Isoformen (wie �1 �1 bzw. �2). Diephysiologische Bedeutung ist bisher nicht bekannt,jedoch ist offensichtlich, dass der �-Isoform wahr-scheinlich eine höhere physiologische Bedeutung alsder �-Isoform zukommt, da bei thyroid hormone resi-stance als Ursache bisher nur Mutationen in der �-Form beobachtet wurden.

Während die T3-vermittelte Induktion wichtiger Enzy-me in der Glykolyse/Glukoneogenese u.a. binnen 3–6Stunden beobachtet wurde, sind alle Effekte auf dieInduktion mitochondrialer Enzyme/Transporter verzö-gert. Mind. 12–24 Stunden sind notwendig, um die

volle Induktion zu beobachten. Zudem wurden fürdiese Enzyme/Proteine/Transporter keine TREs im Pro-motor gefunden, so dass zur Zeit nach anderen Wirk-prinzipien gesucht wird.

Mittels Array-Technik bei Einsatz von 4600 Genen ge-lang es in der Tat, Kandidatenproteine zu finden, diemittels T3 schnell induziert werden und die wiederumals Ko-Transkriptionsfaktoren einen Set von Enzy-men/Proteinen/Transportern induzieren. T3 wirkt hieralso indirekt über ein Zwischenprotein. Kandidaten-proteine sind NRF-1, NRF-2 sowie PGC-1� und mög-licherweise andere.

Schließlich bindet T3 an T3-Rezeptoren, die intramito-chondrial lokalisiert sind. Binnen 10–20 min. ist dieStimulation der mitochondrialen Aktivität in der Leberund möglicherweise im Herzen zu beobachten, ihreWirkung ist jedoch nur klein im Vergleich zur nukleärstimulierten Genexpression wichtiger Enzyme in derAtmungskette und weiterer Stoffwechselwege; diephysiologische Bedeutung dieser schnellen Wirkungim Mitochondrium selbst ist offen.

Da T3 die Synthese wichtiger Hormone wie Insulin,STH u.a. stimuliert, entfaltet dieses Hormon offensicht-lich auf verschiedenen Ebenen seine stimulierendeWirkung und orchestriert damit als zentrales Hormondie Harmonie in Entwicklung und Stoffwechsel desMenschen.

ABSTRACTS


Wirkungsmechanismus von Schilddrüsenhormonen

H.J. Seitz, Hamburg

Einführung

Schon seit vielen Jahren ist bekannt, dass ein spezifi-scher Natrium-abhängiger Iodidtransporter in derbasolateralen Membran der Schilddrüsenfollikelzellenfür den Iodidtransport in die Schilddrüse sorgt. Docherst vor sechs Jahren wurde das Gen des so genann-ten „Natrium-Iodid-Symporters“ (NIS) kloniert, derunter Energieverbrauch zwei Na+-Ionen zusammen miteinem I--Ion gegen ein Konzentrationsgefälle transpor-

tiert (Abb. 1) (1, 2). Aufgrund seiner Eigenschaft, Iodaus dem Blut in die Schilddrüse zu transportieren, bil-det NIS die Grundlage diverser wichtiger klinischerSchilddrüsentests (Radioiodaufnahme- und Perchlo-rat-Test) sowie der Schilddrüsenszintigraphie. Darüberhinaus bildet die Expression eines funktionsfähigenNIS die Grundvoraussetzung für die effiziente Behand-lung von Schilddrüsenkarzinomen und ihrer Metasta-sen mittels Radioiodtherapie. Die Klonierung des NIS-Gens ermöglicht daher die Anwendung von NIS als

Der Iod-Symporter

Dr. med. Christine Spitzweg

neuem therapeutischen Gen bei der Therapie extrathy-roidaler und thyreoidaler Tumoren. Nachfolgend wer-den die klinisch relevanten Forschungsergebnisse undPerspektiven zum NIS zusammengefasst und disku-tiert.

Klonierung, molekulare Charakterisierung undFunktion des Natrium-Iodid-Symporters

Ein Jahr nach der Klonierung des Natrium-Iodid-Sym-porters der Ratte wurde 1997 der humane NIS aus einerhumanen Schilddrüsen-cDNA-Bibliothek kloniert undcharakterisiert (1–3). Das humane NIS-Gen ist aufChromosom 19p12–13.2 lokalisiert und kodiert für einGlykoprotein von 643 Aminosäuren mit einer Molekül-masse von etwa 70–90 kDa. Die Kodierungsregion desNIS-Gens besteht aus 15 Exons und kodiert für eine 3.9kb große Boten-RNA. Der zur Familie der Natrium-abhängigen Transportermoleküle zählende NIS ist einintegrales Membranprotein mit 13 Transmembran-domänen, dessen Aminoterminus extrazellulär und des-sen Carboxyterminus intrazellulär liegt (Abb. 2) (4, 5).

Durch die Funktion des NIS-Proteins wird Iodid in derSchilddrüse etwa 20–40fach konzentriert und für dieSchilddrüsenhormonsynthese bereitgestellt. Die trei-bende Kraft für den Iodidtransport, bei dem zwei Na+-Ionen zusammen mit einem I--Ion in die gleiche Rich-tung transportiert werden, ist ein ins Zellinnere gerich-teter Na+-Gradient, der durch eine Na+/K+-ATPase auf-rechterhalten wird (Abb. 1). Dementsprechend ist der

vom NIS vermittelte Iodidtransport durch den Na+/ K+-ATPase-Hemmer Quabain hemmbar. Thiocyanat (SCN-) und Perchlorat (ClO4-) sind „klassische“ kompetitiveInhibitoren des Iodidtransports (6). Bereits vor derKlonierung des NIS-Gens wurde die Regulation desIodidtransportes in die Schilddrüse intensiv unter-sucht. Schon seit langem ist bekannt, dass das von derHypophyse gebildete Thyreoidea-stimulierende Hor-mon (TSH) den Iodidtransport über den Adenylatzy-klase-cAMP-Weg stimuliert. Nach der Klonierung vonNIS konnte gezeigt werden, dass die Behandlung vonSchilddrüsenzellen mit TSH in vitro neben dem Iod-transport auch die NIS-Gen- und Proteinexpressionerhöht (7, 8). Da cAMP und Forskolin diesen Effektebenfalls hervorrufen, ist davon auszugehen, dass TSHdie NIS-Expression über den Adenylatzyklase-cAMP-Weg stimuliert (8). Die im Schilddrüsengewebe vonPatienten mit Morbus Basedow im Vergleich zu norma-lem Schilddrüsengewebe etwa drei- bis vierfach er-höhte NIS-RNA und Proteinexpression ist sehr wahr-scheinlich Folge der pathologischen TSH-Rezeptor-sti-mulierenden Antikörper, die über den TSH-Rezeptordie cAMP-Produktion und NIS-Expression stimulieren(7). Erst kürzlich konnte gezeigt werden, dass TSH au-ßerdem eine wesentliche Rolle spielt bei der adäquatenMembranverankerung von NIS, die eine Grundvoraus-setzung darstellt für seine Iodtransportfähigkeit (9).

Transforming growth factor-�1 (TGF�1) ein potenterInhibitor von Wachstum und DNA-Synthese in Schild-drüsenzellen und Signalvermittler bei der Entstehungder euthyreoten Struma und des „Euthyroid Sick“-Syndroms, supprimiert in Ratten-Schilddrüsenzellen(FRTL-5) sowohl die TSH-induzierte NIS-Expressionals auch die Iodaufnahme (10). Darüber hinaus unter-drücken auch Tumor-Nekrose-Faktor � (TNF�), Cera-


ABSTRACTS

44 27 (2003) 2

Abb. 1: Iodtransport und Schilddrüsenhormonsynthese in derSchilddrüse.NIS: Natrium-Iodid-Symporter; TPO: Schilddrüsenperoxidase; Tg:Thyreoglobulin; TSH: Thyreoidea-stimulierendes Hormon; TSHR:TSH-Rezeptor

Abb. 2: Schematische Darstellung des Natrium-Iodid-Symporter-Proteins.

mid und Sphingomyelinase, wichtige Faktoren im Rah-men des „Euthyroid Sick“-Syndroms, der Thyreoiditisvom Typ de Quervain und der altersassoziiertenHypothyreose, die NIS-Expression (11–13). Auch IL-1�, IL-1�, IL-6 und IFN� reduzieren die TSH-induzierteNIS-Genexpression und funktionelle NIS-Aktivität, wasbei der Pathogenese der Hashimoto-Thyreoiditis eineRolle spielen könnte (12–14). In mehreren In-vitro- undIn-vivo-Untersuchungen konnte gezeigt werden, dassdie Gabe von Iod zu einer Suppression der NIS-Boten-RNA sowie Proteinexpression führt, was den langebekannten Wolff-Chaikoff-Effekt erklärt (15–17). Au-ßerdem bewirkt die Behandlung mit Östrogenen inFRTL-5-Zellen neben einer Zellproliferation eine ernie-drigte NIS-Boten-RNA-Expression, was zur erhöhtenStrumaprävalenz bei Frauen beitragen könnte (18).

Der extrathyreoidale Natrium-Iodid-Symporter und seine mögliche therapeutische Anwendung

Neben der Schilddrüse sind auch einige extrathyreoi-dale Gewebe wie Speicheldrüsen, Magenschleimhaut,laktierende Brustdrüse, Plexus choroideus und Ziliar-körper des Auges in der Lage, Iod anzureichern (6). DerIodtransport in diesen extrathyreoidalen Geweben istebenfalls durch Perchlorat und Thiocyanat hemmbar,wird jedoch durch TSH nicht stimuliert (6). Nach Klo-nierung von NIS konnte NIS-Boten RNA und Proteinunter anderem in Speicheldrüsen, Magenmukosa, Nie-re, und Brustdrüse nachgewiesen werden (19–22), wasdarauf hindeutet, dass der auch extrathyreoidal expri-mierte Iodidtransporter den Iodtransport in diversenOrganen kontrolliert. In der laktierenden Brustdrüsewird Iodid in der Muttermilch angereichert, das demNeugeborenen zur Schilddrüsenhormonsynthese dientund insbesondere für die Entwicklung von Nerven-system, Skelettmuskulatur und Lungen von entschei-dender Bedeutung ist. Vor etwa einem Jahr identifizier-ten und charakterisierten Tazebay et al. das NIS-Pro-tein in der Brustdrüse (mgNIS), das an der basolatera-len Membran der Alveolarepithelzellen lokalisiert ist,und in der normalen Brustdrüse nur während Gestationund Laktation exprimiert wird (22). Regulationsunter-suchungen in vitro und in vivo zeigten eine Stimulationder mgNIS-Expression durch Östrogene, Prolaktin undOxytocin (22–26). Außerdem gelang der Nachweisfunktioneller mgNIS-Expression in Mammakarzinomenbei zwei nichtlaktierenden transgenen Mammakarzi-nom-Mausmodellen (c-Ha-ras: aktiviertes Ras-Onko-gen; c-erbB-2: Überexpression des neu-Onkogens)mittels Szintigraphie und Western-Blot-Analyse (22).Immunhistochemisch konnte die Expression vonmgNIS-Protein auch in 20 von 23 (87%) invasiven und5 von 6 (83%) duktalen humanen Mammakarzinomge-

webeproben nachgewiesen werden, während nur 3von 13 (23%) Proben aus dem den Tumor umgeben-den Gewebe und keines von 8 NormalgewebenmgNIS-positiv waren (22). Die hohe Prävalenz vonmgNIS in humanem Mammakarzinomgewebe deutetdarauf hin, dass die Expression von mgNIS währendder malignen Transformation in Brustdrüsengewebestimuliert wird und demnach als neuer diagnostischerParameter beim Mammakarzinom zum Einsatz kom-men könnte. Etwa zeitgleich zur Identifizierung vonmgNIS gelang Kogai et al. in einer Östrogen-Rezeptor-positiven humanen Mammakarzinom-Zelllinie (MCF-7)die Induktion einer Iodakkumulation sowie Expressionvon mgNIS-Boten RNA und Protein mittels all-trans-Retinsäure (tRA). Trotz fehlender Organifizierung desakkumulierten Radioiods konnte in tRA-behandeltenMCF-7-Zellen ein selektiver zytotoxischer Effekt von131-I nachgewiesen werden. Dieser Effekt erwies sichals Mammakarzinomzell-spezifisch, da sich in einerReihe anderer Karinomzellinien keine Iodakkumulationinduzieren ließ (27). Der Nachweis funktionell aktivermgNIS-Proteinexpression in Mammakarzinomgewebesowie die Induzierbarkeit der mgNIS-Expression inMammakarzinomzellen mittels Retinsäure könnte dieAnwendung von Radioiod in der Diagnostik sowie The-rapie des Mammakrzinoms ermöglichen.

NIS als neues therapeutisches Gen bei derTherapie thyreoidaler und extrathyroidalerTumoren

Die Klonierung und Charakterisierung des NIS-Genseröffnen die Möglichkeit gentherapeutischer Strategienzur Behandlung thyreoidaler und extrathyreoidaler Tu-moren. Durch gezielte Expression von funktionsfä-higem NIS mittels Gentransfer in Tumorzellen kön-nen diese die Fähigkeit erwerben, Iod aus dem Blutaufzunehmen, was die Anwendung der sicheren undim Rahmen von Schilddrüsenerkrankungen routinemä-ßig eingesetzten Radioiodtherapie auch für gering dif-ferenzierte Schilddrüsenkarzinome und andere nicht-thyreoidale Tumoren und ihre Metastasen ermöglichenkönnte. Erste Untersuchungen an transformiertenmalignen Schilddrüsenzellen ohne Iodtransportaktivitäthaben gezeigt, dass die Transfektion mit Ratten-NIS-DNA eine Akkumulation von 125I in vitro und in vivoermöglicht (28). Smit et al. transfizierten NIS-negativefollikuläre Schilddrüsenkarzinomzellen mit humanerNIS-DNA und erzeugten dadurch eine Radioiodakku-mulation, die in Nacktmäusen nach Applikation einertherapeutischen 131-I-Dosis die Entwicklung vonXenotransplantaten verzögerte (29, 30). NIS konnteaußerdem mittels Adenovirus-vermitteltem Gentransferin vitro und in vivo in humanen Gliomzellen exprimiert

ABSTRACTS


werden (31). Unter Verwendung eines Retrovirusvek-tors konnten Mandell u. Mitarb. nach Transfektion mitdem Ratten-NIS-Gen in verschiedenen Karzinomzell-linien (Melanomzellen, Leber-, Kolon- und Ovarialkar-zinomzellen) eine Iodakkumulation in vitro und in vivonachweisen, die in vitro einen zytotoxischen Effekt von131-I erlaubte (32). Ähnliche Ergebnisse berichtetenBoland et al. in verschiedenen Tumorzellinien nachAdenovirus-vermittelter Expression des Ratten-NIS-Gens in vitro und in vivo (33). Nakamato et al. induzier-ten eine Radioiodakkumulation in vitro und in vivo inhumanen Mammakarzinomzellen durch Transfektionmit Ratten-NIS-DNA mittels Elektroporation (34). NachTransfektion mit humaner NIS-DNA zeigten Carlin et al.Radioiodaufnahme in humanen Gliom-, Neuroblastom-und ovariellen Adenokarzinomzellen in vitro. Der selek-tive zytotoxische Effekt von 131-I war darüber hinaussignifikant erhöht in dreidimensionalen Kulturen NIS-transfizierter Gliomzellen im Vergleich zu zweidimen-sionalen Monolayer-Kulturen, was auf einen beträcht-lichen Bystander-Effekt hinweist (35). Unter Verwen-dung eines bicistronischen retroviralen Vektors erziel-ten Haberkorn et al. eine Radioiodakkumulation mitraschem Iod-Efflux in Ratten-Hepatomzellen in vitround in vivo (36). Insgesamt zeigen diese Ergebnisse,dass mittels NIS-Gentransfer unter Verwendung viralersowie nicht-viraler Vektoren in einer Reihe extrathyreo-idaler Tumorzellen eine Radioiodakkumulation induziertwerden kann.

Derzeit existiert kein kurativer Therapieansatz zurBehandlung des metastasierenden Prostatakarzinoms,der zweithäufigsten tumorbedingten Todesursache beiMännern. Durch gezielten NIS-Gentransfer könntenauch Prostatakarzinomzellen Iod aus dem Plasma kon-zentrieren, was die Möglichkeit der Radioiodtherapiebeim Prostatakarzinom eröffnen würde. Gentransferunter Steuerung gewebespezifischer Promotoren er-möglicht, therapeutische Gene selektiv in tumorer-kranktem Gewebe zu exprimieren und damit die Zyto-toxizität in anderen Geweben zu minimieren. Im Fallevon Prostatagewebe ist der PSA-Promoter verantwort-lich für die Prostata-spezifische, androgenabhängigeExpression von PSA (Prostata-spezifisches Antigen),eines Prostata-spezifischen Glykoproteins, das auch inder überwiegenden Mehrzahl der Prostatakarzinomeund ihrer Metastasen androgenabhängig exprimiertwird (37). Aufgrund seiner umfassenden Charakterisie-rung in den letzten Jahren kann der PSA-Promoter da-her eingesetzt werden, um eine gewebespezifische,androgenabhängige Expression therapeutischer Genein Prostatakarzinomzellen zu erreichen (38). UnterSteuerung eines 6kb-PSA-Promoter Fragments, dasalle Informationen für die Prostata-spezifische, andro-genabhängige Expression von PSA enthält (38), ist es

kürzlich gelungen, in Prostatakarzinomzellen durch ge-webespezifische NIS-Expression eine Iodaufnahme-aktivität zu induzieren, die trotz fehlender Organifizie-rung des aufgenommenen Radioiods sowohl in vitroals auch in vivo hoch genug war, um einen deutlichentherapeutischen Effekt mit 131-I zu erreichen (39–41).Die Untersuchungen in Prostatakarzinomzellen zeigenerstmals eindrücklich, dass NIS-Gentransfer in Tumor-zellen die Akkumulation einer therapeutisch wirksamen131-I-Dosis auch ohne Organifizierung des akkumu-lierten Radioiods ermöglicht, und damit eine innovativeund potenziell kurative Therapiemöglichkeit bei extra-thyreoidalen Tumoren, insbesondere beim Prostatakar-zinom bieten kann.

Dr. med. Christine SpitzwegMedizinische Klinik und Poliklinik II, KlinikumGroßhadern, Ludwig-Maximilians-Universität München, Marchioninistr. 15, D-81377 München

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ABSTRACTS


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ABSTRACTS

48 27 (2003) 2

Jodmangel und Kropf

K. Bauch, Chemnitz

Jod wird zur Schilddrüsenhormonsynthese benötigtund muss exogen zugeführt werden. Unzureichendealimentäre Jodaufnahme führt sowohl zu vermehrterSynthese und Sekretion von Trijodthyronin (T3) alsauch gehäufter Entwicklung einer Struma. Der T4/T3-Shift dient dem Erhalt einer Euthyreose. Die Vergröße-rung der Schilddrüse führt infolge mechanischer Be-hinderungen zu Rückwirkungen auf das kardiorespira-torische System. Als Folgekrankheit entwickeln sichauf dem Boden funktioneller Autonomien vermehrtlatente und manifeste Hyperthyreosen. Diese Hyper-thyreoseform kommt im Jodmangelgebiet dreimal häu-figer vor als in ausreichend mit Jod versorgten Re-gionen und umfasst etwa die Hälfte aller Hyperthy-reosen.

Ungeachtet intrathyreoidaler Wachstumsfaktoren (IGF I,IGF Bindungskapazität, FGF, TGF� u.a.) und geneti-scher Faktoren, die für die Struma-Pathogenese – ins-besondere auch bei der trotz Schilddrüsenhormonsub-stitution entstehenden Rezidiv-Struma – von Bedeu-tung sind, stellt exogener und konsekutiv intrareoida-ler Jodmangel die wesentlichste und häufigste Ur-sache der Strumaentwicklung dar. Der Schweregrad

eines alimentären Jodmangels korreliert mit der Häu-figkeit und Größenentwicklung einer Struma. Natürlichvorkommenden Thyreostatika wie Thiozyanat undNitrat konnte bei moderatem Jodmangel keine, letzte-rem nur regional im Brunnenwasser eine strumigeneBedeutung zugesprochen werden. Rauchen kannbesonders unter Jodmangelbedingungen der Struma-entwicklung förderlich sein. Als strumigene Lebens-abschnitte gelten Pubertät, Schwangerschaft undNeugeborenenperiode. 50% der Erwachsenenstrumenentwickeln sich vor dem 20. Lebensjahr.

Zur Geschichte des Jodmangels und derJodmangelkrankheitenEmpirische Kenntnisse über die Beziehung zwischenjodhaltigen Substanzen und Kropf reichen weit in dieGeschichte zurück. Erst seit der Entdeckung des Jodsim Jahre 1811 durch Courtois fand die Anwendung desJods in zunehmendem Maße eine wissenschaftlicheBasis. Bereits 9 Jahre nach der Entdeckung wurdedurch Coindet Jod zur Kropftherapie eingesetzt. Miss-erfolge blieben auch in den folgenden Jahrzehntennicht aus und beruhten auf mangelnder pathophysiolo-gischer Kenntnis.

Zum Nachweis des JodmangelsIndikatoren eines Jodmangels sind– Strumaendemie (Struma > 10 der Durchschnitts-

bevölkerung)– erhöhte thyreoidale Radiojodspeicherwerte– niedriger Jodgehalt von Gesteinen Böden, Pflanzen

und Trinkwasser

Die chemische Bestimmung des mit der Nahrungaufgenommenen Jods ist aufwändig und für epidemio-logische Untersuchungen wenig geeignet. 70–80%des oral aufgenommenen Jods werden über den Urinausgeschieden, so dass die renale Jodausscheidungals Referenzwert der oralen Jodaufnahme gelten kann.Da zwischen der Bestimmung im 24-h-Sammelharnund der Bestimmung in der Spontanharnprobe (µgJ/gKreatinin oder µgJ/dl) eine enge Korrelation besteht,

wird aus pragmatischen Gründen bei epidemiologi-schen Untersuchungen meist die Analyse in derSpontanharnprobe vorgenommen.

Zum Schweregrad des JodmangelsStrumahäufigkeit, renale Jodausscheidung und thyreoida-ler Status (Hypothyreose, endemischer Kretinismus) ge-statten eine Definition des Schweregrades des Jodman-gels (Tabl. 1). Bei optimaler Jodzufuhr sollte die renale Jod-ausscheidung über 100 µg/d betragen. Der tägliche op-timale Jodbedarf ist abhängig vom Lebensalter (Tabl. 2).

Zur Problematik des Jodmangels in DeutschlandDas endemische Vorkommen des Kropfes galt bis vorwenigen Jahren als eine Erscheinung alpiner Länder.Erst in den 70/80er-Jahren wurde Deutschland alsStrumaendemiegebiet erkannt und ein von Nord nachSüd zunehmender alimentärer Jodmangel 2. und 3.Grades nachgewiesen (Tabl. 3). Dieser Mangel ver-schärfte sich während der Schwangerschaft.

Zur Jodprophylaxe in DeutschlandZur Verbesserung der Jodversorgung wird in der Regeldie Jodierung des Speisesalzes vorgenommen. DieVerwendung jodierter Backmittel, die Injektion jodhalti-ger Lösungen oder die Jodierung des Trinkwasserswird in Deutschland nicht praktiziert. Die Jodprophyla-xe wurde Anfang der 80er-Jahre in weiten TeilenDeutschlands auf unterschiedlichen Wegen und mitunterschiedlichem Erfolg eingeleitet (Tabl. 4). In derehemaligen DDR wurde eine interdisziplinäre Jodpro-phylaxe durchgeführt. Ab 1985 wurden 84% des pa-

ABSTRACTS


Grad des JM Strumaprävalenz (%) Harnjodausscheidung Hypothyreose (H)µg/dl µg J/g Kreatinin Kretinismus (K)

I 10–30 5–10 50–150 0II 20–50 2–5 25–50 HIII 30–100 < 2 < 25 H;K

Tab. 1: Schweregrad des Jodmangels nach WHO-Definition

Säuglinge bis 11 Monate 50–80

Kinder 1 bis 9 Jahre 100–140

Kinder ab 10 Jahre, Jugendliche und Erwachsene 80–200

Schwangere 230

Stillende 260

Tab. 2: Empfehlungen des DGE zur täglichen Jodaufnahme (µg)

NBL Konnatale Struma bei Struma bei renale Jod- 24-h-Radiojod-Struma (%) jungen Jugendlichen ausscheidung uptake (%)KELLNER Männern (%) HESSE et al. µg l/g Kreatinin BAUCH et al.et al.1980 MENG et al. 1978 MENG et al. 1978 1981

1980

Nord 1 2–3 20–35 37–45 25–72Mitte 3–5 4–10 39–43 24–35 38–78Süd 6–15 15–35 63–82 16–26 36–95

Tab. 3: Süd-Nord-Gefälle des Jodmangels in den neuen Bundesländern (Anfang der 80-er Jahre (nach Bauch, K, et. al. 1990))

ketierten Speisesalzes jodiert. 1986 wurden aufgrunderheblicher Jodmangelerkrankungen in der Tierpro-duktion jodierte Mineralstoffgemischte bei den land-wirtschaftlichen Nutztieren Rind und Schwein einge-setzt. Diese Maßnahme führte über die Nahrungskettezu einer wesentlichen Verbesserung der Bevölkerung.

Die Erfolge dieser Prophylaxe gingen mit der deut-schen Wiedervereinigung mehr oder weniger zurück.Einer generellen Jodprophylaxe stand das Grundge-setz entgegen. Das Freiwilligkeitsprinzip beeinflusstenunmehr wesentlich die Effektivität prophylaktischerMaßnahmen. Große Aufklärungsaktivitäten initiiert


ABSTRACTS

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1990/91 Anreicherung der Säuglingsnahrung mit KJO3 (60 µg/l), Praenahrung mit 100 µg/l)Mai: WHO-Resolution zur Bekämpfung des JodmangelsSeptember: Unicef-Weltgipfel – 71 Staatsoberhäupter unterzeichnen Verpflichtung bis 2000 den Jodmangel zu beseitigen

1991 Jodiertes Nitritpökelsalz wird erlaubt (BGB Teil I, Nr. 63, v. 29.11.1991

1993 Zweite Verordnung zur Änderung der Vorschriften über jodiertes Speisesalz (BGB Teil I, Nr. 68, v. 22.12.1993)– bei lose verkauften Lebensmitteln sowie in GemeinschaftsverpflegungenDeklarierung nicht nötig, freiwillige Angaben erlaubt– bei verpackten Lebensmitteln reicht ein Hinweis im Zutatenverzeichnis (Doppeldeklarierung entfällt)– neben dem Begriff „jodiertes Salz“ kann auch der Begriff „Jodsalz“ verwendet werden– Käse- und Fleischverordnung: Verwendung von Jodsalz bzw. jodiertem Nitritpökelsalz bei der Herstellung von Käse- bzw. Fleisch- und Wurstwaren erlaubt

1996 Im Zutatenverzeichnis reicht „jodiertes Speisesalz“ oder „jodiertes Nitritpökelsalz“. Die zusätzliche Angabe der Zusatzstoffe Kalium- oder Natriumjodat kann entfallen (BGB Teil I, Nr. 15, v. 19.3.1996)

1996 Einführung des „Jodsiegels“ (Gütesiegel)Erstes bundesweites Jodmonitoring des BMG

Tab. 5: Prophylaktische Maßnahmen nach 1990

Neue Bundesländer Alte Bundesländer

1979 Entwurf eines Kropfbekämpfungs- 1981 Neufassung der Diätversorgungprogramms – Wegfall des Warmhinweises auf jodierten

Salzpackungen „nur bei ärztlich festgestelltem1983 Jodsalzprophylaxe für Südbezirke und Jodmangel“

Bezirk Cottbus (20 mg/KJ kg) – Jodgehalt von 4 auf 20 mg KJ/kg– Jodat statt Jodid

1985 Beratung bei Gesetzgebung und Aufklärung Verwendung: nur im Haushalt, Gültigkeit desJuli: 84% des Paketsalzes werden mit Freiwilligkeitsprinzips32 mg KJ03/kg jodiert und in allen Bezirkenausgeliefert 1984 Gründung des Arbeitskreises Jodmangel

1986 März: Einsatz von jodierten Mineralstoff- 1989 Jodiertes Speisesalz wird aus gemischen bei landwirtschaftlichen Nutz- Diätverordnung in Zusatzstoff-Zulassungsverordnungtieren: Schweine (alle Bezirke) überführt.Rinder: (Südbezirke und Bezirk Cottbus) – Verwendung in Großküchen möglich

– Einsatz bei gewerblicher Herstellung1991 Jodierung des Sacksalzes (20 mg KJ03/kg) von Lebensmitteln und Fertiggerichten

Tab. 4.: Entwicklungsphasen der Kropfprophylaxe in den alten und neuen Bundesländern (ehemals DDR) vor der Wiedervereinigung

durch den Arbeitskreis „Jodmangel“ und ergänzendegesetzliche Regelungen führten schließlich zur Ver-besserung der Jodversorgung (Tab. 5), allerdings ohnedas erklärte Ziel, bis zum Jahr 2000 den Jodmangel zubeseitigen, erreicht zu haben (Tab. 6).

Zum gegenwärtigen Stand der Jodversorgung– Das vor 20 Jahren bestehende Nord-Süd-Gefälle

des Jodmangels ist nicht mehr nachweisbar.– Neugeborene: Unter verbesserter Jodzufuhr ist die

konnatale Struma von 6–12% auf unter 1% und dasGewicht der Neugeborenenschilddrüse von 9 g auf1–2 g und die transitorische Hypothyreose zurük-kgegangen. Erwachsene: Etwa ein Drittel weistnoch einen moderaten Jodmangel mit einemJoddefizit von etwa 60–80 µg/d auf. Die täglicheJodaufnahme beträgt 119 µg/d bei einem Op-timalwert von 180–200 µg/d. Schwangere: Bei etwa40–50% der Schwangeren und Wöchnerinnen wirdkeine optimale Jodversorgung erreicht. Veganerunterliegen ebenfalls einem Jodmangel

– Akzeptanz von Jod und Nahrungsmitteln mit Jod-salz – 80% der täglichen Salzaufnahme erfolgt überverarbeitende Lebensmittelprodukte.– In Haushalten zu 80% Verwendung von Jodsalz.– Bäcker und Fleischer verwenden zu 60–85%

jodiertes Salz.– Ca. 80% der Gemeinschaftsverpflegung und

65–70% der Gastronomiebetriebe verwenden Jodsalz.

– Die Nahrungsmittelindustrie stellt nur 35–40% der Produkte mit Jodsalz her.

Zukünftige Maßnahmen und Ziele – Fortsetzung der Aufklärungsaktionen zur Verwen-

dung und Verbesserung der Akzeptanz von Jodsalz.– Jodprophylaxe in der Schwangerschaft mit 100–

(200) µg Jodidtabletten pro Tag– Ein- bis zweimal wöchentlich eine Fischmahlzeit.– Verwendung von jodiertem Salz in Fast-Food-

Ketten, Gemeinschaftsverpflegung, Lebensmittelin-dustrie (statt. 30% sollten 70% jodiertes Salz ein-gesetzt werden).

– Europarechtliche Regelungen– zum Abbau von Handelshindernissen– über Nahrungsergänzungslisten auch hinsicht-

lich von Vitaminpräparaten*– Zulassung von jodid- und jodathaltigem Speise-

salz.– Wiederholung eines bundesweiten Jodmonitorings.

ZusammenfassungTrotz einer in den letzten 10 Jahren verbesserten Jod-versorgung konnte der Jodmangel noch nicht vollstän-dig beseitigt werden. 30% der Bevölkerung leidet nochunter einem Jodmangel 1. Grades. Weitere Aktivitätenzur Verbesserung der Versorgung und Regulierungeuroparechtlicher Bestimmungen sind erforderlich.

* Jeweils 200 µg Jod pro Tagesportion enthalten: Nestle Pro Natal®,

Milupa Neovin®, Vitaverlan® und Femibion®

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INFORMATIONEN


Indikator Zielgruppe

Jodsalz Haushalte > 90%

Kropf-Grad > 0 Schüler < 5%6–12 Jahre

SD-Volumen Schüler < 5%(> 97. Perzentile) 6–12 Jahre

Jodurie (Median) Schüler ≥ 10 µg/dL> 50% ≥ 10 µg/dL> 80% ≥ 5 µg/dL

TSH > 5,0 mU/L Neugeborene < 3%

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ABSTRACTS

52 27 (2003) 2

StrumawachstumDie wichtigste Komponente der Strumabildung ist eine.Basierend auf genetischen und Umweltfaktoren sowieunter dem Einfluss verschiedener Wachstumsfaktorenentstehen aus bereits bestehenden Follikeln durchSprossung neue Follikel, aus denen wiederum durchAussprossung weitere Follikelgenerationen hervorge-hen. Zellbiologische Studien in vivo und in vitro habenergeben, dass das Follikelepithel der normalen Schild-drüse von Mensch und Tier Subpopulationen mitbesonders hohem Wachstumspotential enthält, die denAusgangspunkt für die Follikelneubildung darstellen(8–11, 20–22). Eine Zunahme des Stromas ist an derVolumenvergrößerung der Schilddrüse mitbeteiligt, seinfür das Kropfwachstum aber meist von untergeordneterBedeutung. Ebenso kann eine Akkumulation von Kol-loid, d.h. eine Größenzunahme der einzelnen Follikelzum Schilddrüsenwachstum beitragen (7–11, 22).

Extrathyreoidale und intrathyreoidale Faktoren beeinflus-sen das Wachstum der Schilddrüse. Zu den extrathyreo-idale Faktoren gehören TSH und andere zirkulierendeWachstumsfaktoren wie z.B. Epidermal Growth Factor(EGF), Insulin-like Growth Factor I (IGF-1), Fibroblast-Growth Factor 1 und 2 (2–4, 8–11, 16, 20–23). DieBedeutung von TSH für das Kropfwachstum wird immernoch kontrovers beurteilt, TSH ist aber auch aus heuti-ger Sicht in vielen Fällen an der Kropfentstehung betei-

ligt, entweder allein oder zusammen mit andern Faktorenwie Jod oder Wachstumsfaktoren (2, 9–11, 18, 19, 22,23). So moduliert TSH zum Beispiel die Wirkung andererWachstumsfaktoren wie zum Beispiel IGF-1 auf dieThyreozyten. Sicher ist aber auch, dass Jod bzw. Jodiddirekt das Schilddrüsenwachstum erheblich modifiziert,indem eine Joddepletion der Schilddrüse die Prolifera-tion der Thyreozyten stimuliert (9–11, 22, 23) und zusätz-lich auch die Follikelarchitektur beeinflusst (7). Intra-thyreoidale Faktoren sind autokrin und parakrin wirken-de Wachstumsfaktoren der Thyreozyten (ebenfalls EGF,IGF-1, u.a.), lokal durch Lymphozyten und Plasmazellenproduzierte Wachstumsfaktoren und Immunglobulinesowie Komponenten der extrazellulären Matrix.

KnotenbildungFür die knotige Umwandlung jeder länger bestehendenStruma und jeder „normalen“ Thyreoidea im Laufe derZeit sind drei Mechanismen verantwortlich (3, 8–11, 13,15, 16, 20–23):

1. Degenerative Prozesse mit Blutungen ins Schild-drüsengewebe und nachfolgender Bildung von Nar-bensträngen. Das in ein fibröses Narbennetz einge-zwängte Parenchym bildet Pseudoknoten, die logi-scherweise polyklonal sind.

2. Proliferative Heterogenität der Thyreozyten. DieExistenz und ungleichmäßige Verteilung von Zellen

Entstehung von Autonomien

Hans GerberSpitalleitung, Universitätsspital, Inselspital, CH-3010 Bern

mit hohem Wachstumspotential ist eine wesentlicheUrsache für regionale Wachstumsunterschiede, dieschliesslich zur Knotenbildung führen.

3. Auch Mutationen können zu einer erhöhten Prolife-rationsgeschwindigkeit der Thyreozyten und damitschließlich zur Bildung klonaler Knoten führen. Eshandelt sich dabei vor allem Mutationen, die prolife-rationsrelevante Signaltransduktionswege betreffenund aktivieren, z.B. die Achse TSH-Rezeptor/G-Proteine/cAMP-Kaskade. Parma et al. (18) und spä-ter viele andere (16–19) haben in toxischen Ade-nomen somatische Mutationen des TSH-Rezeptor-Gens gefunden, die zur konstitutiven Aktivierungder Adenylcyclase führen mit Dauerstimulation vonWachstum und Funktion. In diesen Fällen ist ver-ständlicherweise eine sich früher oder später kli-nisch manifestierende funktionelle Autonomie zubeobachten. Neue Arbeiten haben auch TSH-Rezeptor-Mutationen außerhalb von umschriebe-nen Knoten in autoradiographisch heißen Arealenvon Knotenstrumen gezeigt (15).

Die drei genannten Mechanismen der Knotenbildungkommen in jeder Struma vor und können durchauszusammenwirken, etwa indem schneller proliferierendeThyreozyten-Subpopulationen mit höherer Wahr-scheinlichkeit Mutationen erwerben als langsam proli-ferierende. Sie sind damit für das bunte Miteinandermonoklonaler und polyklonaler Knoten und Areale injedem Kropf (3, 6, 9–11, 13, 23) verantwortlich, aberauch vereinbar mit einer in neuster Zeit erfolgtengewissen Relativierung der vormals scharfen Grenzezwischen monoklonalen und polyklonalene Läsionen inSchilddrüse und andern Organen (3).

AutonomieAutonomie des Wachstums und der Funktion gehennicht immer parallel. Follikel oder ganze Schilddrüsen-abschnitte bzw. -knoten können autonom sein bezüg-lich Proliferation allein, Funktion allein oder Prolifera-tion und Funktion (3, 4, 8–11, 15, 16, 20–23). Gleichzei-tig kommen beide Formen von Autonomie immer dannvor, wenn Signaltransduktionswege, die Proliferationund Funktion stimulieren, konstitutiv aktiviert sind (3,8–11, 14–19, 22–23).

Die proliferative Autonomie äußert sich klinisch durchanhaltendes Wachstum von Schilddrüsenknoten oderder ganzen Struma in Abwesenheiten von TSH, d.h.unter endogener (bei Hyperthyreose) und exogener(durch Behandlung mit Schilddrüsenhormon erzielter)Suppression des TSH.

Die funktionelle Autonomie der Schilddrüse tritt als dif-fuse Autonomie, als sog. multifokale Autonomie oder

als fokale Autonomie in Erscheinung, wobei es sich beiletzterer entweder um Pseudoadenome bei regionalerAnsammlung autonomer Thyreozyten oder aber umechte Adenome handelt. Es ist aus dem bisher Ge-sagten leicht verständlich, dass im Zuge der vor allemauf einer Follikelvermehrung basierenden Struma-bildung auch die Gesamtzahl der funktionell autono-men Thyreozyten und Follikel zunimmt. Diese Follikelsind disseminiert, in der ganzen Schilddrüse verstreutoder auch in kleineren und grösseren Gruppen assozi-iert. Letztere können sich szintigraphisch als heisseKnoten manifestieren oder auch nur autoradiogra-phisch erfassbar sein. Die wiederholt gezeigte inverseKorrelation zwischen Strumagröße und Serum TSH (1,5, 12) ist kompatibel mit dem Konzept einer mit zuneh-mender Strumagewebsmasse zunehmenden funktio-nellen Autonomie (8–11, 15, 16, 20–23). Selten kanndie funktionelle Autonomie alle Thyreozyten bzw.Follikel betreffen und auf einer angeborenen somati-schen Mutation des TSH-Rezeptors beruhen (14, 16,19). Klinisch führt dies zu sporadischer oder familiärernicht immunogener Hyperthyreose.

ZusammenfassungIm Laufe der Strumabildung, die vor allem auf einer Fol-likelvermehrung beruht, nimmt auch die Gesamtzahl derfunktionell autonomen Thyreozyten und Follikel stetig zu.Diese Follikel sind disseminiert, in der ganzenSchilddrüse verstreut oder in kleineren und größerenGruppen assoziiert. Die funktionelle Autonomie derStruma manifestiert sich szintigraphisch entweder als dif-fuse, als sogenannte multifokale oder als fokaleAutonomie, wobei es sich bei letzterer entweder umPseudoadenome bei regionaler Ansammlung autonomerThyreozyten oder aber um echte Adenome handelt.Molekulargenetische Untersuchungen haben gezeigt,dass heiße Knoten entweder polyklonal oder aber echtemonoklonale Adenome sind, haben aber in neuster Zeitauch die ehemals scharfe Grenze zwischen polyklonalenund monoklonalen Läsionen der Schilddrüsen etwas ver-wischt. Die molekularen Grundlagen der thyroidalenAutonomie von Wachstum und/oder Funktion haben sichin den letzten Jahren teilweise geklärt, bleiben aber zuwesentlichen Teilen nach wie vor im Dunkeln.

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Prof. Dr. Hans GerberMedizinischer Direktor, Spitalleitung,Universitätsspital, InselspitalCH-3010 Bern, SchweizTelefon: +41 31 632 82 32Fax: +41 31 632 9200E-mail: [email protected]


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Zusammenfassung:

A. Struma: In Regionen mit ausgeprägtem (Jodzufuhr < 50µg/d)und moderatem Jodmangel (< 100 µg/d) nimmt dasSchilddrüsenvolumen der Mutter in der Schwanger-schaft zu, die Prävalenz der mütterlichen Struma undder konnatalen Struma des Kindes sind erhöht. Beideslässt sich durch adäquate Jodzufuhr ( 200–300 µg/d)verhindern.A1. In Regionen mit fortbestehendem Jodmangel, d.h. inLändern ohne gesetzlich organisierte Jodprophylaxe sol-len alle schwangeren Frauen mit Jodid behandelt werden,unabhängig davon, ob sie bereits eine Struma haben odernicht. Bei einem Jodbedarf von ca. 260 µg/d sollte diezusätzliche Zufuhr bei 200 µg Jodid pro Tag liegen.A2. Schwangere Frauen, die bereits wegen einer Stru-ma mit Schilddrüsenhormon behandelt werden, solltendiese Therapie in gleicher Dosis weiterführen, aller-dings zusätzlich 200 µg Jodid einnehmen, da nur dasJodid den Jodmangel des Kindes behebt und damitdie Entwicklung der konnatalen Struma verhindert.A3. Die Jodsubstitution schwangerer Frauen gilt auchfür die gesamte Stillzeit, da auch während dieser Pe-riode der erhöhte Jodbedarf fortbesteht.

B. Hypothyreose:Frauen mit manifester Hypothyreose sind oft infertil.Auch bei subklinischer Hypothyreose kann die Fertilitäteingeschränkt sein. Selten eintretende Schwanger-schaften hypothyreoter Frauen sind oft kompliziertdurch Aborte, Frühgeburten u.a. Komplikationen desSchwangerschaftsverlaufes.B1. Die Therapie besteht wie außerhalb der Schwan-gerschaft in der Substitution mit Levothyroxin. Wegendes geringen diaplazentaren Transfers der Schild-drüsenhormone hat diese Therapie nur bei gleichzeiti-ger Hypothyreose des Kindes einen positiven Effektauf den Feten.B2. Bei der Entdeckung einer Hypothyreose in derSchwangerschaft wird die sofortige Substitution einge-leitet und bei bekannter Hypothyreose die bisherigeBehandlung – meist in unveränderter Dosierung –weitergeführt. Da bei einer Hypothyreose der Mutterder hCG-vermittelte Anstieg der T4-Konzentration imersten Trimenon nicht eintreten kann, kann es zu einemleichten Anstieg des TSH kommen. In diesen Fällen(ca. 40–60%) ist eine Dosissteigerung von Thyroxinerforderlich bis zur Normalisierung von TSH.

B3. Die Therapie der mütterlichen Hypothyreose ver-mindert die Komplikationen des Schwangerschafts-verlaufes. Sie hat wohl nur in der ersten Schwanger-schaftshälfte einen direkten Effekt auf die Entwicklungdes Feten, auch auf die Entwicklung des ZNS. Kindervon Müttern mit erhöhtem TSH in der Schwanger-schaft erreichen in differenzierten Tests zur intellektuel-len und psychomotorischen Entwicklung gering niedri-gere Scores.Die Levothyroxin-Therapie behebt nicht den Jodman-gel des Kindes. Deshalb sollen auch hypothyreoteMütter während der Schwangerschaft und Stillzeitzusätzlich mit Jodid, 200 µg/d, behandelt werden.

C. Hyperthyreose:

C1. Schwangerschaften von Müttern mit Hyperthy-reose bzw. M. Basedow sind Risikoschwangerschaftenund bedürfen eines intensiven mütterlichen, fetalenund kindlichen Monitorings durch Gynäkologen, Endo-krinologen und Pädiater.C2. Klinisch ausgeprägte und laborchemisch ausge-prägte Hyperthyreosen sollten sofort nach Diagnose-stellung behandelt werden, unabhängig vom Zeitpunktder Schwangerschaft.C3. Bei der Diagnostik müssen die physiologischenVeränderungen der Schilddrüsenhormonkonzentratio-nen in der Schwangerschaft beachtet werden (Zunah-me von TBG, T4 und T3, Abnahme von FT4 und FT3 ). C4. Ein supprimiertes basales TSH ist Hinweis auf eineevtl. latente Hyperthyreose. Die Bestimmung der TSH-Rezeptor-Antikörper ist auch wegen der Auswirkungenauf das Kind notwendig.C5. Es sollte eine Monotherapie mit Thyreostatika inmöglichst niedriger Dosierung erfolgen. Die initialenDosierungen von Thiamazol sollten 15 mg, von Car-biazol 20 mg und von Propylthiouracil 150 mg nichtüberschreiten. Die Schilddrüsenhormonkonzentratio-nen sollen in den oberen Normbereich gesenkt unddann die Dosis reduziert werden; die Dosierung vonThiamazol und Carbimazol soll dann möglichst unter10 mg, von Propylthiouracil unter 100 mg liegen. Untersolchen Dosierungen wurden bisher weder konnataleHypothyreosen noch konnatale Strumen noch TSH-Erhöhungen der Neugeborenen beobachtet.Auf eine Kombinationstherapie mit Thyroxin wird ver-zichtet, da sie den Thyreostatikabedarf erhöht.C6. Sämtliche Medikamente mit hohem Jodgehalt(>1000 µg/d) wie Kontrastmittel, Desinfizienten,

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Schwangerschaft und Schilddrüse

R. Hehrmann, Stuttgart

Sekretolytika, Augentropfen u.a. sind in der Schwan-gerschaft, unter der Geburt und beim Neugeborenenkontraindiziert.C7. Eine Radiojodtherapie ist selbstverständlich strengkontraindiziert.C8. Indikationen zur Operation in der Schwangerschaftsind – selten – schwere mechanische Symptome, Aller-gien gegen Thyreostatika und die Notwendigkeit einerhochdosierten thyreostatischen Therapie (s.C5).C9. In der Stillzeit gelten die gleichen Behandlungs-kriterien wie in der Schwangerschaft. Nur wenn post-partal höhere Thyreostatikadosen nötig sein sollten,dann ist die Therapie auf PTU umzustellen, da seinÜbergang in der Muttermilch geringer ist.C10. Neugeborene von Müttern mit Morbus Basedowmüssen in den ersten Lebensmonaten gezielt über-wacht werden, da sich sowohl eine Hyperthyreose wieeine Hypothyreose entwickeln kann.

D. Schilddrüse und FertilitätD1. Eine euthyreote Struma hat keinen Einfluss auf dieFertilität von Mann und Frau.D2. Schilddrüsenfunktionsstörungen können beimMann zwar Libido und Potenz beeinträchtigen, bedin-gen aber keine Einschränkung der Fertilität. Die routi-nemäßige Untersuchung von Schilddrüsenhormonen

in der andrologischen Praxis ist nicht sinnvoll außer beigezieltem Verdacht auf eine gestörte Schilddrüsen-funktion.D3. Die primäre Hypothyreose bei der Frau bedingtnicht nur eine Erhöhung des TSH, sondern auch desProlaktin. Folge sind Corpus-luteum-Insuffizienz (40 –60%), Amenorrhö (20%) und Galaktorrhö (1–3%).Zyklusstörungen sind bei Hypothyreosen auch ohneHyperprolaktinämie häufig. D4. Die Fertilität ist eingeschränkt, offenbar auchschon bei subklinischer Hypothyreose, aber nichtaufgehoben. Auch manifest hypothyreote Frauen kön-nen schwanger werden.Ihre Behandlung in der Schwangerschaft ist für dieEntwicklung des Kindes wichtig.D5. Auch die manifeste Hyperthyreose kann zu Zyk-lusstörungen, Oligomenorrhö, Amenorrhö und Ano-vulation führen, die unter adäquater thyreostatischerTherapie reversibel sind. Die Fertilität ist bei Hyper-thyreose eingeschränkt, aber nicht aufgehoben.Schwangerschaften, die bei manifester Hyperthyreoseeintreten, sind gekennzeichnet durch eine Häufungaller Komplikationen des Schwangerschaftsverlaufes(s. C1–C10).


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Zentralnervensystem und Schilddrüsenhormone

Günter K. Stalla, Maria Tichomirowa und Ludwig SchaafMax-Planck-Institut für Psychiatrie, Abt. Innere Medizin/Endokrinologie und Klin. Chemie, München

Zahlreiche Untersuchungen haben sich in den letztenJahren mit den Auswirkungen von Schilddrüsen-funktionsstörungen auf Befindlichkeit, kognitiveFunktionen, psychopathologische Veränderungen undneurologische Störungen befasst (12). Es existierendabei mehr Untersuchungen zur Hyper- als zur Hypo-thyreose an kleineren, heterogenen, meist hospitali-sierten Patientengruppen ohne adäquate Kontroll-gruppen sowie zahlreiche Kasuistiken.

Bei hyperthyreoten Patienten zeigt sich neben emotio-nalen Symptomen eine Betonung somatischer Be-schwerden. Es finden sich neben zunehmenderNervosität, Tremor und motorischer Unruhe, leichteErschöpfbarkeit, Übermüdung sowie vermehrt Angstund Affektlabilität (7). Bei neuropsychologischen Un-tersuchungen findet sich eine Verminderung desKurzzeitgedächtnisses und der non-verbalen, auditivenund visuellen Aufmerksamkeit. Inwieweit eine vollstän-

dige Erholung kognitiver Funktionen nach Behandlungeiner Hyperthyreose vorliegt, bleibt unklar.

Auch bei Patienten mit erworbener Hypothyreose zeigtsich neben der allgemeinen Verlangsamung eineVerschlechterung von Gedächtnisfunktionen (10). Auchhier findet sich eine Verminderung des Kurzzeitge-dächtnisses und Konzentrationsprobleme. Die hirnor-ganischen Veränderungen verlaufen langsam progre-dient und führen unbehandelt zu einer Demenz. Siekönnen den internistischen und neurologischen Verän-derungen vorausgehen (5). Eine Normalisierung kogni-tiver Parameter wird nach T4-Substitution nicht voll-ständig erreicht.

Im EEG findet sich bei der Hyperthyreose eine Zunah-me der Frequenz und Amplitude, eine Vermehrung derß-Aktivität im Sinne eines Hyperarousals sowie eineSenkung der Krampfbereitschaft. Bei der thyreotoxi-

schen Krise kommt es zunehmend zum Auftreten lang-samer Rhythmen. Die Hypothyreose zeichnet sichdurch bilaterale langsame Wellen aus, die mit einer dif-fusen hirnorganischen Verschlechterung vereinbarsind. Zudem findet sich ein reduzierter a-Rhythmusund vereinzelt Thetawellen.

Schlafstörungen sind bei der Hyperthyreose nicht gutuntersucht, obwohl dies klinisch sehr eindeutig ist. Beider Hypothyreose findet sich eine Verminderung der Tief-schlafphase 3 bei älteren Patienten und Verminderungder Phase 4 bei jüngeren. Häufig ist ein Schlafapnoe-Syndrom und eine erhöhte Tagesschläfrigkeit. Ein- undDurchschlafstörungen kommen nur gelegentlich vor (13).

Schilddrüsenfunktionsstörungen können wegen denpsychischen Auswirkungen, vor allem bei monosympto-matischem Verlauf, als psychiatrische Erkrankungen ver-kannt werden. Dabei sind es eher die blande verlaufen-den Funktionsstörungen, die als psychiatrische Fehl-diagnosen verkannt werden können und weniger dieakuten Krankheitsbilder des Myxoedemkomas oder derthyreotoxischen Krise mit Delir und Verwirrtheit.

Hyperthyreosen werden aufgrund ihrer angstbezogenenpsychischen Beschwerden am häufigsten als generali-sierte Angststörung oder als Panikstörung verkannt (14).Dies kann anhand der Leitsymptome dieser Angster-krankung nach DSM-IV leicht nachvollzogen werden.Treten die Beschwerden eher anfallsartig auf, so kanndas klinische Bild zur Fehldiagnose einer Panikstörungführen, bei der auch eine Fülle angstgetragener körper-licher Beschwerden auftreten (11). Besonders kompliziertwerden die Verhältnisse, wenn sich zu einer Hyper-thyreose eine sekundäre Phobie hinzugesellt. Diese ent-steht als Ausdruck einer fehlangepassten Verarbeitungder Angstbeschwerden. Sie ist damit das Produkt einesLernprozesses, der selber nicht primär durch die körper-liche Grunderkrankung bedingt ist und deshalb nach Be-handlung der Hyperthyreose zumeist einer weiteren psy-chiatrischen Behandlung bedarf.

Bei der Hypothyreose führen die klinischen Be-schwerden Leistungsminderung, Müdigkeit, Interesse-losigkeit, Antriebsarmut und Konzentrationsschwächeam häufigsten zur Verwechslung mit einer Depression.Nach DSM-IV machen diese Beschwerden die Hälftedes Symptome einer typischen Depression (4), vorallem vom Typ der gehemmten Depression aus (2).Besonders hoch ist das Risiko einer Fehldiagnose beiPatienten, bei denen früher bereits eine psychiatrischeErkrankung abgelaufen ist.

Die Entwicklung neuromuskulärer Symptome beiSchilddrüsenfunktionsstörungen ist lange bekannt.Das Muster der möglichen Störungen beschränkt sich

dabei nicht nur auf die bekannten Myopathien, son-dern umfasst auch periphere Neuropathien und zen-tralnervöse Symptome wie epileptische Anfälle undKleinhirnataxie (6).

Die häufigste Beteiligung der Muskulatur bei derHyperthyreose ist die thyreotoxische Myopathie. Sie prä-sentiert sich als proximale Schwäche und erst spät imVerlauf mit distaler Muskelbeteiligung. Das EMG zeigt eintypisches Myopathiebild. Histologisch finden sich unspe-zifische Einzelfaseratrophien und -nekrosen. Belastungs-abhängige Paresen sind selten. Es besteht eineKoinzidenz mit der Myasthenie. Wiederkehrende reversi-ble Paresen wie bei der periodischen Paralyse sind gele-gentlich nachweisbar. Bei der thyreotoxischen Krise mitakuter zerebraler Verlaufsform zeigt sich neben derAdynamie eine bulbäre Symptomatik – mit generalisier-ten Krampfanfällen muss gerechnet werden. Selten sindperiphere Neuropathien beschrieben worden. Es zeigtesich dabei eine Abnahme des Vibrationsempfindens.

Auch die Hypothyreose führt zur Myopathie mit proxi-malem Befallsmuster (8). Sie lässt sich als Verlang-samung der Kontraktion und Relaxation erkennen, dieauch die Reflexe als verzögert erscheinen lässt. DieKraftentwicklung ist vermindert und erklärt die Schwä-che. Atrophien kommen dabei selten vor. Bei der hypo-thyreoten Myopathie ist die CK erhöht und Myoglobinim Serum nachweisbar. Histologisch zeigen sichFasernekrosen und -atrophien.

Im Gegensatz zur Hyperthyreose sind Polyneuropathienbei der Hypothyreose häufiger. Schmerzhafte sensibleStörungen, teilweise bedingt durch Engpasssyndromewie das Karpaltunnelsyndrom, bilden die Hauptbe-schwerden. Anders als bei der Myopathie sind dieSymptome an den distalen Extremitäten lokalisiert. EineAbschwächung der Reflexe ist charakteristisch. ImBereich der Hirnnerven sind eine leichte Ptosis undHörminderung häufig. Gelegentlich finden sich zerebel-läre Zeichen wie Gangunsicherheit, Dysarthrie undStörung von Zielbewegungen.

Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen sindlaborchemisch euthyreot (9). Allerdings haben ver-schiedene Studien diskrete Auffälligkeiten beschrie-ben, die nicht spezifisch für eine Erkrankung waren. Eszeigten sich leicht erhöhte T4- bzw. fT4-Werte undleicht erniedrigte T3- bzw. fT3-Werte bei normalemoder leicht erhöhtem basalen TSH mit verminderterStimulierbarkeit im TRH-Test. Diese nicht immer repro-duzierbaren Ergebnisse können durch eine Vielzahl vonFaktoren beeinflusst werden wie chronischem psychi-schem Stress, Hunger, Altersfaktoren, Hypercortisolis-mus und verschiedene Medikamente (Dopaminantago-nisten, Lithium, Carbamazepin u.a.). Interessant ist ein

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Befund, der erhöhte TRH-Konzentrationen im Liquordepressiver Patienten beschrieb.

Psychotrope Effekte niedrigdosierter T3/T4-Therapieals Zusatz zu einer antidepressiven Standardbehand-lung wurde häufig untersucht (3). Sie haben im Hinblickauf ihre klinische Relevanz zu keinem überzeugendenErgebnis geführt. Viel versprechend sind vorläufigeBerichte über eine erfolgreiche Phasenprophylaxe mithochdosiertem Thyroxin bei therapieresistenten Rapid-cycling-Patienten (1).

Wie lassen sich die Effekte der Schilddrüsenhormoneauf das ZNS durch Ergebnisse der Grundlagenfor-schung erklären? An Wirbeltieren wurde gezeigt, dassT3 von der grauen Substanz aufgenommen wird undüber einen axonalen Transport später auch in der wei-ßen Substanz nachweisbar wird. Nach T4-Gabe erfolgteine Anreicherung erst nach Dejodierung zu T3. DieVerteilung der Dejodaseisoenzyme im ZNS ist regionen-spezifisch. Die höchste Aktivität der 5´-II-D wurde imZerebellum, Hippokampus, Kortex und Septum gemes-sen. Die Inkubation mit T4 führt zu einer Hemmung desEnzyms. Bei der Hypothyreose kommt es zu einerStimulation von 5´-II-D (erhöhte T3-Produktion) und Inhi-bition von 5-III-D (T3-Abbau vermindert). DieseAutoregulation schützt das ZNS für gewisse Zeit vorperipheren Funktionsstörungen. 65% der T3-Konzen-tration im Gehirn entsteht aus lokaler T4-Dejodierung,was bedeutet, dass die peripheren T4-Spiegel diewesentliche Rolle für die Schilddrüsenfunktion imGehirn spielen. Nukleäre T3-Bindungsstellen sind imKortex 5-mal häufiger als im Hypothalamus. Eine Viel-zahl von Einzeleffekten der Schilddrüsenhormone imZNS auf noradrenerge, serotonerge und dopaminergeRezeptorfunktionen und verschiedenste Second mes-senger-Systeme sind nachgewiesen. Diese Effekte sindallerdings topografisch spezifisch und in ihrer funktio-nellen Bedeutung ungeklärt. Wichtig in diesemZusammenhang ist, dass verschiedene Antidepressivaund Phasenprophylaktika durch Stimulation von 5´-II-Doder Inhibition von 5-III-D T3-Konzentrationen in ver-schiedenen Arealen des ZNS der Ratte erhöhen. Dieskönnte ein Teilmechanismus des biochemisch unver-standenen Wirkmechanismus der Antidepressiva undPhasenprophylaktika sein. Die Verzahnung von Schild-drüsenfunktionsstörungen, ZNS-Effekten und neuro-psychiatrischen Erkrankungen belegt die Notwendig-keit, weitere Forschungsansätze zu unterstützen, um kli-nisch relevante Ergebnisse zu erzielen.

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Die metabolischen und zentralen Funktionen vonSchilddrüsenhormonen erklären die vielfältigen psychi-schen und psychophysischen Veränderungen im Rah-men von Schilddrüsenfunktionsstörungen. Dazu gehö-ren bei der Hyperthyreose die vermehrte Reizbarkeit,Angstgefühle, Depressionen, Schlaflosigkeit, Agitiertheitund die Hitzeintoleranz und bei der HypothyreoseStörungen der Gedächtnisfunktion, Müdigkeit bis zurSomnolenz, Depressionen und die Kälteintoleranz.

Häufig sind diese Symptome wegweisend für Schild-drüsenfunktionsstörungen, insbesondere wenn dieseSymptome isoliert ohne die sonstigen charakteristi-schen organischen Symptome für eine Hyperthyreoseund Hypothyreose auftreten. Da diese Symptome rela-tiv uncharakteristisch sind und von vielen Patientenauch ohne Schilddrüsenerkrankungen beschriebenwerden, ist es besonders wichtig, immer differenzialdi-agnostisch auch eine Schilddrüsendysfunktion inBetracht zu ziehen.

Psychische Aspekte in der Pathogenese desMorbus BasedowSchon seit Jahrhunderten werden psychische undpsychosoziale Faktoren für die Entstehung vonKrankheiten verantwortlich gemacht. Jedoch erstdurch die Erkenntnisse der Psychoneuroimmunologie,ergaben sich Ansätze für die Interpretation derInteraktion zwischen dem Immunsystem und dem zen-tralen Nervensystem (Ader et al. 1995).

Zu den stressbedingten Störungen des immunologi-schen Äquilibriums gehören insbesondere Störungender zellulären Effekte mit Verlust der antigenspezifi-schen T-Suppressor-Zellfunktion, eine intrinsischeZellhyperaktivität, eine defekte klonale Inaktivierungunreifer autoreaktiver B-Lymphozyten, eine Toleranz-verlust autoreaktiver T-Zellen, eine gestörte Balancezwischen T-Helfer-Zellen (TH1) und TH2-Zellen undeine mikrobielle Antigenstimulation mit Kreuzreaktivitätdes Antigens zur körpereigenen Proteinen.

Schon von den Erstbeschreibern des Morbus Base-dow Parry, Graves und Basedow wurde die Bedeutungdes Stresses als Auslöser des Morbus Basedow disku-tiert (Rosch 1992). Zahlreiche, zum Teil sehr wider-sprüchliche epidemiologische Studien wurden seit die-ser Zeit zu diesem Thema veröffentlicht (Übersicht:Rodewig 1993).

Erst seit Mitte der 80er-Jahre wurden statistisch ein-wandfreie, standardisierte und erst seit den neunzigerJahren randomisierte Untersuchungen durchgeführt,die in ihrer Mehrzahl einen Zusammenhang zwischenpsychischen Alterationen und der Auslösung einerBasedow-Hyperthyreose nachweisen konnten. Zu dengenannten Stresserlebnissen, die häufiger in der prä-mobiden Phase des M. Basedow nachweisbar sind,gehören eine starke Arbeitsbelastung (Zweitjob, Über-stunden), Konflikte im Arbeitsbereich, Arbeitslosigkeit,Konflikte im privaten, insbesondere im häuslichen undfamiliären Bereich, Krankenhausaufenthalte von Ange-hörigen und finanzielle Schwierigkeiten (Radosavljevicet al. 1996).

Ein wesentlicher Einwand gegen die Interpretationeines Zusammenhangs zwischen derartigen Stress-erlebnissen und dem Ausbruch einer Autoimmuner-krankung ist der Umstand, dass in der prämorbidenPhase aufgrund bereits bestehender latenter Funk-tionsstörungen das Erleben, die Wahrnehmung unddas daraus resultierende Verhalten verändert sein undso die sogen. Stresserlebnisse provozieren können. Ineiner jüngsten Studie von Matos-Santos u. Mitarb.(2001) konnte im Vergleich von Patienten mit einem M.Basedow und einer Hyperthyreose bei autonomerKnotenstruma dieser Einwand jedoch z.T. widerlegtwerden. Diese Autoren zeigten, dass unabhängig vonder möglicherweise bestehenden latenten Hyper-thyreose sechs Monate vor Manifestation der Erkran-kung ungleich häufiger derartige Stresserlebnisse beiPatienten mit Morbus Basedow nachweisbar sind.

Psychische Aspekte in der Behandlung desMorbus BasedowSchon 1992 konnten Harsch u. Mitarb. nachweisen,dass bei Patienten mit einem M. Basedow in der Phaseder Hyperthyreose und unter Therapie noch 2–4Monate in der bereits euthyreoten Phase das Verhältnisperipherer Lymphozyten-Subpopulationen gestört ist.Bei Patienten, die in verschiedenen Testverfahrenhöhere Werte hatten für Ängstlichkeit und Depression,fand sich ein pathologisches Verhältnis von T-Helfer- zuT-Suppressorzellen als Ausdruck der verändertenImmunität, während Patienten mit einem normalen T-Helfer-/T-Suppressorzellverhältnis geringere Werte fürÄngstlichkeit und Suppression aufwiesen. Yoshiuchi u.Mitarb. (1989) konnten nachweisen, dass dieser Zu-sammenhang offenbar auch im Verlauf der thyreostati-schen Therapie wirksam ist, insofern, als dass der

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Schilddrüse und Psyche

Prof. Dr. med. Karl-Michael Derwahl

Erfolg einer thyreostatischen Therapie auch von psy-chischen Konflikten und Irritationen abhängt.

Hypothyreose und PsycheVerschiedene klinische Zeichen und Symptome einerHypothyreose, wie z.B. Müdigkeit, Abgeschlagenheit,Antriebslosigkeit und Störung des Gedächtnisses sindauch bei Depressionen nachweisbar (Übersicht beiJackson 1996, 1998). Andererseits kann eine Depres-sion verstärkt oder sogar durch eine unerkannte mani-feste Hypothyreose (Kabadi 1997) hervorgerufen wer-den. Von Therapiestudien ist ferner bekannt, dass dieGabe von Schilddrüsenhormonen die zentrale 5-Hydroxytryptamin-Aktivität erhöht und auf diese Weisedepressive Symptome vermindert (Sullivan et. al.1997).

Zahlreiche Symptome einer manifesten Hypothyreosesind bereits in geringer Ausprägung bei latentenStörungen nachweisbar und werden in der klinischenPraxis häufig übersehen (Baldini et al. 1997).

Dies ist besonders gravierend für Patienten mit sehrausgeprägten Depressionen und einer latenten Hypo-thyreose, da diese Patienten im allgemeinen schlechtauf eine antidepressive Therapie ansprechen (Joffeund Levitt 1992). Ein enger Zusammenhang zwischeneiner latenten Hypothyreose ist aber nicht nur fürDepressionen, sondern auch für bipolare oder ma-nisch-depressive Erkrankung beschrieben worden(Hickie et al. 1996). Eine Studie von Monzani u. Mitarb.(1993) hat bei Patienten mit latenter Hypothyreose sehreindrucksvoll gezeigt, dass durch eine Therapie mitLevothyroxin die aufgetretenen neuropsychologischenStörungen deutlich gebessert werden können.

Besonders im Alter werden neuropsychologische undphysiologische Veränderungen wie Verlangsamung,Verschlechterung der Gedächtnisfunktion, Antriebsar-mut, Müdigkeit, Verwirrung und Veränderungen der

Wahrnehmungsfähigkeit häufig dem natürlichen Alte-rungsprozeß zugeschrieben. Zwar sind Hypothyreosenbei Patienten mit Depressionen insgesamt nicht sehrhäufig (etwa 2–5% aller Patienten; Ordas et al. 1995),andererseits leiden aber 56% aller Patienten mit laten-ter Hypothyreose unter depressiven Phasen im Ver-gleich zu nur 20% ohne Schilddrüsenfunktionsstö-rungen (Haggerty et al. 1993). Daher sollte gerade beiälteren Patienten mit Depressionen durch die Be-stimmung von TSH eine latente oder sogar manifesteHypothyreose ausgeschlossen werden.

Psychopharmaka und Schilddrüsenfunktion Insbesondere trizyklische Antidepressiva und antipsy-chotisch wirksame Phenothiazine beeinflussen dieSchilddrüsenfunktion, indem sie mit den verschiede-nen Schritten der Schilddrüsenhormonbiosynthese(jüngste Übersicht bei Sauvage et al. 1998) interagie-ren. Diese Medikamente hemmen die Jodidaufnahmeund die Schilddrüsenperoxydase und führen so zu ei-ner verminderten Synthese von T3 und T4. Auf der an-deren Seite steigern sie die Dejodierung von T4 zu T3oder/und zu reverse-T3 durch eine Stimulation derDejodase-Aktivität. Trizyklische Antidepressiva interfe-rieren ferner über das noradrenerge und serotonergeSystem direkt mit der Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsenachse und können so die T3- und T4-Spiegel vermindern.

Prof. Dr. med. Karl-Michael DerwahlMedizinische KlinikSt. Hedwig Kliniken GmbHAkademisches Lehrkrankenhaus der Humboldt-UniversitätGroße Hamburger Str. 5–1110115 BerlinTel. 030/2311-2503Fax: 030/2311-2324E-mail: [email protected]


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Die Haut ist das größte und schwerste menschlicheOrgan, die Schilddrüse ist mit durchschnittlich 15 gGewebe vergleichsweise klein. Schilddrüsenhormon-rezeptoren wies man in fast allen Zelltypen nach, diebeim Aufbau der Haut und Haarfollikel eine Rolle spie-len. Schilddrüsenhormone haben wesentliche Ein-flüsse auf die Haut und den Haarwuchs, beim Tier bei-spielsweise auf die Mauser.

Es gibt diverse Hauterkrankungen, z.B. Vitiligo, Alo-pezia areata und mukokutane Candidiasis, die überzu-fällig häufig gleichzeitig mit Autoimmunthyreopathien,Morbus Basedow, primäres Myxödem oder Hashi-moto-Thyreoiditis, auftreten. Ein prätibiales Myxödem(Dermopathie) ist selten, aber charakteristisch beimMorbus Basedow, die so genannte endokrine Or-bitopathie ist dagegen viel häufiger.

Die zweite Verbindung Schilddrüse–Haut/Haare ist pa-thophysiologisch: Erniedrigte oder erhöhte Schild-drüsenhormonspiegel bedingen typische Verände-rungen an der Haut und deren Anhangsgebilden, rever-sibel durch adäquate Hormonsubstitution bzw. thyreo-statische Therapie.

HautWachstum und Differenzierung der Haut und Anhangs-gebilde stehen unter anderem unter dem Einfluss derSchilddrüsenhormone, insbesondere die Replikationder epithelialen Hautzellen. Spärliche Experimente anFibroblastenkulturen der Haut weisen darauf hin, dassTriiodthyronin die Glukoseutilisation und Laktatpro-duktion zeit- und konzentrationsabhängig steigert.

HaareDie Haardicke variiert zwischen 1/40 und 1/10 mm, derHaarwuchs läuft zyklisch ab mit Anagenphase über et-wa 3–5 Jahre, der Catagen- (3 Wo.) und schließlich derTelogenphase (3–4 Monate), anschließend fallen Haarephysiologischerweise aus. Der Anteil der Haare imTelogenstadium, abhängig von Haardicke, Geschlechtund Alter, kann stark schwanken (0 bis 87% beimMann bzw. 3 bis 51% bei der Frau). Bei dicken Haarensind 94% im Anagenstadium. Täglich fallen 50–100Haare aus. Erwachsene haben auf dem Kopf 80–330Haare/cm2, insgesamt etwa 100000 Kopfhaare.Während einer Schwangerschaft sind deutlich wenigerHaare in den Ruhephasen, während sich postpartal derAnteil der Telogenhaare wieder verdreifacht. Die Haar-

wuchsgeschwindigkeit ist mit 0,34–0,35 mm/Tag beiMännern wie Frauen und unabhängig von derHaardichte relativ konstant. Neben dem Kollagen(70%) machen die Glycosaminoglycane nur 1–1,5%der Hauttrockenmasse aus, 90% sind Dermatansulfatund Hyaluronsäure, 10% Chondroitinsäure und nurSpuren Heparansulfat.

Haut und Haare bei HyperthyreoseHautsymptome werden von knapp 20% aller hyperthy-reoten Patienten angegeben. Die Haut ist warm, weich,feucht oder schweißig, glatt und leicht rosig. DieKörperkerntemperatur ist angehoben, ein dauerhaftesSchwitzen besteht. Die epidermale Zellteilungsrate istrasch reversibel beschleunigt. Auch Pruritus (10%),Urtikaria, Dermographismus und generalisiertesErythem wurden bei Hyperthyreose beobachtet. Fastalle Zellen der Haut und deren Anhangsgebilde sindmit Schilddrüsenhormonrezeptoren versehen, Vo-raussetzung für die Entfaltung der Schilddrüsenhor-monwirkungen. Bis zu 40% der Hyperthyreose-Patientinnen beklagen Haarausfall. Dabei korreliert dasAusmaß des Haarverlusts weder mit dem Schweregradanderer Symptome der Hyperthyreose noch mit derHöhe der Serum-Hormonspiegel. Die Haare wirkendünner und feiner. Die Fingernägel sind glänzend, wei-cher, brüchiger, weil die keratinisierende Nagelmatrixgestört ist. Das Wachstum ist beschleunigt, es entste-hen longitudinale Rillen und Onycholysen.

Mögliche Nebenwirkungen an der Haut unter thyreo-statisch wirksamen Medikamenten der Thionamid-gruppe sind anhaltender Haarausfall (vermutlich eherauf die Hyperthyreose zu beziehen), Exanthem mitPruritus, unter 40 mg fast doppelt so oft wie unter 10mg Bei Neugeborenen von Müttern, die in derSchwangerschaft mit Thiamazol behandelt wurden,sind Einzelfälle von Aplasia cutis aufgetreten.

Haut und Haare bei HypothyreoseEindrucksvoll und häufig sind die Hautveränderungenbei unbehandelter Hypothyreose. Die kühle Haut istgespannt, wächsern, verdickt, blass. Sie ist trocken,rau und schuppig. Die Epidermis ist verdünnt, dasStratum corneum zeigt eine Hyperkeratose Die Ge-sichtshaut sieht ödematös aus, z.B. Augenlider, die„intrazellulären Ödeme“ lassen sich jedoch nicht weg-drücken. Das biochemische Korrelat bilden saureMucopolysaccharide, Hyaluronsäure und Chondroitin-

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Schilddrüsenerkrankungen und Haut/Hautanhangsgebilde

Reinhard Finke

sulfat, sezerniert von Fibroblasten und/oder Mastzellender Haut. Die Körperkerntemperatur bei Hypothyreoseist herabgesetzt.

Das Haar ist trocken, rau und stumpf, nichtfettend,schwach und fällt wie bei Hyperthyreose vermehrt aus.Im Tierversuch fehlen nach Thyreoidektomie Haar-wuchs und Beginn der Mauser, reversibel durch exo-gene Thyroxin-Gabe.

Nägel können dünn, brüchig oder deformiert sein, ins-besondere werden verlangsamter Wuchs, longitudina-le und transversale Furchen beobachtet. Die Schweiß-sekretion ist ein wichtiges Glied in der sehr engenRegulation der zentralen und peripheren Körpertempe-raturregulation. Verminderte Schweißsekretion ist einauch subjektiv leicht bemerktes Symptom der Hy-pothyreose.

Bei einer Untersuchung an 152 Patientinnen mit diffu-sem Effluvium hatte man im Saarland bei 78% Strumenund andere „Jodspeicherkrankheiten“ gefunden; beider Mehrheit dieser Frauen normalisierte die Thyro-xingabe den Haarausfall. Statements in einem Text-buch wie „Normalisierung des Haarwuchses in derMehrzahl der Patienten nach L-Thyroxin-Substitutionkönnen als Beweis für die kausale Verknüpfung ange-sehen werden“ sind in heutigen Zeiten der „Evidencebased medicine“ nicht mehr akzeptabel (Zaun undPerret 1979).

Prätibiales Myxödem und AkropachieDas lokalisierte Myxödem besteht aus einer umschrie-benen Akkumulation von Glycosaminoglycanen, vorallem Hyaluronsäure (90% vs. 5% in normaler Haut),

und bildet eine infiltrative, knotig-fleischig imponieren-de, dunkelrote, selten nässende Schwellung symme-trisch an Fußrücken und der prätibialen Region. Es trittbei Patienten mit gleichzeitiger (zumeist schwerer)endokriner Ophthalmopathie auf, immer sind die Titerder TSH-Rezeptor-Antikörper (TRAk) stark erhöht.

Als Akropachie bezeichnet man die schmerzloseSchwellung der Weichteile im Finger- und Zehenbe-reich mit keulenartiger Auftreibung der Endgelenkedurch echte subperiostale Neubildung mit knotigerFibrose und fibrosiertem Knochenmarkraum.

Assoziation zwischen Haut- undSchilddrüsenerkrankungenAlopecia areata, Vitiligo und chronische Urtikaria tretenbei Morbus Basedow und Hashimoto-Thyreoiditisleicht häufiger auf. Organmanifestationen der polyglan-dulären Autoimmun-Syndrome sind neben autoimmu-nen Endokrinopathien auch mukokutane Candidiasisoder Alopezie. Weitere statistisch auffällige Häufungenautoimmuner Schilddrüsenerkrankungen bestehen mitUrtikaria, Xanthelasmen, systemischem Lupus erythe-matodes, Ekzem, Onycholyse. Eine Sonderform stelltdie hypohidrote ektodermale Dysplasie dar mit Hypo-thyreose, Nageldystrophie, Alopezie, Sommersprossenund weiteren Störungen am Auge, GI-Trakt und derLunge.

Priv.-Doz. Dr. Reinhard FinkePraxisgemeinschaft an der KaisereicheWilhelm-Hauff-Str. 2112159 BerlinTel.: 030-859536-0, Fax: -11E-mail: [email protected]; www.kaisereiche.de


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Die medikamentöse Therapie einer Hyperthyreose istunverändert die erste Therapieoption bei einer neu ent-deckten Erkrankung. Nur in den glücklicherweise sel-ten gewordenen Krisensituationen wie der thyreotoxi-schen Krise und bei ausgeprägter Jodkontaminationwird eine direkte chirurgische Intervention durchge-führt. In nahezu allen anderen Fällen wird zunächstmedikamentös behandelt.

Die klinisch wichtigste Gruppe an Therapeutika sindThionamide, daneben werden Perchlorat, Lithium und

Medikamentöse Therapie der Hyperthyreose

G. BrabantAbt. Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische Hochschule Hannover

Jod selbst eingesetzt. Üblicherweise werden die Thio-namide als primäre Therapieoption angesehen. Hierzuzählen Propylthiouracil und Methimazol bzw. dessenVorläufermolekül Carbimazol, welches primär über dieLeber zu Methimazol aktiviert werden muss (10 mgCarbimazol werden in ca. 6 mg Methimazol umgewan-delt). Diese Substanzen werden nahezu vollständigintestinal aufgenommen und aktiv in die Schilddrüsetransportiert, wo sie vorwiegend die um die Tyrosylres-te des Thyroglobulins konkurrieren und somit die Or-ganifikation von Jod verhindern. Darüber hinaus wur-

den in In-vitro-Studien Effekte auf das Immunsystembeschrieben, welche sich allerdings auch nach neuenDaten einer von der Sektion Schilddrüse initiiertenStudie (Hörmann Thyroid im Druck) nicht auf die In-vivo-Situation übertragen lässt. In prospektiven Untersu-chungen zur Wirksamkeit zeigt sich klar, dass niedrigeDosen von Thionamiden ausreichend und effektiv sind,wenn die Erkrankung eine langsame Absenkung derSchilddrüsenhormonspiegel zulässt. Vorteil der niedri-gen Dosis (10 mg Methimazol) ist eine deutlich niedri-gere Rate an Nebenwirkungen. Basisdosis bei einerunkomplizierten Hyperthyreose ohne vitale Gefährdungsollten daher im Regelfall 10 mg Methimazol/Carbi-mazol oder 3x50 mg Propylthiouracil p.o. sein. DaThionamide mit Jod um die Tyrosylreste des Thyro-globulins konkurrieren wird verständlich, dass dieDosis bei Jodkontamination wesentlich höher seinmuss. Folge ist eine klar erhöhte Rate an Nebenwir-kungen der Therapie. Trotzdem stellt die hochdosiertemedikamentöse Therapie oft die einzige Behand-lungsoption insbesondere bei Patienten mit kardialenProblemen dar. Neben einer Applikation von jodhalti-gen Röntgenkontrastmitteln ist die Gabe von Amio-darone, das große Menge an Jod enthält, häufig Ur-sache einer Jodkontamination. Da die kardial kompro-mitierten Patienten durch eine üblicherweise frühgewählte chirurgische Intervention gefährdet sind, wer-den hier mit guten Erfolgsraten Thionamide hochdo-siert z.T. intravenös eingesetzt, um eine euthyreoteStoffwechsellage wiederherzustellen (Osman et al.Circulation 105:1275, 2002). Beim Typ II der Amio-darone induzierten Hyperthyreose sollten zusätzlichGlukokortikoide gegeben werden. Schließlich findensich Hinweise, dass der Einsatz von oralen Gallekon-trastmitteln, welche allerdings hier kaum noch erhält-lich sind, die Hyperthyreose positiv beeinflussen kann(Chopra & Baber JCEM 86:4707, 2001).

Ähnliche Vorgehensweisen gelten für Propycil-thiouracil. Aufgrund der kürzeren Halbwertszeit muss

Propycilthiouracil mehrfach täglich mindestens zwei-mal gegeben werden. Wie Methimazol kumuliertPropycilthiouracil in der Schilddrüse und wirkt dort ver-gleichbar zu Methimazol. Zusätzlich wird dieKonversion von Thyroxin zum aktiven Trijodothyronin inder Peripherie blockiert. Wichtigste Nebenwirkung derTherapie (% der Behandelten) mit Thionamiden sindHautsymptome (5,6%), Effluvium (4,1%), Arthropathien(1,6%), gastrointestinale Symptome (0,9%), Leber-schäden (0,8%) und Leukopenien (0,4%) (Meyer-Gessner DMW 114:166, 1987).

Natriumperchlorat wird wegen seiner Nebenwirkungen(Agranulozytose, Magenbeschwerden) zumeist nur inKombination mit Thionamiden bei der Prophylaxe einerJodkontamination eingesetzt. Über seine Interaktionmit dem Natrium-Jodid-Symporter verhindert Per-chlorat die Aufnahme von Jodid in die Schilddrüse underhöht über eine fehlende Organifikation die Aus-schleusung von Jodid. In einer Dosis von 3x15 Tropfen(3x300 mg) p.o. wird Kaliumperchlorat deshalb inKombination mit Thionamiden 1 Tag vor Beginn einergeplanten Jodapplikation eingesetzt und nach denwenigen verfügbaren Studien über ca. 1 Woche fortge-setzt.

Schließlich kann über eine Blockierung der Schilddrü-senhormonsynthese durch hohe Gaben von Jodid(Wolff-Chaikoff-Effekt) ein passagerer Abfall derSchilddrüsenhormone erreicht werden. Dies scheintdurch eine Inhibition der spezifischen Schilddrüsen-oxidasen, ThOx1,2 erreicht zu werden (Miot J Endo-crinol Invest 25[Suppl 7]:17, 2002). Problem dieses alsPlummerung bezeichneten Verfahrens ist, dass einsogenanntes Escapephänomen mit Wiederanstieg vonThOx1,2 die klinische Situation nach 8–14 Tagen er-heblich wieder verschlechtern kann. Als Therapeu-tikum wird Lugol´sche Lösung 3 x 0–1 bis 0.–3 ml (min-destens 5–10 Iodid mg/d) oder gesättigte Kaliumiodid-lösung eingesetzt.

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Therapie der Hyperhyreose: Radiojodtherapie

H.-J.Biersack, Bonn

In den USA wurde die Radiojodbehandlung bereits voretwa 60 Jahren erstmals angewandt. In Deutschlandkonnte dann ab 1949 dieses Verfahren bei derHyperthyreose zum Einsatz kommen. Man kann damitfeststellen, dass es sich bei der Radiojodbehandlungum ein Verfahren handelt, welches in Europa seit über

50 Jahren in nahezu unveränderter Form durchgeführtwird, abgesehen natürlich von geänderten Vorgabendurch die jeweils geltende Strahlenschutzverordnung.Lediglich in Bezug auf die Dosimetrie wurden im Laufeder Jahrzehnte unterschiedliche Verfahren eingesetzt,wobei jedoch festzustellen ist, dass die Überlegenheit

des einen oder anderen dosimetrischen Vorgehensdann kontrovers diskutiert wurde. Allerdings wird auchin den USA in der Regel immer auf den Radiojod-Uptake zurückgegrifffen. Die amerikanische Gesell-schaft für Nuklearmedizin empfiehlt in ihren „ProcedureGuideli-nes“ Aktivitätsmengen von 2,96–7,4 MBq(80–200 -Ci) pro Gramm Schilddrüsengewebe. Hierbeiwerden die hohen Dosen für Patienten mit Knotenstru-men, großen diffusen Strumen und Wiederholungsthe-rapien vorgeschlagen. Von wesentlicher Bedeutung istnatürlich auch die biologische Halbwertszeit, die beiden verschiedenen gutartigen Schilddrüsenerkrankun-gen sehr variieren kann. Dennoch konnten für die ver-schiedenen Entitäten charakteristiche Halbwertszeitenermittelt werden. Hieraus geht auch hervor, dass natür-lich das zu bestrahlende Volumen die applizierteAktivitätsmenge in erheblichem Umfang mit bestimmt.Für die Do-siskalkulation werden deshalb die folgen-den Verfahren eingesetzt:

– „Fixed dose“ – 24-h-Uptake + Volumen– Testverlauf über mehrere Tage + Volumen– 24-h-Uptake + empirische Halbwertszeit + Volumen

Aus logistischen Gründen ist es häufig problematisch,einen Testverlauf über mehrere Tage durchzuführen. Eskonnte daher gezeigt werden, dass der Uptake nach 5und 9 Tage sehr gut mit dem Ergebnis eines mehrtägi-gen Testverlaufes korreliert. Dennoch sind trotz diffe-renzierter Dosimetrie etwa in 20–30% der Fälle entwe-der Rezidive oder Persistenz der Hyperthyreose zubeobachten. Aus diesem Grunde werden insbesonde-re bei der immunogenen Hyperthyreose in den letztenJahren zunehmend ablative Verfahren empfohlen,wobei auch die Hypothyreose als Therapieerfolg ange-sehen wird.

In letzter Zeit wurde dann auch der Technetium-Uptake dazu herangezogen, die Strahlendosis(100–300 Gy) zur Behandlung der Autonomie festzu-legen. Unter Einsatz dieser Verfahren ergeben sichbefriedigende Resultate: Die Erfolgsrate liegt bei etwa95%, die Hypothyreoserate innerhalb des 1. Jahresbei 1%. Die Ergebnisse der Rostocker und Bonn/Freiburger Arbeitsgruppe liegen hierbei verblüffendnah beieinander.

Solche Dosis-Kalkulationsverfahren unter Einsatz desTechnetium-Uptake wurden auch bei der immunoge-nen Hyperthyreose eingesetzt. Hierbei wurdenZieldosen zwischen 150 und 300 Gy angestrebt.Rechnet man die Hypothyreose zum Therapieziel, so

konnten bei Dosen zwischen 150 und 200 GyErfolgsraten um 75% erzielt werden. Bei 300 Gy lag dieErfolgsrate dann über 90%, etwa entsprechend denAutonomien. Bei Dosen unter 300 Gy lag die Rate fürpersistierende Hyperthyreosen bei etwa 25%, sie sankbei 300 Gy auf ca. 8%. Auch war die relative Volumen-reduktion bei 300 Gy wesentlich größer als bei 150 und200 Gy. Diese Zahlen machen deutlich, dass bei derBehandlung des Morbus Basedow relativ hohe Dosen– etwa 300 Gy – anzuwenden sind.

Diesen hervorragenden Ergebnissen steht eine nur ge-ringe Rate von Nebenwirkungen gegenüber. So konnteeine englische Arbeit kürzlich die Langzeitergebnissevon ca. 7500 Patienten, die zwischen 1950 und 1991mit Radiojod behandelt worden waren, zusammen-stellen. Diese Daten wurden mit einem allgemeinenKrebsregister für Wales und England verglichen. DieRadiojod-behandelten Patienten entwickelten nur 634bösartige Tumoren bei erwarteten 761 Fällen. Auch dasrelative Risiko für eine Krebserkrankung war niedrig:448 Patienten starben an Krebs, 499 Patienten wärenzu erwarten gewesen. Lediglich bei Dünndarmtumorenund Schilddrüsenkrebs fanden sich leicht erhöhteErkrankungsraten. Bei den 7500 Patienten sind zwarinsgesamt 9 Schilddrüsenkarzinome aufgetreten, aller-dings war in nur 4 Fällen eine mindestens 10-jährigeLatenz zu beobachten. Dennoch sollten Patienten mitgutartigen Schilddrüsenerkrankungen, die Radiojodbehandelt wurden, entsprechend langfristig nachge-sorgt werden.

Literatur1. Franklyn JA, Maisonneuve B, Sheppard M, et al:

Cancer incidence and mortality after radioiodinetreatment for hyperthyroidism: A population-based cohort study. Lancet 1999; 353: 2111-2115

2. Meier DA, Brill DR, Becker DV, et al: Procedureguideline for therapy of thyroid disease – iodine-131. J Nucl Med 2002; 43: 856-861

3. Reinhardt MJ, Joe AY, von Mallek D, et al: Doseselection for radioiodine therapy of borderlinehyperthyroid patients with multifocal and disse-minated autonomy on the basis of Tc-99mPertechnetate thyroid uptake. Eur J Nucl Med2002; 29: 480-485

4. Reinhardt MJ, Brink I, Joe AY, et al: Radioiodinetherapy in Graves´ disease based on tissue-absorbed dose calculations: Effect of pre-treat-ment thyroid volume on clinical outcome. Eur JNucl Med 2002; 29: 1118-1124


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IndikationDie beiden häufigsten, auch einer chirurgischen The-rapie zugänglichen Hyperthyreoseformen sind 1. dieimmunogene Hyperthyreose vom Typ Morbus Basedowund 2. die Hyperthyreose bei unifokaler, multifokaleroder disseminierter Autonomie (Morbus Plummer).Weitere Formen der Hyperthyreose bedürfen nur inAusnahmefällen einer chirurgischen Intervention. Diemanifeste thyreotoxische Krise erfordert in erster Linieeine intensivmedizinische Betreuung, kann aber, vorallem im Falle einer jodinduzierten Entgleisung, eine not-fallmäßige Operation erforderlich machen.

Nach bildgebender und laborchemischer Diagnostikund Erzielung einer eindeutigen Diagnose ist bzgl. derIndikationsstellung zur Operation alternativ die Ra-diojod-Therapie in Erwägung zu ziehen. Der operativenTherapie einer Hyperthyreose wird immer dann derVorzug gegeben werden, wenn drei Forderungen zuerfüllen sind:

1 . Eine schnelle und definitive Heilung der Hyper-thyreose, die nur durch eine enteprechende Ope-ration gewährleistet wird.

2. Eine simultane Diagnostik und Sanierung von paral-lel bestehenden pathologischen Befunden, wie kal-ten Knoten mit Malignitätsverdacht, Zysten etc., diegerade bei nodösen Strumen mit multifokaler Auto-nomie oft nachzuweisen sind.

3. Eine Befreiung von einer großen Struma mit vielsei-tigen lokalen Komplikationen, unabhängig von Artund Schwere der Hyperthyreose.

Im Zeitalter mündiger Patienten und weit verbreiteterunspezifischer Strahlenangst ist nach einem ausführ-lichen Aufklärungsgespräch auch der spezielleWunsch der Patientinnen und Patienten entscheidend.

Liegt eine muttifokate Autonomie vor, so spricht in derRegel die Größe der Struma wie auch das simultaneVorliegen von kalten Knoten eher für eine Schilddrü-senoperation. Bei der Basedow-Hyperthyreose sprichtebenfalls eine große Struma eher für die Operation; imFalle des Kinderwunsches jüngerer Frauen bietet dieprimäre chirurgische Behandlung maßgebliche Vorteilegegenüber einer ihrer Dauer unkalkulierbaren medika-mentösen Langzeitbehandlung. Einige Daten sprechen

auch dafür, dass die frühzeitige Operation bei Base-dow-Patienten mit schwerer endokriner Orbidopathiedie Augensymptome güpstig beeinflusst.

OperationsvorbereitungUnabhängig von der Hyperthyreoseursache müssennichtjodinduzierte Hyperthyreosen thyreostatischbehandelt werden, bis eine klinisch euthyreote Stoff-wechsellage eingetreten ist. Bei leichter Hyperthyreosekann mit einer BetaBlockade allein eine suffizienteVorbereitung erreicht werden. Die sog. Plummerung(hochdosierte Jodid-Vorbehandlung zur Reduktion derSchilddrüsendurchblutung) ist weitgehend verlassen;im Falle einer derartigen Vorbehandlung muß dieOperation innerhalb von 8–10 Tagen erfolgen: Beijodinduzierten Thyreotoxikosen, thyreotoxischen Kri-sen oder bei sehr schweren Nebenwirkungen einer thy-reostatischen Therapie kann die operative Behandlungauch im hyperhyreoten Zustand erfolgen.

OperationsstrategieInsgesamt hat sich die sog. „junktionsorientierte Ope-rationsweise“ durchgesetzt. Bei autonomer hyperthy-reoter Knotenstruma erfolgt eine selektive Resektionunter Belassen eines möglichst normalen Schilddrü-sengeweberestes. Das solitäre autonome Adenom sollselektiv exstirpiert werden, eine Lappenteilresektionunter Einbeziehung des Adenoms ist der noch immerweit verbreiteten Enukleation aus technischen undtopographischen Gründen vorzuziehen. Bei der multi-fokalen und mehrknotigen Autonomie in insgesamtnodöser Struma ist eine beidseitige Resektion unterZurückbelassung tatsächlich nur normaler Drüsen-gewebsanteile erforderlich. Diese kann als subtotaleResektion beidseits erfolgen; günstig ist häufig auchdie Hemithyreoidektomie mit kontralateraler subtotalerResektion. Auch bei der disseminierten, ohne erkenn-bare Knotenbildung einhergehenden Autonomie emp-fiehlt sich die subtotale Schilddrüsenresektion.

Bei der Basedow-Hyperthyreose wird heute generelldie ausgedehnte subtotale Schilddrüsenresektion mitkleinem Rest als Verfahren der Wahl angesehen. DieRezidivhäufigkeit steht in einem direkten Verhältnis zurGröße des Gesamtrestes. Dieser sollte in der Regelkleiner als 5 mi sein. In spezialisierten Zentren hat sichdie Hemithyreoidektomie mit kontralateraler subtotalerResektion durchgesetzt, die in kompetenten Händenkein erhöhtes Komplikationsrisiko aufweist.

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Therapie der Hyperthyroese: Operation

Thomas Steinmüller

Das Hyperthyreose-Rezidiv nach vorangegangenersubtotaler Schilddrüsenresektion wird bevorzugt mitRadiojod behandelt.

KomplikationenDie Rate einer permanenten Rekurrensparese liegt inerfahrenen Zentren unter 2%. Ein permanenter Hypo-parathyreoidismus kann durch routinemäßige Dar-stellung und Schonung der Nebenschilddrüsen redu-ziert werden. Nebenschilddrüsen, die ihre Durch-blutung hauptsächlich aus der Schilddrüsenkapseierhalten, werden in den M. sternocleidomastoideusautotransplantiert. Auf diese Weise gelingt die Reduk-tion des Risikos eines permanenten Hypoparathy-reoidismus unter 2%. Aufgrund der Gefahr einer post-

operativen Nachblutung (1–2%) dürfen Schilddrüsen-operationen nicht als Tageschirurgie durchgeführt wer-den. Die Gefahr einer trotz gründlicher Resektion post-operativ resultierenden Hyperthyreose ist nicht voll-ständig auszuschließen und erreicht auch bei kleinenResten eine Häufigkeit bis 5%.

Thomas SteinmüllerKlinik für Allgemein-, Viszeral- undTransplantationschirurgie der CharitläCampus Virchow-KlinikumHumboldt-Universität BerlinAugustenburger Platz 1D 13353 Berlin E-mail: [email protected]


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Endokrine OrbitopathieWas soll man wann tun?

Armin E. Heufelder

Einführung

Die endokrine Orbitopathie (EO) stellt eine häufigeextrathyreoidale Manifestation der Immunthyreopathievom Typ Morbus Basedow (MB) dar. An ihrer Ent-stehung sind diverse zelluläre und humorale Mecha-nismen beteiligt, die erst in jüngster Zeit näher charak-terisiert wurden. Die klinischen Zeichen und Symptomeder EO resultieren aus der Volumenzunahme des retro-bulbären Binde- und Fettgewebes sowie der intersti-tiellen Verdickung der Augenmuskeln. Die Diagnoseeiner EO ist im Allgemeinen zuverlässig durch die ein-schlägige Anamnese, die klinische Untersuchung ein-schließlich Orbitasonographie und den Nachweis einerImmunthyreopathie zu stellen. Nur in Ausnahmefällensind zur Diagnosestellung weitere bildgebendeVerfahren wie die Computertomographie oder dieKernspintomographie erforderlich. Die enge Koope-ration des behandelnden Ärzteteams (Hausarzt, Endo-krinologe, Augenarzt, Strahlentherapeut) ist für denindividuellen Therapieerfolg unerlässlich. Für dieZukunft ergeben sich aus den Ergebnissen experimen-teller Untersuchungen zur Pathogenese der EO An-satzpunkte für innovative Therapiestrategien mit stär-ker kausal orientierter Zielsetzung.

Pathophysiologie der endokrinen OrbitopathieDie Immunthyreopathie vom Typ MB ist Folge einesAutoimmunprozesses, der neben der Schilddrüse alsprimärem Zielgewebe auch das in den Orbitahöhlengelegene Binde-, Fett- und Augenmuskelgewebe

betrifft. Bei einem kleinen Teil der Patienten mit MB undEO kommt es darüber hinaus zu einer charakteristi-schen gallertartigen Schwellung der Unterschenkeloder Vorfüße (prätibiales Myxödem) sowie zu Hautver-änderungen im Bereich der Finger und Zehen (Akro-pachie). Der EO liegt eine immunologische Entzün-dungsreaktion zugrunde, die zur ausgeprägtenSchwellung des peri- und retroorbitalen Gewebes mitrasch einsetzender räumlicher Enge in den knöchernbegrenzten Orbitae führt. Durch den intraorbitalenDruckanstieg kommt es zu einem Vortreten des Auges(Protrusio bulbi) und zu einer Schwellung bis hin zumProlaps der inflammatorisch veränderten Binde- undFettgewebsanteile im Bereich der Ober- und Unterlider(periorbitale Ödeme). Zusätzlich können Motilitätsstö-rungen der äußeren Augenmuskeln auftreten, die jenach Ausmaß der asymmetrischen Beeinträchtigungmit Doppelbildern einhergehen. Im Extremfall kanneine massive Volumenzunahme der Orbitastrukturen zueinem eingeschränkten venösen und arteriellen Blut-fluß führen. Eine permanente Visusreduktion durchKompression oder Traktion des Nervus opticus imRahmen einer EO ist selten.

Internistische und laborchemische DiagnostikBei typischer Manifestation lässt sich die Diagnoseeines Morbus Basedow mit begleitender EO bereits kli-nisch auf Anhieb stellen. Eine charakteristische Promi-nenz in der lateralen Lidregion (Tränendrüsen-beteiligung und Fettgewebsprolaps) weisen bei genau-er Inspektion nahezu alle Patienten mit Morbus

Basedow auf. Selbst eine für den Betrachter gering-gradige EO kann aus kosmetischen Gründen für diehäufig jungen Patientinnen psychisch äußerst belas-tend sein. Am häufigsten ist ein bilateraler EO-Befundzu erheben, der einseitig stärker ausgeprägt sein kann.Ein streng unilateraler Befund sollte grundsätzlichAnlaß zum differenzialdiagnostischen Ausschluss an-derer Ursachen geben. Die EO manifestiert sich in derRegel in engem zeitlichen Zusammenhang (+ 6-12Monate) zum Auftreten der Hyperthyreose, meist miteiner Latenz von wenigen Monaten, seltener in größeremzeitlichen Abstand nach- und nur in Einzelfällen vor demAuftreten der Hyperthyreose. Retrospektiv beschreibendie Patienten als frühestes Zeichen häufig eineSchwellung in der lateralen Oberlidregion. Als typischeBeschwerden und Befunde der aktiven EO werdenTränenträufeln (Epiphora), Lichtscheu (Photophobie),Druck- und Fremdkörper- bzw. Sandkorngefühl,Augenbrennen, retrobulbäre Missempfindungen, Ober-und Unterlidödeme, ein Vortreten der Augen (Protrusiobulbi) sowie Doppelbilder beobachtet. Die Beschwerdenwerden meist morgens nach dem Aufwachen stärker alsabends empfunden. Ermüdungsdoppelbilder tretendagegen meist abends auf. Bei höhergradiger entzünd-licher Aktivität der EO kann es zu starkem Tränenflussmit Verschwommensehen, zur ausgeprägten periorbita-len Schwellung sowie zur Augenmuskelbeteiligung mitEinschränkung der Augenbeweglichkeit und – bei seiten-differenter Motilitätsstörung – zum Auftreten intermittie-render oder persistierender Doppelbilder kommen. AlsKomplikation der schweren EO kann infolge einer aus-geprägten Protrusio bulbi mit unvollständigem Lidschlußeine Expositionskeratitis resultieren, die zur bakteriellsuperinfizierten Ulzeration und zum Verlust der Hornhautführen kann. Extremvarianten mit Kompressions- oderzugbedingter Optikusläsion und akuter Visuseinbußekommen nur noch selten vor.

Im Verdachtsfall bzw. möglichst bald nach Diagnose-stellung sollten Patienten mit EO einem spezialisiertenAugenarzt und Endokrinologen vorgestellt werden.Dabei ist nach einer detaillierten Basisdiagnostik, beider Schwere- und Aktivitätsgrad sowie Komplikationender EO erfasst werden sollen, die Entscheidung zu tref-fen, ob lediglich symptomatische Maßnahmen undengmaschige Kontrollen oder bereits eine frühzeitigeIntervention (z.B. Steroidtherapie oder Retrobulbärbe-strahlung) notwendig sind. Während sich Schweregradund Komplikationen der EO im Regelfall aufgrund vonAnamnese und klinischer Untersuchung erkennen las-sen, sind hingegen Aktivität, Dynamik und Prognoseschwierig und nur anhand regelmäßiger, engmaschigerVerlaufskontrollen (alle 4–6 Wochen) abschätzbar. Diefrüher gebräuchliche NOSPECS-Klassifikation kannnicht mehr empfohlen werden, weil bei den meisten

Patienten mit EO gleichzeitig mehrere klinische Be-funde unterschiedlicher NOSPECS-Grade vorliegen,die sich in einem pauschalisierenden Klassifikations-sytem nicht sinnvoll zuordnen lassen. Eine weitaus dif-ferenziertere und klinisch praktikable Einteilung stelltdie so genannte „LEMO“-Klassifikation dar, in der denvier Befundgruppen Lidveränderungen, Exophthalmus,Muskelveränderungen und Optikusbeteiligung je nachAusprägungsgrad Zahlen von 0 bis 3 bzw. 4 zugeord-net werden (Tab. 1). In Analogie zur TNM-Klassifikationkennzeichnet das Stadium L1E1M2O0 eine EO mitLidödem ohne Lidrektraktion, einen Exophthalmusohne Lidschlussinsuffizienz sowie Augenmuskelverän-derungen im Sinne einer Pseudoparese. Internationalwird für den Vergleich unterschiedlicher therapeuti-scher Modalitäten im Rahmen kontrollierter klinischerStudien eine quantitative Erfassung klinischer Befund-komponenten (Status von Lidern, Hornhaut, Augen-muskeln, Exophthalmometrie, Optikusfunktionen,Aktivitäts-Score, Selbstbeurteilung durch den Pa-tienten) unter Einschluss bildgebender Untersuchun-gen gefordert. Diese ausführliche Form der Befund-klassifizierung eignet sich zwar vorzüglich für dieBeurteilung des individuellen Krankheitsverlaufs unddie Wirksamkeit therapeutischer Verfahren, ist in derPraxis jedoch zu aufwändig.

ABSTRACTS


Gruppe 1 Lidveränderungen0 fehlend1 nur Lidödem2 nur Retraktion (ohne Ödem)3 Retraktion mit Oberlidödem4 Retraktion mit Ober- und

UnterlidödemGruppe 2 Exophthalmus

0 fehlend1 ohne Lidschlussinsuffizienz2 Bindehautreizung morgens3 Bindehautreizung ständig4 Hornhautkomplikationen

Gruppe 3 Muskelveränderungen0 fehlend1 nur im Ultraschall/CT nachweisbar2 Pseudoparese3 Pseudoparalyse

Gruppe 4 Optikusbeteiligung0 fehlend1 nur im Farbsehen und visuell

evozierte Potenziale2 periphere Gesichtsfelddefekte3 zentrale Gesichtsfelddefekte

Tab. 1: Klinische Klassifikation der endokrinen Orbitopathie nach

Boergen

Die bereits durch die körperliche Untersuchung imRahmen eines MB nachweisbaren Augenzeichen, dasStellwag-Zeichen (seltener Lidschlag), das Dalrymple-Zeichen (Oberlidretraktion mit sichtbarem Sklera-streifen über dem Kornearand beim Blick geradeaus),das Graefe-Zeichen („lid lag“, Zurückbleiben desOberlids beim Blick nach unten) sowie das Möbius-Zeichen (Konvergenzschwäche), sind teils Ausdruckder sympathoadrenergen Aktivität bei Hyperthyreose,teils Folge einer meist subklinisch vorhandenen EO.Bei stärkerer Ausprägung präsentiert sich die EOzusätzlich mit periorbitalen Ödemen, einer konjunktiva-len Injektion, einer ödematösen Schwellung der Binde-haut (Chemosis), einer entzündlichen Karunkelschwel-lung, einer Protrusio bulbi sowie Augenbeweglich-keitsstörungen mit oder ohne Doppelbilder. ZurQuantifizierung der Motilitätsstörung wird eine orthop-tische Untersuchung durchgeführt, die eine Messungund Dokumentation der vertikalen und horizontalenBulbusbeweglichkeit sowie des beidäugigen Einfach-sehens erlaubt. Im Allgemeinen treten Doppelbilder inder Blickrichtung auf, die der Seite der stärksten Mus-kelfunktionsstörung entgegengesetzt ist. Die Protrusiobulbi kann mithilfe eines Exophthalmometers nachHertel durch Messung des Sagittalabstandes des Kor-neascheitels vom lateralen Orbitarand quantifiziertwerden.

In der körperlichen Untersuchung ist bei Patienten mitEO neben thyreoidalen (Struma diffusa, Hyperthyreose)und systemischen Manifestationen (feuchte Haut,Ruhetachykardie, symmetrische Hyperreflexie) des MBauch nach extrathyreoidalen Manifestationen (prätibia-les Myxödem, Akropachie) zu fahnden.

Die Diagnose einer EO wird komplettiert durch Labor-untersuchungen (supprimierter basaler TSH-Wert undggf. erhöhtes fT3 und fT4) und den sonographischenBefund einer Struma mit diffuser Echoarmut. DieBestimmung der TSH-R-Antikörper, die beim MB typi-scherweise erhöht sind, kann bei fehlender EO einewesentliche Entscheidungshilfe bei der differenzialdi-agnostischen Einordnung einer Hyperthyreose alsImmunhyperthyreose vom Typ MB darstellen. Auf-grund ihrer schwachen Korrelation mit dem Schwe-regrad, dem Verlauf und der Prognose der EO sindTRAK-Verlaufskontrollen jedoch von begrenzter diffe-rentialtherapeutische Relevanz.

Ophthalmologische und bildgebende DiagnostikPatienten mit klinischem Verdacht auf eine EO solltensich unmittelbar nach Diagnosestellung beim speziali-sierten Augenarzt zur Bestimmung von Sehschärfe,Spaltlampenmikroskopie, Funduskopie, Blickrich-tungs-Tonometrie, orthoptischen Untersuchung undzur Orbita-Sonographie vorstellen. Durch diese Maß-nahmen – ergänzt durch eine Perimetrie und Farbsinn-prüfung – kann eine Beteiligung von Kornea, Nervusopticus und Orbitastrukturen sicher nachgewiesen,quantifiziert und als Ausgangsbefund für künftigeKontrolluntersuchungen dokumentiert werden. Geradebei streng unilateralem oder deutlich asymmetrischemAugenbefund sowie rasch einsetzender oder rapideprogredienter okulärer Symptomatik ohne zeitlicheAssoziation mit einer Immunthyreopathie sollten diffe-renzialdiagnostisch entzündliche, vaskuläre und tumo-röse Orbitaprozesse ausgeschlossen werden (Tab. 2).Zusätzlich zur Orbitasonographie liefern die Computer-tomographie (CT ohne Kontrastmittel!) und dieKernspintomographie (MRT) bei Patienten mit höher-gradiger EO und Visusminderung oder massiverProtrusio bulbi wertvolle Zusatzinformationen. Nacheigenen Erfahrungen genügt bei der Mehrzahl derPatienten mit EO die Orbita-Sonographie als alleinigesbildgebendes Verfahren, das ohne Nebenwirkungenund kostengünstig rasch verfügbare Informationen lie-fert und auch im Langzeitverlauf für engmaschigeTherapiekontrollen eingesetzt werden kann. Typischesonographische Orbitabefunde bei EO umfassen eineVerdickung der externen Augenmuskeln mit veränder-ter Reflektivität, ein aufgelockertes Reflektionsmusterdes Orbitafettgewebes, eine vergrößerte Tränendrüsesowie eine verdickte Optikusscheide bei Optikuskom-


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entzündlich: Abszess MucormykoseMyositisOrbitaphlegmone

Fehlbildungen: Mukozeleorbitofaziale Malformation

immunologisch: Dermatomyositis endokrine OrbitopathieMorbus OrmondPseudotumor orbitaeSarkoidoseWegener’sche Granulomatose

tumorös: Histiozytose XLeukämie LymphomMeningeomMetastasenRhabdomyosarkom

vaskulär: Carotis-Sinus-cavernosus-FistelHämangiomOrbitavarizenSinus-cavernosus-Thrombose

Tab. 2: Differentialdiagnosen des spontanen Exophthalmus (in

alphabetischer Reihenfolge)

pression im Muskelkonus. In ihrer klassischen Formpräsentiert sich eine EO im orbitalen CT mit einerVerdickung der externen Augenmuskeln, Prädilektions-stellen sind vor allem die sehnenfernen Partien derunteren und medialen geraden Augenmuskeln. Zu-sätzlich kann die MRT der Orbitae (T2-Wichtung,„STIR“-Sequenz) Hinweise für eine entzündliche Akti-vität der Augenmuskeln liefern. Die Treffsicherheit derMRT bei der Aktivitätsbeurteilung der EO ist jedochnach wie vor strittig. Die äußerst seltenen, schwerwie-genden Komplikationen einer EO wie ein „Konus-Syndrom“ (massive Schwellung der Augenmuskeln imApexbereich der Orbitapyramide mit externer Kom-pression des Sehnerven) oder eine „Stretching“-Optikusneuropathie (Traktionsschädigung des Seh-nerven bei massiver Protrusio bulbi durch expandie-rende retroorbitale Binde- und Fettgewebsmassen)lassen sich ebenfalls mittels CT oder MRT der Orbitaeerfassen. Die aus pathophysiologischer Sicht interes-sante 111Indium-Octreotid-Szintigraphie der Orbitaebietet keine differenzialdiagnostisch verwertbarenZusatzinformationen und kann aufgrund ihrer hohenKosten allenfalls in schwierigen Einzelfällen zur Aktivi-tätsbeurteilung herangezogen werden.

Konservative und chirurgische TherapieDie adäquate, am individuellen Verlauf von Orbitabefundund Krankheitsaktivität orientierte Therapie der EOgestaltet sich häufig sehr schwierig und gehört in dieHand eines erfahrenen, interdisziplinären Ärzteteams(Hausarzt, Endokrinologe, Augenarzt). Abgesehen vomFehlen spezifischer und zuverlässig wirksamer, neben-wirkungsarmer Therapieverfahren hat das Fehlen einereinheitlichen, befriedigenden Schweregradklassifikationden Vergleich von Therapiestudien erschwert. Ein weite-res Problem besteht darin, dass bislang nur wenigeTherapiestudien zur EO ausreichend kontrolliert warenund genügend große Fallzahlen aufwiesen, um einezuverlässige Unterscheidung zwischen Therapieeffektund Spontanverlauf der Erkrankung zu ermöglichen. Dieleider unverändert begrenzten Therapieoptionen lassensich nur dann gezielt und wirkungsvoll nutzen, wenn einkompetentes interdisziplinäres Team eng kooperiert. Vongrößter Bedeutung ist dabei eine in kurzen Intervallenüberwachte und ganz am individuellen Befund orientierteDifferenzialtherapie (Tab. 3).

Die Krankheitsdynamik der EO ist von Patient zu Pa-tient äußerst variabel und kaum prognostizierbar. Im

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BasiszieleInterdisziplinäre Betreuung durch Hausarzt, Endokrinologen, Augenarzt (ggf. Strahlentherapeuten, Orbita/HNO-Chirurgen)Exakte Einstellung einer euthyreoten Stoffwechsellage mit engmaschigenVerlaufskontrollen, NikotinkarenzSymptomatische Therapie (Tränenersatzmittel, Schlafen mit erhöhtem Kopfteil) Abwarten des Spontanverlaufs unter engmaschiger Verlaufskontrolle, bei objektivierbarer Verschlechterung

Geringe entzündliche Aktivität, geringe subjektive Beschwerden: ggf. orale Glukokortikoidtherpie oder Sandostatin LAR oder antioxidative Therapie(Retrobulbärbestrahlung nach aktueller Studienlage in diesem Stadium nicht sinnvoll)

Hohe entzündliche Aktivität, ausgeprägte subjektive Beschwerden: Glukokortikoide oral oder intravenös, Retroorbitalbestrahlung (bei Motilitätsstörungen)immunsuppressive Kombinationstherapie (z.B. Glukokortikoide plus Methotrexat)ggf. Sandostatin LAR, ggf. Adjuvant antioxidative Therapie

Schwere Komplikationen (Optikusneuropathie oder Korneaulcera)Intravenös hochdosiert GlukokortikoideOrbitadekompression (diverse Techniken), Okklusion durch Uhrglasverband oder Tarsorrhaphie

Experimentell (nur im Rahmen kontrollierter klinischer Studien)Sandostatin LAR, Zytokin-Modulatoren (Antagonisierung von TNF, IL-1), Methotrexat, Leflunomid, antioxidative Kombinationstherapie, intravenös hochdosiert Immunglobuline, Immunadsorption

Rekonstruktive Maßnahmen im inaktiven StadiumAugenmuskeloperationen, OrbitafettgewebsresektionKorrekturen an Lidern und Orbita

Tab. 3: Differenzialtherapie der endokrinen Orbitopathie

Extremfall können eine Vollremission ohne spezifischeTherapie oder auch schwere, therapierefraktäreVerläufe mit Amaurose trotz konservativer und chirurgi-scher Maximaltherapie auftreten. Am häufigsten sindjedoch milde bis mittelschwere Verlaufsformen, dienach einer bis zu zwei Jahre lang dauernden aktivenPhase in ein inaktives Stadium mit variablen Resi-dualzuständen münden. Vorrangiges Therapieziel derheute verfügbaren, leider unselektiven Therapiemodali-täten (Glukokortikoidtherapie, Retrobulbärbestrahlung)ist weniger eine Restitutio ad integrum, sondern viel-mehr eine rasche Inaktivierung des floriden, orbitalenEntzündungsprozesses sowie eine Reduzierungunkontrolliert ablaufender fibrogener Effekte. Bei bei-den immunmodulatorischen Verfahren muß in bis zu50% der Behandlungsfälle mit einer ungenügendenWirkeffektivität sowie mit unerwünschten Nebenwir-kungen gerechnet werden.

Basisziele: Interdisziplinäres Therapiekonzept,Euthyreose, NikotinverzichtAls vordringliche therapeutische Maßnahmen ist bei al-len Patienten mit EO eine rasche und dauerhafte Ein-stellung einer euthyreoten Stoffwechsellage zu ge-währleisten, da sich sowohl hyperthyreote als auch hy-pothyreote Stoffwechsellagen ungünstig auf den Or-bitabefund auswirken (Tab. 3). Schon durch dieEinstellung einer kontinuierlichen euthyreoten Stoff-wechsellage kommt es bei den meisten Patienten zueiner Rückbildung oder Konsolidierung des orbitalenAutoimmunprozesses. Wesentliche Voraussetzung fürdie Einstellung einer euthyreoten Stoffwechselfunktionsind regelmäßige Kontrollen des basalen TSH-Spiegels(zum Ausschluss einer sich abzeichnenden Hypothy-reose) und der peripheren Schilddrüsenhormonwerteunter der meist erforderlichen antithyreoidalen Medi-kation. Eine Kombinationstherapie mit einem Thio-

namid (Carbimazol, Thiamazol) und L-Thyroxin (50–75µg/Tag) ist geeignet, die Einstellung einer euthyreotenStoffwechsellage zu erleichtern und das Risiko hyper-oder hypothyreoter Phasen zu vermeiden. Ob dasAuftreten oder der Verlauf einer EO durch die Kom-binationstherapie günstig beeinflußsst werden, ist bis-lang allerdings nicht gesichert. Der Nachweis eines sig-nifikanten TRAK kann in unklaren Einzelfällen diagno-stisch hilfreich sein, wiederholte TRAK-Verlaufskontrol-len sind jedoch unnötig. Sehr hohe initiale TRAK-Titer,die im Therapieverlauf nicht wesentlich oder nur pas-sager abfallen, scheinen jedoch mit einer ungünstige-ren Prognose der EO assoziiert zu sein. Entgegen frü-heren Auffassungen korrelieren die initialen Konzen-trationen und der Verlauf der TRAK unter Therapiejedoch nicht eng genug mit der Prognose der EO, umvom Ausfall dieses Parameters differenzialtherapeuti-sche Entscheidungen abhängig machen zu können.

Flankierende Therapiemaßnahmen bei gering aktiver endokriner OrbitopathieDa die EO bei der Mehrzahl der Patienten mit Typ MBklinisch weitgehend blande verläuft, sind symptomati-sche Basismaßnahmen wie Lichtschutzgläser, Tränen-ersatzmittel (tagsüber als Augentropfen, nachts alsAugensalbe oder -gel) und Schlafen mit erhöhtem Kopf-teil neben einer aufmerksamen Beobachtung des Spon-tanverlaufs meist ausreichend (Tab. 3). Zusätzliche pro-phylaktische oder therapeutische Maßnahmen sind beiPatienten mit minimaler oder geringer entzündlicherAktivität im Bereich der Periorbita und geringen subjek-tiven Beschwerden in der Regel entbehrlich. Bei jedemPatienten mit aktiver EO sollte gezielt nach demNikotinabusus, einem der wichtigsten aggravierendenFaktoren für den Schweregrad und den Verlauf einer EO,gefragt werden. Höhergradige, progrediente und thera-pierefraktäre Verlaufsformen der EO finden sich häufigerbei Patienten mit starkem Nikotinabusus, die währenddes Krankheitsverlaufs ihren Zigarettenkonsum nichtoder nicht entscheidend zu reduzieren vermögen. Inallen Stadien der EO sollte daher versucht werden, denBetroffenen diesen ungünstigen Zusammenhang zu ver-deutlichen und sie zu einer möglichst weitgehendenNikotinabstinenz anzuhalten.

Retrobulbärbestrahlung oder Glukokortikoide beihoher Entzündungaktivität?Bei ausgeprägter entzündlicher Symptomatik mit Che-mosis, konjunktivaler Injektion, Periorbitalödem, begin-nender Motilitätsstörung und Beeinträchtigung vonGesamtbefinden und Arbeitsfähigkeit ist die oraleApplikation von Glukokortikoiden (Prednisolon 40–60mg/Tag, langsame Dosisreduktion über 4–6 Wochen)indiziert, ggf. in Kombination mit der Retrobulbär-bestrahlung. Beide Therapievefahren sind einer gut


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NikotinabususHypothyreoseHoher TSH-Rezeptor-AntikörpertiterAusgeprägte oder rezidivierende HyperthyreoseBereits bestehende EOGroßes Schilddrüsenvolumen (>50 ml)Radiojodtherapie ohne Glukokortikoidschutz (beivorbestehender EO)Wiederholte RadiojodtherapienCTLA-4-PolymorphismusSelen-MangelversorgungProgesteron-/DHEA-Defizit postpartal oder perimenopausalEnge anatomische Konfiguration der Orbita

Tab. 4: Risikofaktoren für das Auftreten einer schweren endokrinen

Orbitopathie

kontrollierten Studie zufolge bei Patienten mit mäßig-gradiger EO gleichwertig. Aufgrund der höherenPatientenakzeptanz und der deutlich geringerenNebenwirkungsrate wurde bisher im mäßig aktivenStadium häufig der Retrobulbärbestrahlung der Vorzuggegeben (Kontraindikation: diabetische Retinopathie).Dabei wird auf den Orbitaapex von temporal und zurVermeidung eines Strahlenkatarakts unter Aussparungder Linsen eine Gesamtdosis von 20 Gy in 10 Fraktionenüber 2 Wochen appliziert. Leider konnten mehrereStudien aus jüngster Zeit zur Retrobulbärbestrahlung(Mourits/Utrecht, Gorman/Mayo Clinic, Gerling/Freiburgim Rahmen der deutschen Multizenterstudie) dieEffektivität dieser Maßnahme nicht bestätigen. IhreWirksamkeit wird deshalb heute von manchen Expertenangezweifelt oder stark relativiert. Eine Indikation zurRetrobulbärbstrahlung besteht nach den Erfahrungender Amsterdamer EO-Forschergruppe auch nicht beiPatienten mit gering-mäßig aktiver EO, so dass nachderzeitiger Studienlage (Mourits) allenfalls EO-Patientenmit frisch aufgetretenen Motilitätsstörungen zu profitie-ren scheinen. Manifestiert sich eine EO mit hochgradi-ger entzündlicher Aktivität und Komplikationen, favori-sieren wir initial die intravenöse Applikation von Gluko-kortikoiden (z.B. je 1000 mg Methylprednisolon pro Tagüber 5 Tage oder eine intravenöse Intervalltherapie,danach orale Weiterbehandlung), häufig gefolgt voneiner oralen Immunmodulation mit Methotrexat. Letzterewirkt unspezifisch immunosuppressiv und mit einer La-tenzzeit von bis zu 8 Wochen auf die akut-entzündlicheKomponente des orbitalen Autoimmunprozesses, wobeisich der Therapieerfolg erst nach etwa 4 Monatenabschließend beurteilen lässt. Im chronischen Stadiumder EO, wenn bereits fibrös veränderte externeAugenmuskeln mit eingeschränkter Motilität oder einechronische Optikusneuropathie vorliegen, zeigenimmunmodulatorische Therapieverfahren kaum nochErfolge. Daher ist es vordringlich, diese Therapieformenmöglichst frühzeitig im Stadium der hohen entzünd-lichen Aktivität einzusetzen.

Konservative oder operative Therapie bei therapierefraktärer Situation?Neben absoluter Nikotinkarenz, engmaschigen Kon-trollen und präziser Einstellung einer euthyreotischenStoffwechsellage sind bei schweren Verlaufsformeneiner EO mit hochgradiger entzündlicher Aktivität,massivem Binde- und Fettgewebsprolaps, prominen-ten Motilitätsstörungen sowie visusbedrohendenKomplikationen (Expositionskeratitis, Optikusneuro-pathie) aggressivere Behandlungsverfahren indiziert,die zumindest unter teil-stationären Bedingungenerfolgen sollten. Diese zum Teil mit beträchtlichenNebenwirkungen behafteten Maßnahmen umfassendie hochdosierte intravenöse bzw. orale Stoßtherapie

mit Glukokortikoiden (je 1000 mg Prednisolon/Tagintravenös über 5 Tage, dann orale Fortsetzung mit40–60 mg/Tag mit schrittweiser Dosisreduktion um5–10 mg/Woche bis zu einer Erhaltungsdosis von10–20 mg/Tag), die Kombination von Glukokortikoidenmit Methotrexat oder Cyclosporin A und die operativeOrbitadekompression. Letztere kommt überwiegendbei Patienten mit schwerster, therapierefraktärer EOund Optikusneuropathie oder progredienter Expo-sitionskeratitis – im Einzelfall auch als Notfalleingriff –zum Zuge und sollte von einem in der Orbitachirurgieversierten Spezialisten durchgeführt werden. Bleibenpostoperativ ein inkompletter Lidschluss oder eineExpositionskeratopathie bestehen, können zusätzlichsupportive Maßnahmen (Uhrglasverband, Tarsorrha-phie) indiziert sein.

Rehabilitation im stabilen ResidualstadiumDurch flankierende, rehabilitative Maßnahmen, z. B.Prismenverordnungen (Folien, Gläser) bei Doppel-bildern lassen sich subjektiv störende Symptome derchronischen EO häufig verbessern, gelegentlich isteine vorübergehende monokulare Okklusion indiziert.Operative, rehabilitative Eingriffe sind im floridenStadium der Erkrankung kontraindiziert und erst rat-sam, wenn zuvor ein mindestens 4-monatiges inakti-ves Erkrankungsstadium vorlag. Motilitätsstörungender externen Augenmuskeln mit zumeist resultierendenDoppelbildern können im inaktiven Stadium durchoperative Augenmuskelkorrekturen verbessert oderbeseitigt werden. Bei persistierender Oberlidretraktionkönnen lidverlängernde Operationen (Müller-Ektomie,Levatoraponeurosenverlängerung mittels Duraim-plantat) durchgeführt werden. Im Falle eines störendenperiorbitalen Fettgewebsprolaps bzw. bei persistieren-der Protrusio bulbi werden mithilfe der Orbitafett-gewebsresektion kosmetisch zufriedenstellende Erg-ebnisse erreicht. Sämtliche rehabilitative Operationenim Rahmen einer EO sollten von erfahrenen Orbita-chirurgen an Zentren mit ausreichend hoher Opera-tionsfrequenz durchgeführt werden.

Neue Therapieformen: Erfolgreich in EinzelfällenErfahrungen mit neueren experimentellen Therapiean-sätzen wie der hochdosierten intravenösen Applikationvon Immunglobulinen oder der Behandlung mit lang-wirksamen Somatostatinanaloga bestehen bislang nurin Form kasuistischer Berichte oder kleinerer, unkon-trollierter Serien und sind daher mit der gebotenenVorsicht zu bewerten. Ob diese neuen Therapieansätzeeinen Vorteil gegenüber den etablierten Therapie-verfahren bieten, ist derzeit noch offen. Die Wirksam-keit der hochdosierten Immunglobulintherapie bei EOist trotz vereinzelter Beoachtungen einer partiellenRemission bislang nicht durch ausreichend kontrollier-

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te klinische Studien erwiesen und einer oralen Glu-kokortikoidtherapie hinsichtlich Wirksamkeit nichtüberlegen. Die extrem hohen Behandlungskosten unddas Risiko unerwünschter Nebenwirkungen (Infek-tionsrisiko, Hyperviskosität) zwingen zur Restriktion aufEinzelanwendungen in therapierefraktären Fällen bzw.bei Patienten mit schwerer entzündlicher Symptomatikund Kontraindikationen für andere Therapieverfahren.Ähnliches gilt auch für Therapieversuche mit langwirk-samen Somatostatinanaloga (z.B. Sandostatin LAR 30mg pro Monat i.m.) oder Lanreotid, die aufgrund patho-physiologischer und nuklearmedizinischer Aspekte vonInteresse sind, deren klinischer Nutzen anhand derwenigen vorliegenden Einzelberichte aber noch nichtbeurteilt werden kann. Mit den Ergebnissen der inNewcastle/UK und Marburg/München durchgeführtenplazebokontrollierten, randomisierten, prospektivenStudie zu Sandostatin LAR bei Patienten mit aktiver EOist Mitte 2002 zu rechnen.

Antioxidative TherapiePathophysiologisch sinnvoll und begründbar, jedochebenfalls noch ohne gesicherten Wirksamkeitsnachweisist die antioxidative und entzündungshemmendeTherapie durch eine individuelle oder kombinierte syste-mische Applikation von Substanzen wie Selen, Nicoti-namid, Vitamin E, N-Acetyl-Cystein, Alpha-Liponsäure,Bioflavonoiden, Omega-3-Fettsäuren, Pentoxiphyllinu.a. Insbesondere Raucher könnten von diesemBehandlungsansatz profitieren. Außerdem ist eine pro-phylaktische Gabe dieser Substanzen bei Patienten mitMorbus Basedow und hohem Risiko für eine schwereEO (Tab. 4) denkbar, da die Behandlung sehr gut ver-träglich ist und keine wesentlichen Nebenwirkungen auf-weist. Mehrere Studien untersuchen derzeit die Wirk-samkeit der antioxidativen Therapie bei Patienten mitmäßig-aktiver EO. Die bislang publizierten positivenResultate einiger kleinerer Studien mit Substanzen wieNicotinamid oder Pentoxiphyllin wurden unkontrolliertbzw. mit einem nicht ausreichend kontrolliertenStudiendesign gewonnen.

Einflu`ss der Therapie des Morbus Basedow aufdie endokrine OrbitopathieNachwie vor ungeklärt ist die Frage, ob die Therapieformder Basedow-Immunhyperthyreose (Radiojodtherapieoder nahezu vollständige Thyreoidektomie) Inzidenz,Grad oder Prognose einer EO beeinflusst. Basierend aufden zum Teil gemeinsamen pathogenetischen Faktorenbei der Entstehung thyreoidaler und orbitaler Mani-festationen des MB könnte die längerfristige Freisetzungvon Schilddrüsenantigenen durch die destruktiv wirken-de Radiojodtherapie bzw. das operative Gewebstraumazu einer Verschlechterung des orbitalen Immunpro-zesses führen. Um wiederholte Radiojodtherapien und

die damit verbundene repetitive Antigenfreisetzung zuvermeiden, sollte eine Radiojodtherapie zur Behandlungder Basedow-Hyperthyreose bereits initial in ablativerDosierung erfolgen, was nur bei kleineren Schilddrüsen-volumina sicher möglich ist. Liegen Risikofaktoren für dieEntstehung einer schweren EO vor (Tab. 4), sollte primärkeine Radiojodtherapie erfolgen, oder diese in unter pas-sagerem Glukokortikoidschutz (20–30 mg Prednisolonüber 4–6 Wochen) durchgeführt werden. Da bereits einevorübergehende iatrogene Hypothyreose einen wesent-lichen aggravierenden Faktor der EO darstellt, sollte derabsehbaren Entwicklung einer Hypothyreose nach abla-tiver Radiojodtherapie (50–75 _g L-Thyroxin) oder nahe-zu totaler Thyreoidektomie durch frühzeitige Substitutionmit Schilddrüsenhormon (100–125 _g L-Thyroxin) vorge-beugt werden. Bei Patienten mit Basedow-Immunhyper-thyreose, die keine derartigen Risikokonstellationen auf-weisen, bleibt die Radiojodtherapie (ohne begleitendenGlukokortikoidschutz) unverändert eine effektive, sichereund risikoarme Therapiemaßnahme.

Prof. Dr. med. Armin E. HeufelderElisenstraße 3a80335 MünchenTel.: 089-592725E-mail: [email protected]

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Iodhaltige Röntgenkontrastmittel und Medikamente: Prophylaxe?

Wieland Meng, Greifswald

Ein Iodexzess ist ein häufiges und oft nicht vermeidba-res Ereignis. Ein Problem stellt in der Praxis die mögli-che Manifestation oder Exazerbation einer Hyper-thyreose nach der Zufuhr hoher Iodmengen dar. Amhäufigsten ist die Verabreichung eines iodhaltigenRöntgenkontrastmittels (in Deutschland ca. 5 Millio-nen/Jahr). Von den iodhaltigen Medikamenten nimmtAmiodaron wegen verschiedenartiger Effekte auf dieSchilddrüse eine besondere Stellung ein.

RöntgenkontrastmittelVon Bedeutung sind: der Gehalt an freiem Iod, diedurch Deiodasen aus dem Kontrastmittel freigesetzteIodmenge und die Verweildauer des Kontrastmittels imOrganismus. Die Ausscheidung der modernen, zurAngiographie benutzten Kontrastmittel, erfolgt überwie-gend über die Nieren, nur 1–2% werden mit dem Stuhlausgeschieden. Schon nach 2–3 Stunden sind 50%und nach 24 Stunden 90% eliminiert. Die Iodurie nor-malisiert sich etwa 8–10 Tage nach Kontrastmittelgabe.Nichtionische Röntgenkontrastmittel enthalten nurgeringe Mengen an freiem Iod (0,5–35 µg Iod/ml). DieGesamtmengen an Iod (überwiegend gebunden) sindaber mit ca. 100–350 mg Iod/ml erheblich. Aus diesemriesigen Reservoir wird Iod durch Deiodasen im Körperfreigesetzt. So werden bei einer Koronarangiographiemit ca. 80 ml eines nichtionischen Kontrastmittels ca. 6mg Iod/Tag verabfolgt. Die Hauptbelastung liegt in derersten Woche nach Kontratmittelgabe und beläuft sichauf etwa 30–50 mg Iod. Die Iodeffekte auf dieSchilddrüsenfunktion und die schilddrüsenrelevantenHormone sind sehr unterschiedlich. Sie sind abhängigvon: der Iod-Gesamtmenge, der Dauer der Iod-applikation und der Reagibilität des Schilddrüsen-gewebes. Die Reagibilität des Schilddrüsengewebeshängt ab: vom Vorliegen gesunden Gewebes odereiner präexistenten Schilddrüsenerkrankung, vom

Lebensalter, von der alimentären Iodversorgung undindividuellen Faktoren. Die gesunde Schilddrüsebesitzt autoregulatorische Mechanismen, die sie voreinem Iodexzess schützt. Störungen dieser Mecha-nismen führen zu Entgleisungen der Funktion.Die Häufigkeit iodinduzierter Hyperthyreosen nachKontrastmittelgaben ist geringer als vermutet (ca.0,3% im nicht selektierten Patientengut). Ursachensind meist nicht erkannte funktionelle Autonomien undseltener ein latenter Morbus Basedow. Die Gefahr eineriodinduzierten Hyperthyreose darf aber nicht unter-schätzt werden, da sie durch einen besonders schwe-ren Verlauf gekennzeichnet ist. Zu ihrer Vermeidungkönnen beitragen:

– Vor Iodexzess Autonomie ausschließen: Anamnese,klinischer Befund, Palpation, TSH (bei TSH < 0,4mU/l: FT3, FT4), Sonographie. Bei TSH < 0,4 oderpalpablem Knoten oder sonographischen Herd-befunden oder Strumen > 50 ml: Szintigraphie.

– Klinische Relevanz einer Autonomie abschätzen(Suppressionsszintigramm)

– Vermeidung eines Iodexzesses bei Autonomie(physiologische Iodmengen sind erlaubt!)

– Iodexzess während einer Hyperthyreosebehand-lung vermeiden

– Einsatz alternativer Verfahren ohne iodhaltigeKontrastmittelgabe (MRT) erwägen

– Nach Iodexzess an eine Hyperthyreose denken(Kontrollen)

– Patienten über Iodexzess aufklären– Schutzmaßnahmen vor Iodexzess einleiten – Prophylaktische Therapie (Operation, Radioiod-

therapie) oder medikamentöse Prophylaxe– Extrathyreoidale Ursachen eines niedrigen bzw.

supprimierten TSH-Spiegels müssen ausgeschlos-sen werden.

Prophylaxe bei euthyreoter funktioneller Auto-nomie: Die Gefahr einer iodinduzierten Hyperthyreoseist nicht so hoch wie bisher angenommen. EineVoraussage ist mit erheblichen Unsicherheiten behaftetund im Einzelfall kaum möglich. Eine Prophylaxe sollte immer bei TcTUsupp-Werten>2% erfolgen. Bei Werten zwischen 1–2% ist eine Ent-scheidung nach individuellen Gesichtspunkten not-wendig (zusätzliche Risiken?) und bei Werten <1%muss keine Prävention erfolgen. Stehen diese Werte nicht zur Verfügung, muss imEinzelfall nach vorhandenen Befunden (Anamnese,Palpation, Sonographie, TSH, FT4, T3, Szintigraphie)eine grobe Einschätzung unter Berücksichtigung dergesamten patientenbezogenen Problematik (Alter,Begleiterkrankungen u.a.) vorgenommen werden.Wenn eine iodinduzierte Hyperthyreose in der Anam-nese bekannt ist, ist die Prophylaxe zwingend nötig.Auch wenn die Adenomgröße nicht als sichererParameter für eine Hyperthyreosegefährdung nachIodexzess angesehen werden kann, so sind aberPatienten mit einem Adenom unter 2,5 cm Durch-messer wenig und bei Adenomen ab 3,0 cm deutlichgefährdet. Besonders bei Adenomen ab 3,0 cm odergroßen Strumen (>50 ml) und gleichzeitig niedrigemoder vollständig supprimiertem TSH ist ein besondershohes Risiko anzunehmen. Im Zweifelsfall ist eineProphylaxe angezeigt. Die Empfehlungen weichen imDetail voneinander ab, da es keine ausreichendenStudien zu diesem Problem gibt.Die Propylaxe kann bei weniger aktiven Autonomienmit Perchlorat allein und sollte bei höherer Aktivitätbesser mit der Kombination Perchlorat und Thiamazol(Methimazol) durchgeführt werden. – Perchlorat (Irenat):

1–2 Stunden vor Iodgabe 900-1200 mg (2 x 25–30 Gtt.)Fortführung über 7–14 Tage: 900 mg/Tag (3 x 15 Gtt.)

– Thiamazol:Beginn vor Iodgabe: 20 mg/TagFortführung 7–14 Tage: 20 mg/Tag

– Kontrollen: TSH, FT3, FT4, (Blutbild) vor sowie etwa1–2, 4, 8 und 12 Wochen nach Iodgabe (Cave:Latenzphase der Hyperthyreoseentwicklung ca. 4–6Wochen). Die Kontrollen müssen auch durchgeführtwerden, wenn auf eine Prophylaxe verzichtet wurde.Wenn man sich für eine Prophylaxe entscheidet,müssten logischerweise die Weichen für eine bald-mögliche definitive Therapie gestellt werden.

Maßnahmen bei Hyperthyreose: Besteht eine florideHyperthyreose, sollte ein Iodexzess nach Möglichkeitvermieden werden. Ist die Iodgabe unumgänglich, soerfolgt die Iodinationsblockade mit Perchlorat in der

oben beschriebenen Weise. Die Thiamazoldosis musshoch gewählt werden, um eine rasche und sichere Blo-ckade der Hormonsynthese zu erreichen und sie ist sofrüh wie möglich einzuleiten. Ein Mindestzeitraum biszur Iodapplikation von ca. 2–4 Stunden sollte nachMöglichkeit eingehalten werden. Die Initialdosis sollte40–80 mg Thiamazol betragen. Nach Iodapplikation er-folgt die Fortführung mit 40 mg Thiamazol/Tag. Die Do-sis wird dem Verlauf angepasst schrittweise reduziert. Bei einer laufenden Dauertherapie und kompensierterSchilddrüsenfunktion unter niedrigen Thiamazoldosenmuß die Thyreostatikadosis für 1–2 Wochen wiederangehoben werden (20 mg/Tag). Die Dosisreduktionerfolgt entsprechend dem Verlauf. Die Perchlorat-Applikation erfolgt wie bei den euthyreoten Formen.Wichtig ist in allen Fällen die Festlegung des weiterenProcedere (definitive Therapie anstreben).

Amiodaron Eine Therapie mit Amiodaron (Cordarex) stellt eineerhebliche Iodbelastung dar. 200 mg Amiodaron enthal-ten 75 mg Iod, davon sind 6 mg verfügbar. Amiodaronund seine Metaboliten (Desethylamiodaron) werden imGewebe (Herz, Fettgewebe) angereichert. DieEliminations-HWZ beträgt ca. 52 Tage (Metaboliten län-ger). Hauptwirkungen sind die Hemmung der Konversionvon T4 zu T3, der rT3-Deiodierung und der zellulären T4-Aufnahme. Ferner werden die kardialen T3-Rezeptorenblockiert und die Zahl der ß-Rezeptoren vermindert. Dieauf das Herz entfalteten Effekte sind z.T. durch eine„Gewebehypothyreose“ im Herzmuskel erklärbar.Zytotoxische Reaktionen an Thyreozyten sind experi-mentell belegt. Einen Teil der Amiodaron-Effekte, insbe-sondere die TSH-suppressive Wirkung auf hypophysärerEbene, wird mit der engen strukturellen Verwandtschaftvon Thyroxin und Amiodaron erklärt.Trotz euthyreoter Stoffwechsellage kommt es unterAmiodaron in typischen Fällen zum T4-Anstieg undzum T3-Abfall. TSH steigt zunächst meist an, um sichnach ca. 3 Monaten zu normalisieren; es kann jedochauch unter die Normgrenze abfallen. Damit wird dieSchilddrüsenfunktionsdiagnostik erheblich erschwert.Der T4-Anstieg wird bei niedrigem TSH oft fälschli-cherweise als Ausdruck einer Hyperthyreose gewertet.Die Symptomatik ist gleichfalls nur eingeschränkt aus-sagefähig. So können die klinischen Erscheinungen beiHerzpatienten oft nur schwer zugeordnet werden.Funktionsstörungen können zu jeder Zeit auftreten. Füreine Hyperthyreose ist ein (plötzlicher) T3-Anstiegbeweisend, aber auch T3-Spiegel im oberen Norm-bereich sind bei einer Hyperthyreose möglich (Klinikbeachten, Dynamik der T3- und der T4-Spiegelbewe-gungen wichtig: „T3-“ und ggf. „T4-Sprung“ ). In Iod-mangelgebieten – das trifft für Deutschland zu – entwi-ckeln sich häufiger Hyperthyreosen (10–15%) als


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Hypothyreosen (2–5%). Bei präexistenter funktionellerAutonomie (seltener bei latentem Morbus Basedow) istdie Hyperthyreose meist Folge des Iodexzesses (Typ-I-Hyperthyreose). Bei primär gesunden Schilddrüsen kannsich durch zytotoxische Reaktionen eine Thyreoiditis mitHyperthyreose entwickeln („Leck-Hyperthyreose“, Typ II).Mischformen sind möglich. Auch nach Absetzen von Ami-odaron kann noch nach Monaten eine Hyperthyreose durchdie „Entblockung“ der T3-Rezeptoren manifest werden.Bei Auftreten einer Hyperthyreose sollte stets geprüftwerden, ob auf Amiodaron verzichtet werden kann. DerVerlauf der Typ-I-Hyperthyreose ist häufig langwierig undschwer. Die Ansprechbarkeit auf Thyreostatika ist durchdie massive Iodbelastung meist erheblich beeinträchtigt.Es empfiehlt sich eine hochdosierte kombinierteThiamazol/Perchlorat-Therapie (40–60 mg Thiamazol/Tagund 900–1200 mg Perchlorat/Tag). Als Ultima Ratio giltbei schweren Verläufen die Operation. Bei der Typ-II-Hyperthyreose kommt es häufig nach Absetzen desAmiodarons, aber auch unter Fortführung der Behand-lung zu spontanen Remissionen. Die Hyperthyreosespricht nicht auf Thyreostatika, sondern gut auf Gluko-kortikoide an (ca.1 mg Prednisolon/kg Körperge-wicht/Tag). Der Verlauf kann (mit und ohne Amiodaron) ineine Hypothyreose einmünden. Bei Mischformen mussauf alle drei Wirkprinzipien zurückgegriffen werden. Kennzeichnend für eine Hypothyreose ist der sinkendeT4-Spiegel bei gleichzeitig steigendem TSH-Wert. DerT3-Spiegel ist in der Regel ohnehin niedrig und damit dia-gnostisch meist wertlos. Als Risikofaktoren gelten eineAutoimmunthyreoiditis oder positive Schilddrüsenanti-körper, relativ hohe TSH-Spiegel sowie eine familiäre

Häufung von Schilddrüsenerkrankungen und eineAmiodaron-induzierte Schilddrüsenerkrankung in derAnamnese. Die Hypothyreose bildet sich nach Absetzenvon Amiodaron häufig nicht zurück. Eine Substitu-tionstherapie mit Levothyroxin ist erforderlich. BeiFortführung der Amiodarontherapie sollten die T4-Spiegel an der oberen Normgrenze oder leicht erhöhtsein und die TSH-Werte im Normbereich liegen. Wichtig ist die Prophylaxe. Bei Risikopatienten solltenach Möglichkeit eine rechtzeitige Sanierung der Schild-drüsenerkrankung erfolgen. Vor einer Amiodarontherapiemuss eine ausreichende Schilddrüsenuntersuchung vor-genommen werden. Dazu gehören neben der Anamneseund der klinischen Untersuchung die Bestimmung desTSH-Spiegels, die Sonographie und ggf. die Szintigra-phie. Schilddrüsenantikörper sind nicht zwingend nötig,können aber im Hinblick auf die Risikoabschätzung nütz-lich sein. Eine Messung von T3 und T4 vor Therapie-beginn ist bei normalem TSH gleichfalls für die Ent-scheidungsfindung nicht erforderlich, sie empfiehlt sichjedoch im Hinblick auf die Verlaufsbeurteilung. Kontrollender Schilddrüsenfunktion während der Therapie sindobligat (Frühphase: 2–3 bzw. 6–8 Wochen, dann alle 3Monate) und Spätkontrollen nach Absetzen der Therapie(3 und 6 Monate) sind zu empfehlen.

Übersichten:Meng,W.: Schilddrüsenerkrankungen. 4. Aufl., Urban&Fischer, München-Jena 2002Rendl,J, B.Saller: Schilddrüse und Röntgenkontrast-mittel. Dt Ärztebl, 98:A 402-406 (Heft 7)

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Subklinische Hyperthyreose – Behandlung erforderlich?

Roland Gärtner, Universität München, Campus Innenstadt

Die subklinische Hyperthyreose wird synonym auch alsGrenzwertlatente, okkulte, asymptomatische oder bio-chemische Hyperthyreose bezeichnet. Im internationa-len Sprachgebrauch hat man sich auf ersteren geei-nigt, daher sollte dieser auch hier verwendet werden.Subklinisch bedeutet eigentlich, dass keine klinischenSymptome vorliegen, was aber bei genauer Überprü-fung nicht standhält. Es gibt zudem das Problem, dassüber Jahrzehnte hinweg die Jodmangelstruma TSHsuppressiv behandelt wurde, also eine subklinischeHyperthyreose induziert wurde, und als Therapiezielgalt. Die Frage, ob dies eine Erkrankung ist, die bereitsbehandelt werden sollte, oder aber nur beobachtet,wird in jüngster Zeit intensiv diskutiert. Die unter-schiedlichen Empfehlungen der amerikanischen Fach-

gesellschaften sind ein Beispiel für die Unsicherheithierüber.

Diagnose:Die subklinische Hyperthyreose ist in der Regel primäreine biochemische Diagnose, die durch ein supprimier-tes oder erniedrigtes TSH bei normalen peripherenfreien Schilddrüsenhormonen gestellt wird. Auszu-schließen sind extrathyreoidale Erkrankungen wieschlecht eingestellter Diabetes, entzündliche, chroni-sche oder konsumierende Erkrankungen mit katabo-lem Stoffwechsel oder eine Behandlung mit höherenSteroiddosen. Sind dieses ausgeschlossen, so ist dieweitere Vorgehen entsprechend den Empfehlungen derDGE zur Diagnostik der Hyperthyreose.

EpidemiologieIn größeren Studien wird die Inzidenz der subklinischenHyperthyreose in Gegenden mit ausreichender Jod-versorgung mit 0,7%, die der manifesten Hyperthyreosemit 0,5% angegeben (NHANES III), in Gegenden mit mil-dem Jodmangel (Dänemark) mit 1,3% (subklinisch) bzw.1,4% (manifest). In Deutschland wird die Inzidenz beiüber 70-Jährigen mit 6,3% angegeben, es ist also eineErkrankung, die mit dem Alter zunimmt.

Klinische WertigkeitDie subklinische Hyperthyreose stellt ein 3-fach höhe-res Risiko dar, innerhalb von 10 Jahren Vorhofflimmernzu entwickeln. Ob diese Patienten ein höheres Risikofür Embolien haben als euthyreote Patienten mitVorhofflimmern ist ungewiss. Linksventrikuläre Hyper-trophie, erhöhter systolischer Blutdruck, verminderterperipher Wiederstand und erhöhtes Herzminuten-volumen wurde beschrieben, letztere sind unterBehandlung reversibel. Die klinische Wertigkeit ist aberumstritten, insbesondere bei jüngeren Patienten.Besonders hervorzuheben sind die Ergebnisse einerStudie in der die Mortalität bei 1191 über 60-Jährigeninnerhalb eines Zeitraumes von 10 Jahren untersuchtwurde. Keiner dieser Patienten erhielt Thyroxin oderThyreostatika. Während des Beobachtungszeitraumesverstarben 509 von 1191 Patienten. Bei 71 Patientenbestand eine subklinische Hyperthyreose. Die Mortali-tätsrate bezogen auf alle Todesursachen war bei die-sen Patienten verglichen mit denen, die ein normalesTSH hatten, 2-fach erhöht. Postmenopausale Frauen mit subklinischer Hyper-thyreose haben einen höheren Verlust an Knochenmas-se, erhöhte Frakturraten wurden allerdings nicht be-schrieben. Ein höheres Risiko, eine Demenz oder M.Alzheimer zu entwickeln wurde kürzlich in der Rotterdam-Studie gezeigt, dies muss noch bestätigt werden.

To treat or not to treat?Eine subklinische Hyperthyreose hat eindeutige klini-sche Symptome, auch wenn diese im Einzelfall nursehr gering sein mögen, bei über 60-Jährigen ist dieMortalität signifikant erhöht. Im milden Jodmangel sind Patienten mit subklinischerHyperthyreose auch weit mehr gefährdet, unter einerhöheren Jodidsubstitution eine manifeste Hyperthy-reose zu entwickeln. Daher gilt grundsätzlich, dass diesubklinische Hyperthyreose weiter abzuklären und zutherapieren ist, es sei denn, es handelt sich um eine(n)junge(n) Patientin(en), ohne kardiales, neuropsychiatri-sches oder osteoporotisches Risiko.

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Latente Hypothyreose, Hashimoto-Thyreoiditis: Wann welche Therapie?

Prof. Dr. K. Mann

Definition – Latente HypothyreoseEine latente oder subklinische Hypothyreose ist cha-rakterisiert durch ein erhöhtes basales TSH, >4 mU/l,und einem im Normbereich liegenden Parameter fürdas freie T4. Aufgrund der klinischen Relevanz derFrühform wäre ein bevorzugter Ausdruck „milde Hypo-thyreose“ (Sawin 1994).

PrävalenzWährend die Prävalenz der manifesten Hypothyreosemit 0,1–1,5% (Hollowell 2002, Sawka 2002) relativ nie-drig ist, liegt sie für die subklinische Hypothyreose inder Literatur bei 0,5–6%. Bei älteren Frauen (über 60Jahre) werden von Vanderpump (1995) 7–10% ange-geben und in der Colorado Thyroid Prävalenz Studywar die Inzidenz bei Männer über 74 Jahre auf 16%erhöht und mit der bei gleichaltrigen Frauen (21%)durchaus vergleichbar.

Ursächlich verantwortlich sind Immunthyreotitiden(Hashimoto-Thyreoiditis, atrophische Thyreoiditis, sel-ten Morbus Basedow mit Hypothyreose), die postpar-tumthyreoiditis und iatrogene Ursachen wie Schild-drüsenoperationen, die Radio-Jod-Therapie mit ihrerkurz- aber auch langfristigen Strahlenwirkung (Späthy-popthyreoserate ca. 2% pro Jahr), externe Bestrah-lungen im Halsbereich (z.B. bei Lymphomen) undMedikamte (antithyreoidale Medikamente, hochdosier-tes Jod, Amiodaron, Lithium, Interferon-�, Interleukin-�) (Feldkamp 2002).

MorbiditätsrisikoKlinisch relevante Symptome der Hypothyreose und inabgeschwächter Form auch der subklinischen Hypo-thyreose sind Bradykardie, milde Hypertonie, eine allge-meine Verlangsamung, depressive Verstimmungen,Ödemneigung, eine verminderte Kontraktilität desHerzens und eine Hypoventilation. Die Hypothyreoseträgt beschleunigend zur Entwicklung einer Arterios-klerose und der koronaren Herzerkrankung (KHK) bei.Ursache hierfür sind wahrscheinlich die arterielle Hyper-tonie und die Hypercholesterinämie. Die Hyper-cholesterinämie beruht vor allem auf einem verminder-ten Abbau des Cholesterins. Die Angaben zur Erhöhungvon Cholesterin und insbesondere LDL-Cholesterin beilatenter Hypothyreose sind widersprüchlich, ein erhöh-tes Mortalitätsrisiko ist nicht eindeutig belegt. Bei leichterhöhten TSH-Spiegeln bis 5,5 mU/l sind die LDL-Cholesterin-Spiegel noch nicht erhöht, mit ansteigen-

den TSH-Werten (>12 mU/l) nimmt die Hyperlipidämiekontinuierlich zu und es steigt das Risiko einer korona-ren Herzerkrankung (Biondi 2002). Die Rotterdam-Studie an 1149 postmenopausalen Frauen hat gezeigt,dass bereits bei subklinischer Hypothyreose dasInfarktrisiko steigt und die Häufigkeit von Aortenkalkzunimmt (Hak 2000). Dieses wahrscheinlich erhöhteGefäßrisiko, auch bei milden Hypothyreoseformen, istHauptgrund für Empfehlungen in bestimmten Populatio-nen ein Hypothyreose-Screening zu propagieren (Vier-happer 2000). Als Verbindungsglied zur koronaren Herz-erkrankung ist bei der Hypothyreose das LDL-Choles-terin jedoch nicht eindeutig belegt (Toft 1994). WeitereArgumente einer Frühdiagnostik ist die Beobachtung,dass bei jüngeren Frauen Fertilitätsstörungen bei milderHypothyreose vorliegen und durch die Gabe vonLevothyroxin gebessert werden können. Eine allgemei-ne Befindlichkeitsbesserung in allen Lebensaltern durchdie frühzeitige Levothyroxin-Therapie ist bei 25–50%der Patienten zu erwarten (Cooper 1984).

DiagnostikKlassische Symptome der Hypothyreose sind defini-tionsgemäß bei der subklinischen Hypothyreose nichtzu erwarten. Anamnese und klinische Untersuchungmüssen nach möglichst spezifischen Symptomen, z.B.entsprechend dem Scoore nach Zulewski (1977) fan-den. Hierzu gehören eine allgemeine Verlangsamung,Müdigkeit, depressive Verstimmungen und Leistungs-rückgang, trockenes Haar und bei Frauen Zyklus-störungen und Menorrhagien (Mann 2001).

Aufgrund der Symptomarmut milder Formen derHypothyreose wurde ein Bevölkerungsscreening durchTSH-Bestimmungen vorgeschlagen (Danese 1996).Dies ist jedoch nicht unangefochten, da der Nutzeneiner frühen Therapie kontrovers diskutiert wird.

Eine Kostennutzungsanalyse wurde für ein TSH-Screening für Frauen über 35 Jahre mit TSH-Kon-trollen alle 5 Jahre vorgenommen. Hierbei entfiel dieHälfte des Nutzens auf die Prävention einer manifestenHyopthyreose und der damit verbundenen Morbidität,30% auf eine Verbesserung der Symptome und einkleiner Benefit durch Absenkung des Cholesterins unddes damit verbundenen koronaren Risikos. InAnbetracht der inzwischen niedrigen Kosten für dieTSH-Bestimmung müssen die erheblichen Kosten dermeist breit gestreuten Diagnostik unspezifischer

Symptome und der teuren Therapie mit Cholesterin-Synthesehemmern gegenübergestellt werden. Einewichtige Indikation zur TSH-Bestimmung ist dieSchwangerschaft, da hier eine Störung der neuro-physiologischen Entwicklung des Feten und weitereSchwangerschaftskomplikationen einschließlich Toddes Feten belegt sind (Abalovich 2002).

Duntas hat eine Einteilung der Hypothyreose nach derHöhe der TSH-Spiegel vorgeschlagen (Tab. 1).

TSH mU/l Einteilung

2–4 Minimal4–10 Mild>10 Manifest

Tab. 1: Einteilung der Hypothyreose nach TSH-Serumspiegeln

Der Vorschlag gründet sich auf Beobachtungen derWhickham-Studie, dass das Risiko einer manifestenHypothyreose bereits bei TSH-Spiegeln >2 mU/lansteigt (Vanderpump 1995).

Die Bestimmung von Thyroxin erfolgt heute mit Metho-den, die fT4-Äquivalent erfassen (fT4-Assays). Die Be-stimmung von TT3 und fT3 hat für die Diagnose derHypothyreose keine entscheidende Bedeutung, da diefT3-Spiegel selbst bei manifesten Hypothyreosen häu-fig noch im Normbereich liegen.

Die Bestimmung von Schilddrüsenantikörpern ist fürdie Diagnostik von Immunthyreopathien entscheidend.Methode der Wahl ist hier die Bestimmung derAntikörper gegen Schilddrüsenperoxidase (TPO-Anti-körper). Thyreoglobulinantikörper können bei 60–70%der Patienten mit Hashimoto- oder atrophischerThyreoiditis nachgewiesen werden. Sie sind von unter-geordneter Bedeutung und sollten nur bei klinischemVerdacht einer Immunthyreopathie und negativen TPO-Antikörpern bestimmt werden (Dietlein 1999).

Die Schilddrüsensonographie ist bei der Hashimoto-Thyreoiditis durch klein-knotige Veränderungen zwi-schen 2 und 3 mm und eine geringe Struma charakte-risiert. Die atrophische Thyreoiditis zeichnet sich durcheine diffuse Echoarmut und eine zunehmend atrophi-sche Schilddrüse aus. Sie unterscheidet sich von derfleckförmigen Echoarmut der akut/subakuten Thy-reoiditis, die darüber hinaus meistens sehr schmerz-haft ist. Eine Abgrenzung zwischen Morbus Basedowund atrophischer Immunthyreoiditis ist sonographischnicht möglich (Saller 1997).

Im Zweifelsfall und zum definitiven Beleg der Immun-thyreopathie eignet sich die Punktionszytologie mitdem Nachweis lymphozytärer Infiltrationen.

Eine Schilddrüsenszintigraphie ist bei diffuser Echoar-mut und homogener Gewebsstruktur entbehrlich. Beiknotigen Veränderungen sollte sie jedoch ergänzenddurchgeführt werden.

VerlaufskontrollenNach Einleitung einer Substitutionstherapie mitLevothyroxin sollte nach 4 bis 6 Wochen erstmals dasTSH kontrolliert und dann die Levothyroxin-Dosis an-gepasst werden, so dass das TSH im mittleren Norm-bereich (0,5–1,5 mU/l) liegt. Verlaufskontrollen der Anti-körperbestimmung sind entbehrlich. Langzeitkon-trollen von fT4, TSH und Schilddrüsensonogramm sindjährlich ausreichend.

Leitlinien zur Therapie der subklinischen HypothyreoseDas Amerikanische College of Physicians findet zwarkeine ausreichende Evidenz für die Behandlung, dieAmerikanische Association of Clinical Endocrino-logists, ein Britisches Consensus Statement und eineAmerikanische Leitlinie empfehlen jedoch die Substi-tution der subklinischen Hypothyreose, insbesonderewenn Anti-TPO-Antikörper vorliegen. Mögliche Aus-nahmen sind ältere Patienten mit koronarer Herz-erkrankung und minimal erhöhtem TSH und Patientenmit TSH <10 mU/l und negativem Antikörpertest. DenAlgorithmus einer Leitlinie zeigt Abb. 1.

Abb. 1: Subklinische Hypothyreose.


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TSH

TPO-AK + TPO-AK -

TSH ≥10 mU/l TSH £10 mU/l

keine Symptomenormales Cholesterinkeine Zyklusstörung

Jährliche KontrolleTSH, fT4optionale L-T4-Therapie

Symptome, Struma,Cholesterin ,LDL-Cholesterin SchwangerschaftAnovulationInfertilitätAndere Autoimmun-erkrankungen

LevothyroxinTherapie

fT4, TPO-AK,Lipidstatus

Der hier von Cooper vorgeschlagene Algorithmus gehtnoch von einer Entscheidungsgrenze des TSH von 10 mU/l aus. Es mehren sich jedoch die Daten, dass diemilde Hypothyreose schon bei TSH-Spiegeln über 3 mU/l beginnt und beim Nachweis von TPO-Antikör-pern das Risiko einer sich entwickelnden manifestenHypothyreose steigt. Da viele Patienten über unspezifi-sche Symptome klagen, scheint mir persönlich beimNachweis von Schilddrüsenantikörpern eine Substitutionschon bei TSH-Spiegeln über 3 mU/l gerechtfertigt.Unterstützt wird diese Empfehlung von Untersuchungenvon Padberg (2001), die zeigen konnte, dass durch eineTSH-suppressive Therapie die Infiltration der Schilddrü-se mit T-Lymphozyten und die Antikörper-Titer im Serumabnahmen. Die Ruhigstellung des Organs führt mögli-cherweise zu einer Beruhigung des Immunprozesses.Eine probatorische großzügige Gabe von L-Thyroxin istauf Grund der Studienlage gerechtfertigt (Schumm-Draeger 2002, Woeber 2002). Grundsätzlich behandeltwerden soll, unabhängig vom Nachweis von Schild-drüsenantikörpern die subklinische Hypothyreose in derSchwangerschaft und bei Frauen mit anovulatorischenZyklen und Infertilität. Besonders wichtig ist dasErkennen der auch subklinischen Hypothyreose in derSchwangerschaft, da eine nicht erkannte Hypothyreosezur neurologischen Fehlentwicklung bei Neugeborenenführen kann (Haddow 1999, Utiger 1999). Ob ein gene-relles TSH-Screening für Frauen über 35 Jahre realis-tisch ist, müssen prospektive Studien zeigen. Dies gilt auch für Männer über 65 Jahre (Cooper 2001).

Empfehlungen zur Therapie der subklinischenHypothyreoseObligatorische Therapie– nach Schilddrüsenoperation (zu berücksichtigen

sind hier passagere Hypothyreosen in den erstenMonaten nach Operation – in diesen Fällen ist dieSubstitutionsbehandlung ggf. nur vorübergehenderforderlich)

– nach Radio-Jod-Therapie (auch hier sind in den er-sten Monaten nach Therapie passagere Hypo-thyreosen zu beobachten)

– nach externer Strahlentherapie der Halsregion– Beim erhöhtem TSH >4 mU/l und Nachweis von

Schilddrüsenantikörpern– in der Schwangerschaft und Neugeborenenzeit

Probatorische Therapie– bei TSH-Spiegeln >4 mU/l und Hyperchol-

esterinämie bzw. erhöhtem LDL-Cholesterin– bei Zyklusstörungen und Infertilität– bei psychiatrischen Erkrankungen, insbesondere

bei Vorliegen depressiver Symptome– bei Verdacht einer monosymptomatischen Ver-

laufsform einer Hypothyreose

Die initiale Dosierung beträgt 50–75 µg täglich.Angestrebt wird eine Normalisierung des TSH-Spiegels. Bei Patienten mit koronarer Herzerkrankungsollte man niedrig dosiert beginnen (12,5–25 µg täglich)(Faber 2002, Krehan 2002). Bei der Immunthyreoiditiskann der Levothyroxin-Bedarf im Verlauf der Jahrezunehmen. Die Dosiserhöhung erfolgt TSH-adaptiert(Schuppert 1997). Durch die Schilddrüsenhormon-substitution kann häufig eine Therapie mit Cholesterin-Synthesehemmern vermieden werden.

Postmenopausale Frauen, die einer Östrogenersatz-therapie bedürfen, haben einen höheren Bedarf anLevothyroxin. Frauen ohne Schilddrüsenerkrankungadaptieren den erhöhten Schilddrüsenhormonbedarfrasch durch eine Zunahme von TBG. Frauen mit Hypo-thyreose zeigen einen Abfall von fT4, so dass TSH sig-nifikant ansteigt. Es wird daher empfohlen etwa 12Wochen nach Beginn einer Östrogentherapie dieSchilddrüsenhormonparameter zu überprüfen und dieLevothyroxin-Dosierung anzuheben (Arafah 2001).

Selten findet sich eine Konversionsschwäche vonThyroxin zu Trijodthyronin durch einen Mangel an Typ-II-Dejodase. Diese Patienten zeigen persistierendeSymptome einer Hypothyreose trotz Levothyroxin-Therapie. Hier besteht ausnahmsweise die Indikationfür eine Kombinationstherapie aus T3 und T4. Ambesten geeignet erscheint eine Therapie im Verhältnis10:1 T4 zu T3 (z.B. Prothyrid-Tabletten). (Bunevicius1999.)

Zu unterscheiden sind Patienten, die in Nordamerikaunter dem Wilson-Syndrom subsummiert werden.Diese Patienten beklagen verschiedenste unspezifi-sche Symptome wie Müdigkeit, Gewichtszunahme,Antriebsarmut und fordern trotz belegter EuthyreoseSchilddrüsenhormone. Sie gehen davon aus, dass dieReferenzwerte für sie nicht gelten und der Setpoint derHypophyse verstellt sei. Die einzige doppelblinde pla-cebokontrollierte Studie mit symptomatischen Patien-ten und belegter Euthyreose hat gezeigt, dass sie nichtvon einer Schilddrüsenhormonsubstitution profitieren(Pollock 2000).

Prof. Dr. K. MannKlinik für Endokrinologie,Zentrum für Innere Medizin, Universitätsklinikum Essen

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ABSTRACTS

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Thyreoiditis de Quervain

Petra-Maria Schumm-Draeger

Die subakute granulomatöse Thyreoiditis de Quervainist eine transiente, überwiegend spontan ausheilendeEntzündung der Schilddrüse, der pathogenetisch amehesten eine virale Ursache zu Grund liegt. Die akut bissubakut verlaufende Thyreoiditis betrifft gehäuftFrauen zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr.

Klinik:Bei einem Spektrum der klinischen Beschwerden vonnahezu asymptomatischen bis zu sehr schwerenVerläufen mit allgemeinem Krankheitsgefühl, akut ein-setzendem hohen Fieber und sehr stark ausgeprägtemLokalschmerz in der Schilddrüsenregion kommt eshäufig zu einer verzögerten Diagnosestellung durchVerwechslung mit anderen Krankheitsbildern, vor allemaus dem Hals-Nasen-Ohren-ärztlichen Bereich. Fürden auf dem Gebiet erfahrenen Kliniker stellen derakute Druckschmerz in einer oft nur mäßig vergrö-ßerten und konstistenzvermehrten Schilddrüse sowiedie Ausstrahlung des Schmerzes in die umgebendeHalsregion, vor allem Kiefer- und Ohrregion, charakte-ristische, zur Diagnose führende klinische Symptomedar.

Diagnostisches Vorgehen Laboruntersuchungen: Typische Laborbefunde dersubakuten Thyreoiditis de Quervain sind eine deutlichbeschleunigte Blutsenkungsgeschwindigkeit (>50–60mm in der ersten Stunde), deutlich erhöhte Werte fürdas C-reaktive Protein (CRP) im Serum bei in der Regelnormalen Werten für Leukozyten. Durch Zerstörungvon Schilddrüsenparenchym im Rahmen dieses ent-

zündlichen Geschehens werden insbesondere im initi-alen Stadium der Erkrankung vermehr präformierteHormone freigesetzt, so dass eine subklinische odermanifeste Hyperthyreose zu diagnostizieren ist. DieSerologie für Schilddrüsen-Autoantikörper ist fastimmer negativ, ein positiver Befund hat keine pathoge-netische oder prognostische Bedeutung.

Schilddrüsensonographie/Schilddrüsenzytologie:Die von der Entzündung betroffenen Schilddrüsenare-ale stellen sich sonographisch deutlich echovermin-dert, nahezu echofrei dar und imponieren insgesamtinhomogen, konfluierend in einem oder beidenSchilddrüsenlappen. Die Diagnosesicherung erfolgt mit der Schilddrüsenzy-tologie, die über eine Feinnadelaspirationsbiopsie derbetroffenen Schilddrüsenareale gewonnen, ein typi-sches Bild der granulomatösen Thyreoiditis mit mehr-kernigen Riesenzellen präsentiert. Differentialdiagnos-tisch können so andere Thyreoiditisformen sowie einSchilddrüsenmalignom abgegrenzt werden. Die Schilddrüsenszintigraphie zeigt wie bei anderenThyreoiditisformen eine stark reduzierte Radionuklid-aufnahme und ergibt somit zu den zuvor genanntendiagnostischen Maßnahmen kein weiterführendesErgebnis.

Therapie:Eine zügige Stabilisierung des Krankheitzustandes undBehebung der intensiven Schmerzsymptomatik kannbei der subakuten Thyreoiditis de Quervain durch eineGlukokortikoid-Therapie erreicht werden. Die initial

hoch dosierte Glukokortikoid-Gabe (60 bis 80 mg einesPrednisolon-Äquivalentes/Tag) wird in Abhängigkeit desindividuellen Krankheitsverlaufes kontinuierlich bis zueiner Erhaltungsdosis reduziert, wobei in der Regel eineBehandlung sechs Monate nur in Ausnahmefällen über-schreitet. Wenngleich es sich um eine rein symptomati-sche Therapie handelt, ist bei mehr als 80% der betrof-fenen Patienten eine Resitutio ad integrum zu erreichen.Eine zu rasche Reduktion der Glukokortikoide begüns-tigt wiederkehrende Verschlechterungen des Krankheits-zustandes und muss vermieden werden. Eine thyreo-statische Therapie der initial häufig auffälligen Hyper-thyreose ist aufgrund der Pathogenese der subakutenThyreoiditis de Quervain nicht sinnvoll und sollte unter-bleiben. Allenfalls ist eine symptomatische Therapie, er-gänzend zur Glukokortikoid-Gabe mit z.B. Betablockern,zu veranlassen. Eine ausschließliche Behandlung mitsteroidalen Antiphlogistica sollte nur bei leichten Ver-laufsformen der Thyreoidits de Quervain zum Einsatzkommen. Im Rahmen einer erfolgreichen Behandlung

kommt es zur Normalisierung der Laborwerte (BKS,CRP, Schilddrüsenfunktionswerte) sowie des sonogra-phischen Bildes der Schilddrüse. Nach sehr schwerenVerläufen einer subakuten Thyreoiditis de Quervain kanneine substitutionspflichtige Hypothyreose resultieren(3–5% der betroffenen Patienten).

Äußerst selten persistiert die Erkrankung trotz adäqua-ter Behandlung über mehr als 12 Monate, so dass hierüber eine chirurgische Sanierung des Befundes ent-schieden werden muss.

Prof. Dr. Petra-Maria Schumm-Draeger3. Med. Abteilung, Endokrinologie, Stoffwechsel undAngiologieEnglschalkinger Straße 7781925 MünchenTel.: 0049/89/92 70 21 10Fax: 0049/89/92 70 21 16E-mail: [email protected]


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Struma maligna: Differenzierung und Prognose

Manfred Dietel, Institut für Pathologie, Charitè BerlinSchumannstr. 20–21, 10117 Berlin, E-Mail: [email protected]

Die für die Schilddrüse spezifischen Follikelzellen stel-len in 90–95% aller Schilddrüsenkarzinome denAusgangspunkt der malignen Entartung dar. Die kalzi-toninproduzierenden interfollikularen C-Zellen geltennur in max. 10% als Ursprungszellen. Die histologischeKlassifikation und die Differenzierung der einzelnenTumortypen bestimmt in hohem Maß die Prognose undhat daher eine besondere Bedeutung. NichtepithelialeTumoren und primäre maligne Lymphome sind selten.

Nach der WHO (Blue Fascicles Series) werden unter-schieden– differenzierte SD-Karzinome– papilläre– follikuläre– medulläre oder C-Zell-Karinome– gering differenzierte, so genannte insuläre Karzi-

nome– anaplastische SD-Karzinome und– andere.

Die Prognose der einzelnen Entitäten ist ausgespro-chen unterschiedlich und sollte für jeden Einzelfallsorgfältig abgeschätzt werden.Bei den differenzierten (papillären und follikulären) SD-Karzinomen lassen sich nach EORTC-Richtlinien

(Cancer 1986, 57: 1405-14) prognostisch zwei Risiko-gruppen von einander abgrenzen:

Prognose differenzierter SD-KarzinomeAufgrund des unterschiedlichen biologischen und klini-schen Verhaltens sind grundlegend zwei Hauptgrup-pen zu unterscheiden:Eine Low-risk-Gruppe von 89% aller Fälle mit exzel-lenter 5-Jahres-Überlebensrate von 98% der Patien-ten. Dies trifft auf folgende Konstellationen zu:– jüngere Patienten ohne Fernmetastasen

(m<41, w<51)– alle älteren Patienten mit– intrathyreoidalem pap. SD-Ca oder– weitgehend gekapseltem foll. SD-Ca– Primärtumor unter 5 cm im Durchmesser

Eine High-risk Gruppe von 11% aller Fälle mit einer46%igen Mortalität in 5 Jahren.Dies trifft auf folgende Konstellationen zu:– alle Patienten mit Fernmetastasen– alle älteren Patienten mit

– extrathyreoidalem papillärem SD-Karzinom odergrob invasivem follikulärem SD-Karzinom

– Pimärtumor größer als 5 cm im Durchmesser.

Diese Aussagen gelten unabhängig vom Stadium derErkrankung.

In Ergänzung zu dieser typübergreifenden Prognose-abschätzung sind für die papillären und follikulärenKarzinome weitere Prognosekriterien definiert worden.Prognose der papillären SD-KarzinomeDie Prognose bei papillären Tumortyp ist insgesamtgut. Sie liegt über alle Gruppen bei 83% (5 Jahre) und81% (10 Jahre).Patienten mit einem papillären vollständig gekapseltemMikrokarzinom pT1N0M0 haben eine praktisch norma-le Lebenserwartung.Als ungünstig haben sich folgende Kriterien erwiesen:– schlechter Differenzierungsgrad, insbesondere

Grad IV– Alter über 45 Jahre– großzellige oder kolumnäre Zytologie– Gefäßeinbrüche– Tumorwachstum außerhalb der SD-Kapsel.

Diese Parameter müssen in den histologischen Be-fundberichten einzeln aufgeführt werden, damit derKliniker sich eine realitätsnahe Einschätzung vorneh-men kann.

Prognose der follikulären SD-KarzinomeBei den follikulären Tumoren ist die Primärunterschei-dung in minimal invasiv versus grob invasiv von grund-legender Bedeutung, ferner spielen das Tumorstudiumsowie der Lymphknotenstatus eine wichtige Rolle.– Die histologisch adäquat nachgewiesene minimal

invasive Variante zeigt eine exzellente Prognose miteiner 10-Jahres-Überlebensrate. von 90%. Dies giltallerdings nur wenn eine ausreichend radikale ope-rative Therapie erfolgt ist.

– Die grob-invasiven follikulären Tumoren haben einedeutlich schlechtere Prognose. Nach 5 Jahrenleben lediglich noch etwa die Hälfte aller Patienten.(cave: In zahlreichen Arbeiten sind die gering diffe-renzierten Tumoren nicht als eigene Gruppe erfasstworden, so dass die Prognose der grob-invasivenfollikulären SD-Karzinome möglicherweise besserist als bisher angenommen).

Prognose der gering differenzierten (insulären) SD-KarzinomeDie Prognose ist deutlich schlechter als bei den o.g.Typen, allerdings besser als beim anaplastischen SD-Karzinom (s.u.). Die Überlebensrate beträgt nach 5Jahren 30–50%, nach 10 Jahren 25–35%. Die großeSchwankung beruht auf den in vielen Studien nicht klardefinierten histologischen Kriterien. Bei primärer Metas-tasierung in die Lunge oder Knochen sowie bei Lymph-knotenmetastasen sinkt die Prognose weiter.

Prognose der anaplastischen SD-KarzinomeDieser Tumortyp muss praktisch immer als infaustangesehen werden. Die 2-Jahres-Überlebensrate istunter 10%, die 5-Jahres-Rate bei unter 5%. Eine le-bensverlängernde Therapie ist nicht bekannt.

Prognose der medullären SD-KarzinomeDie Prognose dieses neuroektodermalen Tumors ähneltder anderer endokriner Malignome. Es sind langsamwachsende Läsionen, die allerdings zum Zeitpunkt derOperation schon in 80% der Fälle metastasiert haben,ohne dass dies die Prognose stark beeinflusst.Die 5-Jahresü-Überlebensrate ist 94%, nach 10 Jahrensind noch 85% am Leben. Als ungünstig gelten– Primärstudium pT4– ausgedehnte Fernmetastasen– immunhistochemischer Nachweis von Dopa-

Decarboxylase, Histaminase und Leu-M1– DNA-Aneuploidie.

Immunologische und molekulare Assays zur PrognoseabschätzungDie bisher beschriebene Vorgehensweise zur Prog-noseabschätzung ist letztlich konventionell und hat beiallen unbestrittenen Qualitäten Grenzen, die insbeson-dere bei der verlässlichen Beurteilung des individuellenFalles deutlich werden. Molekulare Methoden könntenhier zu einer verbesserten Aussagequalität führen.

In Geweben wie in Feinnadelaspiraten (FNA) können dieschilddrüsenspezifischen Proteine Na I symporter (NIS),thyroid peroxidase (TPO), Thyreoglobulin und SD-spezi-fische Rezeptoren sowie das RET/PTC Rearrangementmittels Immunzytologie oder RT-PCR bestimmt werden.Auch der Nachweis von tumorspezifischen Markern inSchilddrüsengewebe (Übersicht s. Ringel et al. 2002,Endocr & Metab Disorder 1:173–181) ist wurde extensi-ve durchgeführt. Allerdings ist es bisher nicht gelungeneinen Marker zu identifizieren, der spezifisch SD-Karzinome identifiziert und von benignen adenomenabgrenzt. Auch in der Prognosebeurteilung haben diezahlreich untersuchten Marker bisher nicht zu einer ver-besserten Aussagegenauigkeit geführt.

ZusammenfassungDie histologische Differenzierung mit präziserFestlegung des histologischen Typs, der Wachs-tumsform sowie der Tumorausdehnung spielen bei derPrognoseabschätzung epithelialer Schilddrüsenmalig-nome die entscheidene Rolle. Von bisher noch unter-geordneter Bedeutung sind immunhistologische odermolekulare Zusatzuntersuchungen, da sie sich bishernicht als unabhängige Prognosefaktoren oder als hilf-reich in der Dignitätsbeurteilung während der täglichenDiagnostik erwiesen haben.

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Chirurgische Therapie des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms

P.E. Goretzki Lukaskrankenhaus Neuss

Die chirurgische Therapie des Schilddrüsenkarzinomshat sich in den letzten Jahren immer mehr zu einer dif-ferenzierten Vorgehensweise bei den Patienten ent-wickelt, die zwischen subtotaler Resektion beidseitsund Hemithyreoidektomie und radikaler Schilddrü-senentfernung mit Entfernung auch der lateralen Hals-lymphknoten entscheiden muss. Das Vorgehen isteinerseits abhängig von der Ausdehnung des Primär-tumors und wird andererseits von der lokalen Er-fahrung über die Aggressivität des Tumors gesteuert.

So zeigen Erfahrungen aus den USA und hier spezielllangjährige Untersuchungen der Mayo-Klinik eineKnoteninzidenz der Bevölkerung, die abhängig vomAlter bei 4–7% liegt und damit eine Karzinominzidenzvon Knoten von um 1–5% aufweist. Dies steht im kras-sen Gegensatz zu den Erfahrungen in Jodman-gelgebieten wie z.B. der Bundesrepublik Deutschland.Hier liegt die Knoteninzidenz der Erwachsenen beietwa 30% und die Inzidenz der Karzinome wird beieiner Prävalenz von 4–8 Fällen pro 100000 Einwohnernmit 0,02% anzugeben sein. Dies betrifft klinisch rele-vante Karzinome und nicht Autopsiebefunde, die papil-läre Strukturen in über 10% der Schilddrüsen beigenauer Analyse aufdecken.

Andererseits ist nach eigenen Erfahrungen an über4000 Fällen von Patienten mit primär als gutartig ein-gestuften Schilddrüsenerkrankungen in 2–4% miteinem zufällig gefundenen meist papillären Schild-drüsenkarzinom zu rechnen, das in den meisten Fällenunter 1 cm Durchmesser maß und in weniger als 5%auch langfristig zum Tod des Patienten führt. Dies stehtim Gegensatz zu größeren Schilddrüsenkar-zinomenund Schilddrüsenkarzinomen mit follikulärer Strukturoder Varianten des papillären Karzinoms, bei deneneine Letalität von generell bis zu 20% in 15 bis 20Jahren akzeptiert werden muss, die jedoch beiAuftreten von Fernmetastasen, extrathyroidalemWachstum und ausgedehntem Kapsel- und Gefäßein-bruch noch weiter steigt. Aus diesen Überlegungenheraus ist die zurückhaltende Resektion mit wenigerals einer totalen Thyreoidektomie für das papilläreKarzinom unter 1 cm weltweit akzeptiert, wo hingegenab einem T3-Tumor (über 4 cm) oder nachweislicherLymphknoteninfiltration von uns seit einigen Jahrenschon primär eine auch laterale Lymphknoten-dissektion vorgenommen wird. Dieses Vorgehen wird

auch von anderen Autoren, wie z.B. de Groot ausChikago und Dralle aus Halle, generell akzeptiert undwurde mit einem weniger radikalen Vorgehen frühererJahre im eigenen Krankengut verglichen.

So zeigt die Zurückhaltung der totalen Thyreoidektomiebei T1-Tumoren (unter 1 cm) ohne Nachweis vonLymphknotenmetastasen oder Fernmetastasen unddamit auch der Verzicht auf eine Radiojodtherapie beidiesen Patienten nach unseren Ergebnissen an über 70Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom undT1 keine schlechtere Prognose für die Patienten als einetotale Thyreoidektomie mit nachfolgender Radiojodthe-rapie. Dies können wir jedoch nur über einen Zeitraumvon 5 Jahren verfolgen, wo hingegen die Erfahrungender Mayo-Klinik mit identischen Ergebnissen bei diesenTumoren über einen Erfahrungszeitraum von über 20Jahren verfügt. Die Bedeutung der operativen Zurück-haltung bei diesen Patienten betrifft hauptsächlichPatienten mit zufällig entdeckten kleinen Karzinomen,die nach aller bisherigen Erfahrung keine nachfolgendetotale Thyreoidektomie mit den Problemen möglicherMorbidität bei Rezidiveingriffen benötigen. Inwieweithier jedoch langfristig die Zahl der lokoregionärenRezidive ansteigen wird, bei den über 30% multifokalauftretenden papillären Karzinomen, kann bisher nichtvollständig beantwortet werden und ist Gegenstandweiterer Untersuchungen.

Für größere differenzierte Schilddrüsenkarzinome hatN.A. Samaan 1992 erstmalig eindeutig nachweisenkönnen, daß neben der Chirurgie die Radiojod-Thera-pie eine Verbesserung der Prognose erbringt. Dieswurde hauptsächlich in der „high risk“-Gruppe vonPatienten über dem 45. Lebensjahr und ausgeprägtemTumorgeschehen evident, so daß ab T2-Tumoren füruns die totale Thyreoidektomie mit nachfolgenderRadiojod-Therapie für alle Patienten als Grundvoraus-setzung der Therapie gilt.

Bezüglich der gleichzeitigen Lymphknotendissektionmit Radiotherapie sind die Daten weniger eindeutig,zeigen jedoch zunehmend den Vorteil der frühzeitigenauch lateralen Lymphknotendissektion bei T3 und T4-Tumoren. So ist nach eigener Erfahrung eine Lymph-knotenmetastasierung im Stadium pT1-2-3-4 für daspapilläre Karzinom in 9–16–15–46 % nachweisbar undfür das follikuläre Karzinom in 6–4–6–29%.

Fernmetastasen waren bei papillären Karzinomen in 1bis 8 %, bei follikulären in 4–25% (4–6–9–25) derPatienten nachweisbar. Dies bedeutet, daß für T4-Tumoren heute unabdingbar die ausgedehnte Lymph-knotendissektion zum Therapieschema der Patientengehört und die lokoregionären Rezidive von weit über50% auf etwa 20–30% gesenkt werden kann. Inwie-weit hierdurch die Langzeitprognose der Patienten ver-bessert wird ist jedoch nicht eindeutig belegt, konntejedoch in retrospektiven Analysen von H. Dralle alssehr wahrscheinlich dargestellt werden.

Untersucht man die Patienten, die an einem differen-zierten Schilddrüsenkarzinom versterben, bei unseren608 Patienten waren es 32 (5%) in einem Zeitraum von7,5 Jahren, so zeigten 84% dieser Patienten lokoregio-näre Rezidive und 22% Fernmetastasen. 28 der 32Patienten (88%) waren primär mit einer totalenThyreoidektomie und Radiojod-Therapie behandeltworden und 9 Patienten (28%) unterzogen wir schonprimär einer modifiziert radikalen lateralen Lymph-knotendissektion, so dass in den meisten Fällen nichteine inadäquate Primäroperation, sondern das ausge-prägte Tumorstadium (T4 M1) und/oder eine spezifi-sche Tumoraggressivität (P53 Mutationen etc.) zu demletztendlich deletären Verlauf führten.

Inwieweit Patienten mit besonders aggressivemKrankheitsverlauf bei fehlender bzw. abnehmenderRadiojodspeicherung durch eine Redifferenzierungs-therapie profitieren könnten, wurde von uns durchVerwendung von Retinoiden untersucht. So zeigtenetwa 20% nach Applikation der Retinoide über 6 Wo-chen eine Verbesserung der Jodaufnahme und ein viel-leicht schon primär verlangsamtes Tumorwachstum.Inwieweit dies der erste Ansatz für eine neue Therapieauch mit anderen Redifferenzierungssubstanzen seinkann, bleibt jedoch offen.

Dies steht ganz im Gegensatz zur Effektivität derRadiojodtherapie bei Lungenmetastasen besonders imjugendlichen Alter, mit der nach den Ergebnissen desMD Andersen Cancer Centers in knapp 50% eine lang-fristige Heilung erreicht wurde. Dies konntenUntersuchungen von J.K. Harness et al. bestätigen,der bei 6–19% der Kinder und Jugendlichen Lungen-metastasen nach Diagnose des differenzierten Schild-drüsenkarzinoms nachwies, die jedoch bei effektiverTherapie mittels totaler Thyreoidektomie und Radio-therapie nur in 2,2% langfristig zum Tode der Patientenführten. Diese sehr positiven Ergebnisse sind sicheraltersspezifisch und organspezifisch, da extrapulmo-nale Metastasen differenzierter Schilddrüsenkarzinomein Knochen, Leber und ZNS weitaus weniger strahlen-sensibel sind und hier bei isolierten Metastasen dieKombination aus Chirurgie und Radiojodtherapie indi-ziert ist.

Zusammenfassung:Die Therapie des differenzierten Schilddrüsen-karzinoms wird heute sehr individuell unterschiedlichgehandhabt. So wird für das T1-Karzinom vom pa-pillären Typ und hoch differenziertem follikulären Typdie Hemithyreoidektomie als ausreichend angesehenund der Vorteil einer Reoperation mit totaler Thyreo-idektomie und nachfolgender Radiojod-Therapie nur inEinzelfällen aufgrund spezifischer Histologie und spe-zieller Risikofaktoren befürwortet. Bei allen anderenPatienten wird weiterhin die totale Thyreoidektomie mitRadiojod-Therapie als Grundlage nachfolgender Be-handlungen angesehen und entsprechend des Gefähr-dungsgrades der Patienten durch Ausdehnung derOperation (laterale Halslymphknotendissektion) oderErweiterung des Therapiespektrums (Redifferenzie-rungstherapie, perkutane Strahlentherapie bei papillä-ren T4-Tumoren) ausgeweitet.

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Chirurgie des medullären Schilddrüsenkarzinoms

H. Dralle, M. Brauckhoff

Beim medullären Schilddrüsenkarzinom sind aus chi-rurgischer Sicht aktuell folgende Themenkomplexe vonInteresse:

1. Kalzitoninbestimmung zur Frühdiagnose sporadi-scher C-Zell-Erkrankungen (C-Zellhyperblasie,medulläres Karzinom)

2. Chirurgische Strategie des klinisch manifesten MTC3. Genotyp-Phenotyp-Korrelationen beim hereditären

MTC: Bedeutung für die chirurgische Therapie.

1. Kalzitoninbestimmung zur Frühdiagnose spora-discher C-Zell-Erkrankungen (CCH, MTC)Aufgrund kürzlicher Untersuchungen (Pacini, JCEM1994, Niccoli, JCEM 1997, Vierhapper JCEM 1997) istdavon auszugehen, dass bei systematischer Kalzito-ninbestimmung von Patienten mit Knotenstrumen ver-mehrt medulläre Karzinome im Frühstadium nachge-wiesen werden können. Die Frage ist, welche Patientenin ein derartiges Untersuchungskonzept einzubeziehensind und welche Konsequenzen aus den Ergebnissen

der Kalzitoninbestimmung resultieren. Die bisherigenErgebnisse zeigen, dass bei Patienten mit einem basa-len Kalzitoninspiegel von unter 10 pg/ml (CIS, Niccols-Assay) das Risiko für das Vorliegen eines medullärenFrühkarzinoms extrem gering ist, medulläre Karzinomewurden in diesem Kalzitoninbereich bislang nicht nach-gewiesen. Bei einem über 10 pg/ml basal erhöhtenKalzitoninspiegel sollte ein Pentagastrintest durchge-führt werden. Medulläre Frühkarzinome wurden beiPatienten mit basalem Kalzitonin von über 30 pg/mlbzw. stimuliertem Serumkalzitonin von über 100 pg/mlnachgewiesen, so dass bei dieser Patientengruppeeine totale Thyreoidektomie (plus Lymphadenektomiebei stimuliertem Kalzitonin von über 200 pg/ml) emp-fohlen wird. Bei Patienten mit einem basalen Kalzitoninvon 10–30 pg/ml bzw. einem stimulierten Kalzitoninvon unter 100 pg/ml ist eine Kalzitoninkontrolle in drei-bis sechsmonatigem Abstand ausreichend.

2. Chirurgische Strategie des klinisch manifesten MTCAusgangslage ist, dass die Chirurgie bislang die einzigeeffektive Therapieoption darstellt. Befriedigende Ergeb-nisse wurden nur nach totaler Thyreoidektomie und Kom-partmentorientierter Mikrodissection erreicht (Rezidivrate< 10%, biochemische Heilung nach Primäroperation ca.50%, nach Rezidivoperation ca. 30 %). Beim MTC findeteine frühzeitige hämatogene Dissemitation statt, so dassselbst in frühen Tumorstadien biochemische Heilungennicht immer erreicht werden. Insgesamt besteht einegünstige Prognose bei „okkulter Metastasierung“. Aufder arideren Seite gibt es auch derzeit nur unbe-friedigende Therapieoptionen bei „Makro“-Metastasen.

Zusammenfassend ergeben sich aufgrund der Literatursowie unserer eigenen Patientendaten (400 MTC-Patienten seit 1995) folgende Ergebnisse: Von einerhämatogenen Dissemination ist bereits beim pT1-MTCin ca. 30% auszugehen (pT2-4 ca. 80%). Die lokore-gionären Lymphknotenkompartimente werden in einerquasi hierarchischen Ordnung kolonisiert. Lymph-knotenmetastasen finden sich primärtumorgrößen-abhängig im zervikozentralen Kompartment in30–90%, ipsilateral-zervikolateral in 30–90%, kontrala-teral-zervikolateral in 10–50% und mediastinal in ca.10–40 Lokale Rezidivfreiheit ist nur nach totalerThyreoidektomie und Kompartment-orientierter Mikro-dissection zu erreichen. Eine biochemische Heilungkonnte nur erreicht werden bei Tumorbefall von weni-ger als 10 Lymphknoten und/oder einem Kompart-mentbefall von weniger als drei Kompartimenten. Skip-lesions (Metastasensprung) wurde in ca. 15% beob-achtet. Die chirurgische Strategie besteht daher beiriodal-positivem MTC in der totalen Thyreoidektomieund Mikrodissektion aller drei zervikalen Kompartimen-

te. Eine transsternale Mediastinaldissektion wird nurbei positivem Lymphknotenbefall empfohlen.

Hinsichtlich der Diagnostik und Therapie bei Fernme-tastasen wird kurz über neuere Ergebnisse der Thora-kolaparoskopie und der Chemoembolisation berichtet.Die Thorakolaparoskopie eignet sich zur Staging-Untersuchung bei bildgebend-negativen Patienten mitFernmetastasenverdacht. Es kommen insbesonderePatienten mit einem basalen Kalzitonin über 1000pg/ml infrage. Auch wenn aus einem Mikrometasta-sennachweis in der Thorakolaparoskopie keine direk-ten Therapiemaßnahmen resultieren, stellt dieseUntersuchung doch eine gute Möglichkeit zur Beur-teilung der Verlaufsdynamik dar.

Bei dominanten Makrometastasen der Leber hat sichdie Chemoembolisation mit Epirubicin bewährt; eskommt zu einem deutlichen Kalzitoninabfall (günstigbei symptomatischer Hyperkalzitoninämie) und auchzur Verkleinerung der Metastasen. Progrediente disse-minierte Fernmetastasen stellen weiterhin ein thera-peutisches Dilemma dar. Hier stehen gegenwärtig nurwenige Therapiekonzepte zur Verfügung (z.B.Radioligantentherapie, Chemotherapie).

3. Hereditäres MTCAktueller Stand ist, dass eine Genotyp-Phenotyp-Korrelation nachgewiesen werden konnte. Die häufig-sten RET-Protoonkogen-Mutationen beim FMTC/MEN2a-MTC sind auch die aggressivsten. Geradeaber bei den seltenen Mutationen liegt ein erheblichesManifestationsspektrum vor. Aufgrund der heutigenDaten werden Zeitpunkt und Ausmaß der Frühopera-tion nicht nur vom Mutatortyp, sondern auch vomKalzitoninwert bestimmt. Aber auch beim Kalzitoninbesteht eine erhebliche Grauzone.

Zusammenfassend sind unter Berücksichtigung desMutatortyps und der Kalzitoninspiegel folgende aktuel-len Therapieempfehlungen zu geben:– MEN2b: Operation so früh wie möglich, d. h.

unmittelbar nach Diagnosestellung, wenn möglichschon im ersten Lebensjahr

– high risk-MEN2a (Codon 634, 618): Operation imAlter unter 5 Jahren

- medium/low risk FMTC/MEN2a: Operation späte-stens bei Anstieg/pathologisch stimuliertem Kalzi-tonin.

Die Frühoperation des hereditären MTC bei Genträgernsollte nicht nur aus Radikalitätsgründen, sondern auch zurVermeidung/Verminderung der chirurgisch bedingtenMorbidität (Hypoparathyreoidismus bei Lymphadenek-tomie) spätestens im pNO-Stadium durchgeführt werden.


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Struma maligna – Radioiodtherapie

Chr. Reiners, Würzburg

Die Behandlung des differenzierten Schilddrüsen-karzinoms wurde in den Jahren 1999/2000 auf derGrundlage von interdisziplinär erarbeiteten Leitliniender Deutschen Krebsgesellschaft (ISTO) und derDeutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin standardi-siert. Grundsätzlich wird bei allen Patienten mit einemdifferenzierten Schilddrüsenkarzinom nach der totalenThyroidektomie eine Radioiodtherapie empfohlen.Ausgeschlossen davon sind die papillären Mikrokarzi-nome im Stadium pT1, wobei bisher das Stadium pT1bis zu einem maximalen Tumordurchmesser von 1 cmreichte. Nach den aktuell geänderten Empfehlungender UICC zur TNM-Klassifikation reicht jetzt allerdingsdie Obergrenze des Tumordurchmessers im pT1-Stadium bis zu 2 cm. Zur Zeit ist offen, ob für die Fest-legung der therapeutischen Strategie die neue pT-Klassifikation oder der bisherige Tumordurchmesservon 1 cm gewählt werden soll. Bei onkozytären, me-dullären und anaplastischen Schilddrüsenkarzinomen,die aufgrund ihrer zellulären Differenzierung kein I-131speichern, ist eine Radioiodtherapie in der Regel nichtindiziert.

Voraussetzung für die Radioiodtherapie ist eine mög-lichst komplette Thyroidektomie. Das Ziel der Radio-iodtherapie bei Patienten mit Schilddrüsenkarzinomist:1. Ablation des postoperativ verbliebenen Rest-

schilddrüsen- bzw. Tumorgewebes. Nach der kom-pletten Ablation durch die Radioiodtherapie kannThyroglobulin im Verlauf der Erkrankung als zuver-lässiger Tumormarker verwendet werden.

2. Nachweis von unentdeckten Fernmetastasen. Diehäufigsten Metastasen des Schilddrüsenkarzinoms(Lungenmetastasen) sind gelegentlich erst nachhöheren Therapie-Aktivitäten von I-131 szintigra-phisch detektierbar.

3. Kurative oder palliative Therapie radioiodspeichern-der Lymphknoten- bzw. Fernmetastasen und Rezi-dive.

Praktische Durchführung der RadioiodtherapieIodhaltige Medikamente und Röntgenkontrastmittelsind bei Patienten mit Verdacht auf ein Schild-drüsenkarzinom solange kontraindiziert, bis geklärt ist,ob es sich um einen potenziell radioiodspeicherndenTumor handelt. Die für die Radioiodtherapie infragekommenden Patienten bleiben nach der Operation bis

zur Therapie 4–6 Wochen unter Hormonkarenz, umeine maximale endogene TSH-Stimulation zu erzielen.Ein optimaler I-131-Uptake ist erst bei TSH-Werten > 30 mU/l gewährleistet. Bei Patienten unter TSH-sup-pressiver Levothyroxin-Medikation muss die Behand-lung 4–6 Wochen vor einer Radioiodanwendung abge-setzt werden, um eine ausreichende TSH-Stimulationzu erzielen. Zur Verringerung der für den Patientenhäufig unangenehmen Hypothyreose-spezifischenBeschwerden kann in der Absetzphase ersatzweisewährend der ersten 14 Tage das pharmakologischkurzlebige Triiodthyronin verordnet werden. Prinzipiellist heute auch eine exogene TSH-Stimulation durchrekombinantes humanes TSH unter fortgesetzter Levo-thyroxin-Medikation möglich. Allerdings ist das imHandel erhältliche Präparat Thyrogen® bisher nicht zurVorbereitung der I-131-Therapie zugelassen.

Zur Linderung der Beschwerden infolge einer radioge-nen Thyreoiditis – insbesondere bei Patienten mit gro-ßem Schilddrüsenrest – kann ein nichtsteroidales Anti-phlogistikum eingesetzt werden. Kortikosteroide sindbei Patienten mit zerebralen oder spinalen Metastasenimmer indiziert, um ein Kompressionssyndrom unterder Radioiodtherapie zu vermeiden. Zur Prophylaxeeiner radiogenen Gastritis bei der oralen Verabreichunghöherer I-133-Aktivitäten können begleitendProtonenpumpenhemmer oder H2-Blocker eingesetztwerden. Eine rasche renale Ausscheidung des nicht imSchilddrüsen- bzw. Tumorgewebe gespeicherten I-131ist in der Regel durch ausreichende Flüssigkeitszufuhrzu erreichen. Bei opstipierten Patienten sollten zurBeschleunigung der intestinalen AusscheidungLaxantien eingesetzt werden. Des Weiteren ist für eineStimulation der Speicheldrüsen durch reichlicheFlüssigkeitszufuhr und Stimulation mit z.B. Zitronensaftoder sauren Drops geachtet werden.

NebenwirkungenBei den Nebenwirkungen und Risiken der hochdosier-ten Radioiodtherapie des Schilddrüsenkarzinoms istzwischen Früh- und Spätfolgen zu unterscheiden:

Frühe Nebenwirkungen:– lokale, schmerzhafte Schwellung der Restschild-

drüse, des Tumors bzw. der Metastasen (abhängigvon der Gewebemasse)

– kurzfristige passagere Gastritis bei oraler Verab-reichung

– radiogene Sialadenitis aufgrund der relativ starkenAnreicherung von I-131 in den großen Kopfspei-cheldrüsen

– vorübergehende Thrombo- und Leukopenie– reversible Fälle von Azoospermie

Außerdem sollen als seltene, überwiegend vorüberge-hende Nebenwirkungen der Radioiodtherapie auchHeiserkeit, Schluckbeschwerden, Geschmacksstö-rungen und Halsschmerzen genannt werden.

Spätfolgen:– Sicca-Syndrom infolge der radiogenen Sialadenitis

bei 20–30% der Patienten– Lungenfibrose bei etwa 1% der Patienten nach

mehrfacher Radioiodtherapie wegen iodspeichern-den Lungenmetastasen

– strahleninduzierte Leukämie, die etwa 5 Jahre nachder Radioiodtherapie bei ca. 1% der Patienten auf-treten kann

– sehr selten dauerhafte Fälle von Azoospermie

KontraindikationenVor einer Radioiodtherapie muss eine Schwanger-schaft wegen der hohen Strahlenbelastung des Feten,die insbesondere nach Beginn der Schilddrüsenanlageim 3. Schwangerschaftsmonat zum Tragen kommt,ausgeschlossen werden.

ErgebnisseDie Effektivität der Radioiodtherapie ist nicht durchprospektive randomisierte Studien belegt. Bei der ge-gebenen Datenlage aufgrund retrospektiver Unter-suchungen, die eindeutig für den positiven Effekt derRadioiodtherapie sprechen, ist heute allerdings auchdie Forderung nach prospektiven randomisierten

Studien ethisch nicht mehr vertretbar. So konnteMazaferri z.B. in einer Studie an 576 Patienten mitpapillärem Schilddrüsenkarzinom zeigen, dass dieRezidivrate nach alleiniger Operation bei 32% undnach Operation und postoperativer Hormonbehand-lung bei 11% liegt, während die Rezidivrate nach einerkombinierten Therapie, bestehend aus Operation,postoperativer Schilddrüsenhormontherapie sowieRadioiodtherapie lediglich 2,7% betrug und damit sig-nifikant (p < 0,001) niedriger war (Mazaferri et al. 1977).

Etwa 5–20% der Patienten mit differenziertem Schild-drüsenkarzinom haben Fernmetastasen. Auch im Falleeiner Metastasierung, insbesondere bei pulmonalenMetastasen, kann die Radioiodtherapie die Überle-bensrate positiv beeinflussen und sogar kurativ sein. Ineiner retrospektiven Studie bei 1599 Patienten war dieRadioiodtherapie der wichtigste prognostische Faktorfür Rezidivfreiheit und eine Verbesserung der Überle-bensrate (Samaan et al. 1992). Nach einer Studie desInstitut Gustave Roussy in Paris liegt die Überlebens-rate der Patienten mit iodspeichernden Metastasen inVollremission bei ca. 50%, während diese bei Patien-ten mit nichtiodspeichernden Metastasen nur ca. 5%beträgt (Schlumberger et al. 1996).

Fazit für die PraxisDie Radioiodtherapie beeinflusst die Rezidivrate undÜberlebensrate von Patienten mit differenziertemSchilddrüsenkarzinom signifikant günstig. Im Falleeiner Radioiodspeicherung können sogar Patienten mitFernmetastasen kurativ behandelt werden. Die we-sentlichen Nebenwirkungen dieser Therapie bestehenin einem Sicca-Syndrom infolge Sialadenitis sowie ineinem gering erhöhten Leukämierisiko und selten derEntwicklung einer Lungenfibrose. Wegen der hohenStrahlenbelastung des Feten ist die Radioiodtherapiewährend der Schwangerschaft kontraindiziert.


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Struma maligna – Nachsorge

B. Saller

EinleitungEtwa 20% der Patienten mit differenziertem Schild-drüsenkarzinom entwickeln im Langzeitverlauf Lokal-oder Fernmetastasen. Die daher grundsätzlich erfor-derliche Langzeitnachsorge ist eine interdisziplinäreAufgabe, die in spezialisierten Zentren in Zusammen-arbeit zwischen Endokrinologen, Nuklearmedizinern,Chirurgen und Strahlentherapeuten erfolgen muss. Am Beginn der Nachsorge steht die Bewertung des

individuellen Risikos des Patienten. Dabei zeigen prog-nostische Parameter wie Tumorhistologie, Erkran-kungsstadium und Alter des Patienten das langfristigeRezidivrisiko auf und liefern damit wichtige Hinweisefür eine individuelle, risikoorientierte Nachsorge.

Schilddrüsenhormontherapie2–3 Tage nach Applikation von Radiojod im Rahmender initialen Radiojodtherapie wird mit einer Levo-

thyroxin-Therapie in TSH-suppressiver Dosis begon-nen. Übliches Ziel ist eine Absenkung des basalenTSH-Spiegels auf <0,1 mU/l. Die mittlere hierfür erfor-derliche Tagesdosis beträgt etwa 2,5 µg Levo-thyroxin/kg KG/Tag. Bei Patienten mit einer hohenWahrscheinlichkeit einer dauerhaften Heilung erscheinteine niedrigere Dosis mit Absenkung des TSH auf <0,5mU/l ausreichend – allerdings ist die Frage nach demerforderlichen Maß der TSH-Suppression bisher nichtin prospektiven Studien untersucht. Ist vor einer erneu-ten Radiojodtherapie oder -diagnostik das Absetzender Levothyroxintherapie erforderlich, kann überbrü-ckend bis etwa 14 Tage vor der RadiojodtherapieTrijodthyronin in einer täglichen Dosis von 1 µg/kg KG,verteilt auf 3 Einzeldosen gegeben werden.Nicht erforderlich ist die TSH-suppressive Therapie beimedullärem Schilddrüsenkarzinom. Hier ist nachThyreoidektomie eine substitutive Levothyroxinthera-pie mit dem Ziel der Normalisierung des TSH-Spiegelsausreichend.

Durchführung der Nachsorge beim differenziertenSchilddrüsenkarzinomNach Abschluss der Primärtherapie und Beleg dervollständigen Ablation des Schilddrüsengewebesdurch eine zweimalige 131I-Ganzkörperszintigraphieumfasst das anfangs in halbjährlichen Abständen,nach fünf Jahren in jährlichen Abständen durchzufüh-rende Basisprogramm die Anamneseerhebung, die kli-nische Untersuchung, die Sonographie desHalsbereiches, die Überprüfung der Schilddrüsen-hormontherapie (basales TSH, fT4, T3), dieBestimmung des Thyreoglobulin (Tg)-Spiegels (unterfortgesetzter Schilddrüsenhormontherapie) und ggf.die Bestimmung von Tg-Antikörpern. In der Nachsorgedes medullären Schilddrüsenkarzinoms erfolgt anstelleder Tg-Bestimmung die Messung von Calcitonin undCEA. Hier ist zu Beginn zudem der Beleg oderAusschluss einer hereditären Form des medullärenSchilddrüsenkarzinoms erforderlich. Bei allen Formen des differenzierten Karzinoms erfolgtbei unauffälligem Verlauf eine Röntgenuntersuchungdes Thorax in etwa 2-jährigen Abständen.

Laborverfahren: Auch wenn bei einer Schilddrüsenhormontherapie einemaximale TSH-Suppression angestrebt wird, ist zurÜberwachung dieser Therapie die Durchführung einesTRH-Testes bei Verwendung sensitiver TSH-Tests dersog. 3. Generation (funktionelle Sensitivität <0,01–0,03mU/l) heute entbehrlich.Für eine bestmögliche Interpretation von Tg-Spiegelnist eine genaue Kenntnis des verwendeten Test-verfahrens (untere Nachweisgrenze, Langzeitpräzision,Interferenz mit Tg-Antikörpern, High-dose-hook-Effekt

u.a.) unerlässlich. Auch beim Calcitonin ist die Kenntnisdes verwendeten Testverfahrens einschließlich mög-licher Einflussfaktoren (z.B. Niereninsuffizienz) für einekorrekte Bewertung der Messwerte erforderlich. In letz-ter Zeit ist von mehreren Autoren über den sensitivenNachweis von zirkulierenden Tumorzellen mittels RT-PCR von Tg-mRNA und auch von Calcitonin-mRNAberichtet worden. Der Stellenwert dieser Methoden inder Nachsorge des Schilddrüsenkarzinoms kann heutenoch nicht abschließend bewertet werden. Dies giltauch für die Auswertung serieller Messungen von Tgund Calcitonin als prognostischer Faktor.

Bildgebende Verfahren: Die heute übliche hochauflösende Sonographie besitztgegenüber älteren Sonographieverfahren eine deutlichhöhere Sensitivität zum Nachweis von lokoregionalenLymphknotenmetastasen. Die zusätzliche dopplerso-nographische Beurteilung erlaubt zudem über dieBewertung der Flussmuster eine gute Abgrenzunggegenüber nichtmalignen Lymphknotenvergrößerun-gen. In Zweifelsfällen kann die Sensitivität und Spezifi-tät durch eine sonographisch gezielte Feinnadelaspira-tionszytologie zusätzlich erhöht werden.Eine 131I-Ganzkörperszintigraphie mit Bestimmungvon Tg bei hohen TSH-Spiegeln (entweder in Hypo-thyreose (>30 mU/l) nach Hormonkarenz oder nachexogener Stimulation mit rekombinantem TSH) ist imVerlauf routinemäßig nur bei Patienten mit hohemAusgangsrisiko (z.B. pT4-Tumor, initialer Nachweis vonFernmetastasen) und selbstverständlich bei Verdachtauf das Vorliegen eines Rezidivs indiziert. Ergeben sichHinweise für radiojod-negative Metastasen, könnenergänzend andere bildgebende Verfahren zur Loka-lisationsdiagnostik eingesetzt werden (18F-FDG-PET,99mTcMIBI-Szintigraphie, 111In-Octreotid-Szintigra-phie u.a.).

ChemotherapieWerden bei einem Patienten in der NachsorgeMetastasen nachgewiesen, sollten diese, soweit mög-lich, primär operativ entfernt werden. Bei Nachweisvon jodspeichernden Metastasen wird die Therapiedurch die Radiojodtherapie ergänzt. Bei operativ nichtbehandelbaren und nicht radiojodspeicherndenMetastasen kann eine Mono- oder Polychemotherapie,ggf. als Radiochemotherapie durchgeführt werden.Obligate Voraussetzung hierfür ist eine dokumentierteTumorprogression. Infrage kommt eine Mono-chemotherapie mit Doxorubicin (60 mg/m2 alle 21Tage), die in etwa 30% der Patienten ein Ansprechenzeigt. Polychemotherapieschemata sollten derzeit nurim Rahmen klinischer Studien durchgeführt werden.Erste Ergebnisse liegen zur Redifferenzierungstherapiemit Retinsäure bei Patienten mit metastasierendem,

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differenzierten Schilddrüsenkarzinom und unzurei-chender Radiojodspeicherung vor. Auch diese Thera-pie sollte derzeit nur im Rahmen klinischer Studienerfolgen.

Beim metastasierenden medullären Schilddrüsenkarzi-nom kommt eine Radiojodtherapie prinzipiell nicht inBetracht. Auch hier wird jedoch wie bei den anderenFormen des differenzierten Karzinoms primär eine ope-rative Entfernung der Metastasen angestrebt. Beiumschriebenen, nichtoperablen Metastasen kann eineperkutane Strahlentherapie erfolgen. Eine Chemo-therapie (z.B. Monochemotherapie mit Doxorubicin (60 mg/m2 alle 21 Tage)) zeigt ebenfalls nur in etwa30% ein Ansprechen und sollte ausgewählten Fällenmit deutlicher Tumorprogression vorbehalten bleiben.Die beim metastasierenden medullären Karzinom mit

hohen Calcitoninspiegeln häufig vorliegenden Durch-fälle sprechen manchmal auf eine symptomatischeGabe von Octreotid (z.B. 3x100 µg/Tag s.c.) an.

LiteraturInterdisziplinäre Leitlinie der Deutschen Krebsgesell-schaft und der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie:Maligne Schilddrüsentumoren. AWMF online, www.uni-duesseldorf.de/AWMF.Saller, B.: Treatment with cytotoxic drugs. In: BiersackHJ, Grünwald F (Hrsg). Thyroid cancer. Springer Verlag,Heidelberg, New York, 2001; 139-151.

Dr. B. SallerPharmacia GmbHAbteilung Endokrinologie & StoffwechselAm Wolfsmantel 46, 91058 Erlangen


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Molekularbiologische Diagnostik der multiplen endokrinen Neoplasien

Wolfgang HöppnerInstitut für Hormon- und Fortpflanzungsforschung an der Universität Hamburg

Krebsentstehung und OnkogeneDie Entstehung von Krebszellen beruht auf derTransformation ursprünglich intakter Zellen. Dabei ver-ändern sich Differenzierungszustand, Wachstums-verhalten und Lokalisation der Zellen. Das Ergebnissind undifferenzierte Zellen mit einer erhöhten Pro-liferation. Durch eine Verminderung der intrazellulärenBindungskräfte kann es zur Aussiedlung der Zellen ausdem Gewebeverband und zur Ansiedlung in fremdenGeweben kommen. Dort entstehen erhebliche Schä-digungen durch die proliferierenden Zellen. Die mole-kulare Ursache dieser neu erworbenen Eigenschaftenist die Akkumulation von molekulargenetischenVeränderungen in den Genen verschiedener Regu-latorproteine, wodurch die Kontrolle der zelltypischenFunktionen verloren geht. Diese Veränderungen wer-den bei der Zellteilung an die Tochterzellen weiterge-geben. Genprodukte, deren genetischer Defekt domi-nant ist, d.h. wenn nur ein Allel betroffen ist zur Tumor-entstehung führen, werden als Protoonkogene be-zeichnet. Gene, bei denen erst die Funktion beiderAllele zum Verlust der Kontrollfunktion führt, werden alsTumorsupressorgene bezeichnet. Auslöser der mole-kulargenetischen Veränderungen in diesen wichtigenKontrollgenen können neben Fehlern bei der Repli-kation der DNA vor allem Umwelteinflüsse wie ionisie-rende Strahlen oder mutagene Substanzen sein.Tumorauslösende Viren exprimieren in den infiziertenZellen virale Proteine, die den zellulären Proteinen stark

ähneln, aber ihre Funktion so verändert haben, dasssie zugunsten der Integration oder Vermehrung desVirus aktiv sind. Durch Untersuchungen an Retrovirenwurden die Onkogene bekannt. Sie integrieren Teiledes Wirtsgenoms, u.a. Protoonkogene, in ihr eigenesGenom und ersetzen dort Bereiche der retroviralenSequenzen. Die Expression der Protoonkogene, diemit der Vermehrung der Viren einhergeht, führt zurTransformation der Zellen.

Die molekulargenetischen Veränderungen, die an derTumorgenese und Progression beteiligt sind, treten inder Regel somatisch auf Das bedeutet, dass siezunächst in einer Zelle entsteht, die sich dann durcheinen Wachstumsvorteil klonal vermehrt.

Ist bereits in allen Körperzellen eine prädisponierendeMutation vorhanden, liegt die Situation einer erblichenTumorerkrankung vor mit der Konsequenz, dassTumoren früh und multiple auftreten.

Klinik der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 2(MEN 2):25% der medullären Schilddrüsenkarzinome tretenfamiliär gehäuft auf Diese hereditäre Form des medul-lären Schilddrüsenkarzinoms findet sich häufig inKombination mit anderen neuroendokrinen Tumorenund neuroektodermalen Missbildungen. Charakte-ristisch für die MEN 2A ist die Kombination von medul-

lären Schilddrüsenkarzinomen (in nahezu 100% allerFälle), Phäochromozytomen (ca. 50%) und primärenHyperparatyroidismus (ca. 20%). Eine Subform derMEN 2 ist das familiäre medulläre Schilddrüsen-karzinom (FMTC), bei dem weder Phäochromozytomenoch primärer Hyperparatyroidismus auftreten. DieVariante MEN 2B zeigt zusätzlich neuroektodermaleMissbildungen. Das C-Zellkarzinom dieses MEN-2Subtypes stellt die aggresivste Form mit schlechterPrognose dar. Es entwickelt sich oft schon in früherKindheit.

Die MEN 2A wird autosomal dominant vererbt.Genträger entwickeln mit hoher Wahrscheinlichkeit (über70% bis zum 60. Lebensjahr) ein klinisch manifestesmedulläres Schilddrüsenkarzinom. Die Erkrankung brichtin den meisten Fällen zwischen dem 30. und 40.Lebensjahr aus, kann aber in Einzelfällen bereits im frü-hen Kindesalter auftreten. Für die erkrankten Patientenist vor allem die Metastasierung der medullärenSchilddrüsenkarzinomzellen lebensbedrohend.

Heute werden zunehmend Familien mit medullärenSchilddrüsenkarzinomen bekannt, bei denen nicht alleMutationstäger erkranken und die, die erkranken, zei-gen meist einen milden Verlauf

Molekularbiologie der MEN 2Das RET-Protoonkogen: Das RET-Protoonkogen istauf Chromosom 10q1 1.2 lokalisiert und enthält 21Exons.

Es kodiert für einen Tyrosinkinase-Rezeptor, der nachBindung eines Liganden eine intrazelluläre Signalketteauslöst. Für das RET-Gen sind einige Mutationenbeschrieben, die mit der Entwicklung der MEN 2 asso-ziiert sind. Alle drei Subtypen der MEN 2 entstehendurch aktivierende Keimbahnmutationen im RET-Protoonkogen. Die klassischen MEN 2A-auslösendenMutationen werden in einem von 5 Cysteinresten in derextrazellulären, cysteinreichen Domäne des Rezeptorsnachgewiesen. Die Umwandlung des Cystein-Codons634 (Exon 11) in eine beliebige andere Aminosäureführt in aller Regel zum Vollbild der MEN 2A.Mutationen in den Cystein-Codons 609, 611, 618 oder620 (Exon 10) lassen eher den FMTC Phänotyp erwar-ten. Mutationen, die kein Cystein-Codon betreffen,werden meist in im intrazellulären Teil des RET-Proteinsgefunden und sind eher mit dem FMTC-Phänotyp ver-knüpft. Nicht-Cystein-Mutationen betreffen am häufigs-ten die Codons 790 und 791 (Exon 13) sowie Codon804 (Exon 14). Die MEN-2B-Erkrankung ist in 95% derFälle auf die Mutation Methionin nach Threonin inCodon 918 zurückzuführen, 5% der Fälle weisen eineMutation in Codon 883 oder 922 auf.

Molekularbiologische Diagnostik bei MEN 2Die molekulare Diagnostik ist für die Versorgung derMEN-2-Familien bereits heute ein unverzichtbaresKriterium zum therapeutischen Vorgehen. Es hat sichaber auch gezeigt, dass Patienten mit Tumoren, wie siebei MEN 2 vorkommen (insbesondere medulläreSchilddrüsenkarzinome und Phäochromozytome),aber ohne offensichtliche familiäre Häufung, auch indie molekulare Diagnostik einzubeziehen sind. In eini-gen Fällen ist die Familienanamnese nicht ausreichendund es handelt sich tatsächlich um eine hereditäreForm. Die Untersuchung von anscheinend sporadi-schen Patienten mit neuroendokrinen Tumoren, die mitMEN-2-Erkrankungen assoziiert sind, hat ergeben, daßin über 10% der Fälle eine Keimbahnmutation vorliegtund diese somit als familiär einzustufen sind. Diesesermöglicht wiederum die Untersuchung von potentiellbetroffenen Familienangehörigen. Außerdem ist einesignifikante Neumutationsrate beobachtet worden (beiMEN 2B bis zu 40%).

Für die möglichst frühzeitige Erkennung des Aus-bruchs der Krankheit steht ein biochemisches Scree-ningverfahren zur Verfügung. Es basiert auf der erhöh-ten Pentagastrininduzierten Stimulation von Calcitoninbeim Vorliegen von C-Zell-Hyperplasien und/odermedullären Schilddrüsenkarzinomen. Diesem Testmüssen sich alle Mitglieder von MEN-2A-Familien inetwa 6–12-monatigem Abstand unterziehen.

In den letzten vier Jahren hat der Nachweis von patho-genen Mutationen im RET-Protoonkogen in der Be-treuung von betroffenen Familien eine außerordentlichwichtige Bedeutung erlangt. In jeder betroffenen Familiewird heute zunächst bei einem Indexpatient die Mutationermittelt. Danach wird bei allen Verwandten ein mögli-ches Vorliegen der Mutation überprüft. Der Nachweiserfolgt aus genomischer DNA, die aus Leukozytengewonnen wird. Durch die Polymerase-Kettenreaktionwerden zunächst die zu untersuchenden Exons verviel-fältigt und durch direkte DNA-Sequenzierung dieMutation identifiziert. Bei der Laboranalytik zumNachweis aller relevanten Mutationen für MEN 2 wirdStufenweise vorgegangen. Da die Mutationen in Exon11, Codon 634 am häufigsten vorkommen, wird zu-nächst dieser Abschnitt des Gens untersucht. Findetman hier keine Mutation, dehnt man die Mutationssucheauf Exon 10 und anschließend auf die Exons 13, 14 und15 aus. Ist in einer Familie bei einem oder mehrerenMitgliedern bereits die Mutation im RET-Protoonkogenbekannt, reicht es aus, nur das Vorliegen dieser Mutationzu überprüfen. Wenn die Indikation für die molekularge-netische Untersuchung im Verdacht auf MEN 2B be-steht, werden nur die Exons 15 und 16 auf die Mutationin Codon 883, 918 und 922 routinemäßig untersucht.

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Die Genträger erkranken mit einer hohen Wahr-scheinlichkeit an den Symptomen der MEN 2. Die prä-symptomatische Ermittlung des Genträgerstatusermöglicht als präventive Maßnahme eine prophylakti-sche Thyreoidektomie, die im Alter von 5–6 Jahrenempfohlen wird, bei der MEN 2B im Säuglingsalter.

In den letzten Jahren hat sich herausgestellt, dass diezunächst als selten eingestuften Mutationen in denExons 13, 14 und 15 doch so häufig vorkommen, dasssie bei der molekularen Diagnostik berücksichtigt wer-den müssen. Diese Mutationen weisen eine geringerePenetranz auf. Das bedeutet, das Träger dieser Muta-tionen häufiger geringerer Wahrscheinlichkeit erkran-ken, als das bei den Mutationen in Exon 11 der Fall ist.Auch führen diese Mutationen eher in höheremLebensalter zur Manifestation der medullären Schild-drüsenkarzinome und zu milderen Krankheitsverläufen.

Zum kompletten molekularen Diagnostikprogramm derMEN-2-Familien gehört auch die Möglichkeit, verwand-te hereditäre Tumorerkrankungen mit überlappenderSymptomatik (wie z.B. von Hippel-Lindau-Syndrom,Neurofibromatose 1, familiäre Phäochromozytome)analysieren zu können, deren Gene bekannt sind.

Klinik der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1(MEN 1)Die multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN 1) ist eineautosomal dominant vererbte Erkrankung, die durchisolierte oder kombinierte Neoplasien der Neben-schilddrüse, der neuroendokrinen Zellen von Pankreasund Duodenum sowie der Hypophyse charakterisiertwird. Häufig treten auch Karzinoide und eine hormonellinaktive Hyperplasie der Nebennierenrinde auf.

Die Klinik der Erkrankung wird einerseits bestimmtdurch Tumorbildung der betroffenen Organe, anderer-seits durch Hypersekretion oder Ausfall der entspre-chenden Hormone. Hyperkalzärnien als Folge derübermäßigen Parathormonsekretion ist eine der häu-figsten biochemischen Anomalien bei der MEN 1. DieHypersekretion von pankreatischen Peptidhormonenwie z.B. Gastrin oder Insulin führt zu definierten Syn-dromen (Zollinger-Ellison mit Gastrin-Hypersekretion;Hypoglykämie mit Insulin-Hypersekretion). Die Hypo-physenüberfunktion manifestiert sich am häufigstenals Hyperprolaktinämie mit spezifischen klinischenSymptomen. Seltener kommen Agromegalie (Wachs-tumshormon-Hypersekretion), Hyperthyreose (TSH-Hypersekretion) oder Cushing-Syndrom (ACTH-Hypersekretion) vor.

Die Inzidenz der MEN 1 wird mit 1:65000 bis 1: 100000geschätzt. Es gibt keine Präferenz zwischen den

Geschlechtern ethnischen Gruppen oder geografi-schen Regionen.

Molekularbiologie der MEN 1Der prädisponierende genetische Defekt, der für dieErkrankung verantwortlich ist, wurde 1988 auf demlangen Arm des Chromosom 11 (1 lq13) lokalisiert unddas identifizierte Gen als Menin-Gen bezeichnet.Dieses hat eine Größe von 9181 Basenpaaren und ent-hält 10 Exons. Die mRNA, die von dem Gen gebildetwird, besteht aus 2772 Basen und kodiert ein Proteinmit 619 Aminosäuren.

Das Gen weist keine Homologien zu bisher bekanntenSequenzen auf. Das von ihm kodierte Protein konntenoch nicht vollständig charakterisiert werden. Bekanntist, das es sich um ein Zellkernprotein handelt und die-ses eine Tumor-Supressor-Funktion besitzt. Vermutlichspielt es eine Rolle bei der Regulation des Zellzyklusund ein Ausfall dieser Funktion führt zur unkontrollier-ten Proliferation der betroffenen Zellen. Das Menin-Gen gehört somit zu den Tumorsupressor-Genen.Dafür spricht, dass in MEN 1-assoziierten Tumorenhäufig zusätzlich zur vererbten Keimbahnmutation imBereich des MEN-1-Locus größere somatischeDeletionen (loss of heterozygosity; LOH) vorhandensind. Diese Deletionen betreffen MEN-1-Loci desChromosom 11, welche nicht vom erkrankten Elternteilstammen. Die Zellen, in denen ein solcher LOH vor-kommt, verfügen dann nur noch über die defekte Kopiedes MEN-1-Gens, was einen kompletten Funktions-verlust zur Folge hat.

Molekularbiologische Diagnostik bei MEN 1Bei Verdacht auf eine MEN 1 kann man mithilfe vonbiochemischen Untersuchungen die Diagnose mehrereJahre vor der ersten klinischen Manifestation stellen.Das z.T. umfangreiche biochemische Screening haterheblich an Bedeutung verloren, da durch denNachweis der Mutationen im Menin-Gen die Gen-trägerschaft früh zu ermitteln ist. Nichtgenträger kön-nen aus der weiteren klinischen Überwachung entlas-sen werden, während bei den genetisch betroffenenFamilienmitgliedem eine intensive biochemisch/klini-sche Überwachung erfolgen muss.

Für MEN-1 -Familien wurden in der Literatur bereits ca.400 verschiedene heterozygote Mutationen in denExons 2–10 des Gens beschrieben, die den kodieren-den Abschnitt des Gens darstellen. Dabei sind missen-se-Mutationen (Aminosäureaustausch), frameshift-Mutationen (Verschiebung des Leserasters), nonsense-Mutationen (Stopcodons, die zum Abbruch derProteinsynthese führen), Insertionen und Deletionenvertreten. Aber auch Übergänge zwischen den Introns


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und Exons sind betroffen, bei denen Mutationen zurfehlerhaften Synthese der mRNA führen. Der Nachweis der Mutationen im Menin-Gen erfolgtaus genomischer DNA, die aus Leukozyten gewonnenwerden kann. Die Exons, sowie die flankierendenSequenzen der Introns werden durch die Polymerase-Kettenreaktion selektiv amplifiziert, durch direkteSequenzierung die Basensequenz ermittelt und mit derpublizierten Sequenz verglichen. Da die Mutationen inallen Bereichen der kodierenden Region des Gens auf-

treten können, ist die komplette Sequenzierung not-wendig. In der Regel wird in jeder MEN-1-Familie eineunterschiedliche Mutation nachgewiesen. SogenannteHot-Spots für Mutationen, wie sie z.B. im RET-Protoonkogen bei MEN-2-Patienten vorliegen, gibt esnicht. Der Nachweis einer Mutation bei einem Index-Patienten einer MEN-1-Familie ermöglicht eine effi-ziente Untersuchung der übrigen Familienmitglieder,da diese nur noch auf das Vorliegen dieser Mutationüberprüft werden müssen.

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Multiple endokrine Neoplasie Typ2 – Diagnostik, Therapie, Nachsorge

Friedhelm Raue, Heidelberg

Definition der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 2Die multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN 2A) ist einautosomal dominant vererbbares Krebs-Leiden, daseine hohen Penetranz für das medulläre Schilddrüsen-karzinom (medullary thyroid carcinoma=MTC) zeigt. Eskommt in drei verschiedenen phänotypischen Ausprä-gungsformen vor:1. MEN 2A (Sipple-Syndrom) charakterisiert durch

MTC, uni- oder bilaterale Phäochromocytome, pri-märer Hyperparathyreoidismus auf dem Bodeneiner Vierdrüsen-Hyperplasie

2. MEN 2B – assoziert mit: MTC, uni- oder bilateralenPhäochromocytomen und phänotypisch richtungs-weisender zentrofazialer und intestinaler Ganglio-neuromatose sowie marfanoiden Habitus

3. FMTC – familiäres medulläres Schilddrüsenkarzi-nom: alleiniges Auftreten eines MTC bei mindestenszwei Familienangehörigen.

Pathogenese der multiplen endokrinen NeoplasieTyp 2Ursache der Tumorentwicklung sind Mutationen imRET-protoonkogen, das für einen membranständigenTyrosinkinase-Rezeptor kodiert. Die Mutation führt zurspontanen und dauernden Aktivierung des RET-Rezeptors ohne Ligandenbindung und damit Akti-vierung der Postrezeptor-Signalkaskade, die u.a. fürdie Proliferation der neuroendokrinen Zellen verant-wortlich ist. Es finden sich fünf Mutationen im Exon 10und 11, die für die extrazelluläre Domäne des RET–Rezeptors kodieren und zum Austausch von Cysteindurch andere Aminosäuren führen und eine Reihe wei-terer Mutationen in den Exons 13–16, die für die intra-

zellulläre Domäne kodieren. Zwischen der spezifischenMutation und dem Phänotyp findet sich eine Kor-relation, die am deutlichsten bei der Codon 918 Muta-tion ausgepägt ist, die für 95% alle MEN 2B kodiert.Mutationen für MEN 2A findet man in den Exon 10 und11, am häufigsten assoziert mit Codon 634, währendMutationen, die mit einer FMTC einhergehen zuneh-mend in den Exons 13–16 gefunden wird.

Leittumor bei allen drei Erkrankungen mit einer Pene-tranz von 90% ist das MTC, eine maligne Erkrankungder C-Zellen der Schilddrüse, das sich über das prä-maligne Zwischenstadium der C-Zell-Hyperplasie(CCH) manifestiert. 25–30 % aller MTC sind hereditärund entwickelt sich mit unterschiedlicher Penetranz beiden einzelnen Formen des hereditären Tumor-Syn-droms, bei der MEN 2B schon im ersten Lebensjahr,bei der MEN 2A meist im zweiten und bei der FMTC imvierten Lebensjahrzehnt. Das MEN-2A-Syndrom ist diehäufigste Variante mit ca. 50%, das MEN-B-Syndromdie seltenste Variante mit ca. 5%, das FMTC-Syndromwird zunehmend häufiger diagnostiziert (ca. 45%).Ursache für die Zunahme des FMTC ist das systemati-sche Calcitonin-Screening bei Struma nodosa mitEntdeckung von Frühformen wie der CCH und diesytematische molekulargenetische Diagnostik bei„anscheinend sporadischem“ MTC.

Tumormarker für das MTC ist das Calcitonin, das so-wohl basal als auch nach Stimmulation durchPentagastrin bestimmt werden kann. Ein überschie-ßender, pathologischer Anstieg des Calcitonins nachPentagastrin ist nahezu beweisend für ein MTC bzw.dessen Präkanzerose, die multifokale CCH.

Diagnostik und Klinik der multiplen endokrinenNeoplasie 2Klinisch präsentiert sich der Indexfall des hereditärenmedullären Schilddrüsenkarzinoms als Struma nodo-sa, bei der im Rahmen der Abklärung schon präopera-tiv ein erhöhtes Calcitonin und/oder erhöhtes CEAgemessen werden kann oder eine verdächtige Cytolo-gie des Schilddrüsenknotens vorliegt. Spätestens beider histologischen Aufarbeitung des OP-Präparatesergibt sich die Diagnose MTC. Findet der Pathologedaneben noch eine C-Zell-Hyperplasie (CCH), ist dieserichtungweisend für ein hereditäres MTC. Bei allenPatienten mit MTC auch bei fehlender CCH oder lee-rer Familienanamese sollte eine molekuargenetischeUntersuchung bezüglich einer Mutation im RET-Protoonkogen sich anschließen, da in 3–6% mit einerMutation im RET-Protoonkogen zu rechnen ist. BeiNachweis einer Keimbahn-Mutation im RET-Proto-onkogen beim Indexpatienten können durch eine sys-tematische Familienuntersuchung betroffene Genträ-ger identifiziert und frühzeitig einer kurativen Operationzugeführt werden. Eine Calcitoninbestimmung ggf.nach Pentagastrinstimulation und eine Ultraschall-untersuchung der Schilddrüse ggf. ein Schilddrüsen-szintigramm ergänzen die Diagnostik bei MEN-2-Genträgern. Bei erhöhtem Calcitonin und Nachweiseiner RET-Mutation besteht eine eindeutige Indikationzur Operation. Um einen sicheren kurativen Ansatz zuhaben, empfiehlt sich bei MEN-2-Patienten auch beinormalen Calcitoninspiegeln eine Operation im Altervon 6 Jahren, bei FMTC kann wegen der späteren Ma-nifestation des MTC ggf. davon abgewichen werden.

Da in der Reihenfolge der klinischen Manifestationendas MTC an erster Stelle steht, fallen Indexpatientenselten über ein Phäochromocytom auf. Biochemischlassen sich die Phäochromocytome durch die Bestim-mung von Urin-Katecholaminen und -Metanephrinensichern, morphologisch durch ein MRT, CT oder einMIBG-Szintigraphie. Selten fällt ein MEN-2-Patientdurch einen primären Hyperparathyreoidismus (erhöh-tes Serum-Kalzium und Parathormon) auf, daran den-ken sollte man bei rezidivierendem Hyperparathy-reoidismus und multiplen Adenomen/Hyperplasien. Inall diesen Fällen sollte eine Calcitoninbestimmung ggf.eine molekulargenetische Untersuchung bezüglichRET-Mutationen durchgeführt werden.

Therapie der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 2Die Therapie der Wahl beim medulären Schilddrüsen-karzinom ist chirurgisch, da das MTC nicht Radiojodspeichert, nur wenig strahlensensibel ist und chemo-therapeutisch auch nur gering beeinflussbar ist. Sollteals Zufallsbefund bei der Operation einer Struma nodo-sa ein MTC gefunden werden, sollte zur Komplettie-

rung eine totale Thyreoidektomie mit zentralerLymphknoten- Dissektion durchgeführt werden, um dierestlichen C-Zellen zu entfernen, die potenziell maligneentarten können, und um zervikale Lymphknotenme-tastasen zu entfernen, die häufig schon im zentralencervicalen Kompartiment zu finden sind; ggf. ist dieOperation auf die lateralen zervikalen und das medias-tinale Kompatiment zu erweitern. Bei RET-Mutations-trägern, die im Rahmen der Familienuntersuchung ge-funden wurden, richtet sich das Ausmaß der Operationnach dem präoperativen Befund und dem Alter desPatienten: Kinder sollten im Alter von 6 Jahren operiertwerden (totale Thyreoidektomie), im jugendlichen Alterund im Erwachsenenalter ist eine zusätzliche zentrale,ggf. laterale Lymphadenektomie erforderlich. Derpostoperative Calcitoninspiegel ggf. nach Pentaga-strin-Stimulation gibt Auskunft über den Erfolg derOperation. Bei nicht messbarem Calcitonin ist voneiner Heilung auszugehen, weitere Operationen sindnicht notwendig. Bei erhöhtem Calcitonin ist von wei-tem Tumorgewebe auszugehen, sollte die bisherigenOperation in o.g. Sinne noch nicht durchgeführt sein,so ist sie zu komplettieren. Bei bekannten Fernme-tastasen, Stadium T4 mit Weichteilinfiltration, mehr als10 metastatisch befallenen Lymphknoten oderTumorgewebe in den Weichteilen ist mit einer chirurgi-schen Heilung auch durch weitere Eingriffe nicht zurechnen. Dies muss bei der Intensität und dem Auf-wand der Suche nach Tumorgewebe und Planung wei-terer Operationen bedacht werden. In dieser Situationsind weitere Operationen nur unter palliativem Ge-sichtspunkt durchzuführen.

Die Behandlung des metastasierenden MTC ist ausge-sprochen symptomorientiert unter Kenntnis der relativguten Langzeitprognose und der relativ gutenLebensqualität auch noch im fortgeschrittenen Sta-dium. Die antidiarrhöische Behandlung im fortgeschrit-tenem Tumorstadium sollte mit Loperamid oder Tinc-tura opii, ggf. auch mit Somatostationanaloga erfolgen.Bei eindeutigem Progress der Metastasen und drohen-den bzw. vorhandenen tumorbedingten Symptomen,Funktionseinbußen oder Komplikationen ist eine pallia-tive Therapie: Operation, Strahlentherapie, und/oderChemotherapie zu erwägen. Der Patient sollte über dielimitierte Wirksamkeit der Therapien informiert sein unddem Therapieversuch zustimmen.

Eine nebennierenrindenerhaltende Operation der Phä-ochromocytome ggf. durch einen laparaskopischenEingriff ist heute die Therapie der Wahl, um bei beid-seitigen Phäochromocytomen eine lebenslange Sub-stitution mit Glukocortikoiden zu vermeiden. Eine prä-operative Vorbereitung mit � und �-Blocker ist zwin-gend notwendig.


ABSTRACTS

94 27 (2003) 2

Der meist milde primäre Hyperparathyreoidismus istdurch eine Vierdrüsenhyperplasie verursacht, eine 7/8Resektion aller vier Nebenschilddrüsen oder eine tota-le Parathyreoidektomie mit Autotransplantation ist not-wendig.

NachsorgeDie Nachsorge bei der MEN 2 dient zur Kontrolle derSubstitution von Schilddrüsenhormonen, ggf. despostoperativen Hypoparathyreoidismus, zur Dokumen-tation der persistierenden Heilung (normales Calcito-nin) und bei erhöhtem Calcitonin zur Lokalisation und

Größenbestimmung von Metastasen, bei bilateralAdrenalektomierten der Kontolle der Substitution derNebennierenrindenhormone. Darüber hinaus sollte,soweit bisher nicht geschehen, eine ausführlicheFamilienanamnese und Aufklärung über den autosamaldominaten Erbgang der MEN 2 (ggf. humangenetischeBeratung) durchgeführt werden.

LiteraturGuidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1

and type 2. ML Brandi et.al. JCEM 86: 5658, 2001

ABSTRACTS



Universitätsklinikum Charité der Humboldt UniversitätBerlin, EnForCéInstitut für Experimentelle Endokrinologie CMM & Pädiatrische Endokrinologie CVK

Organisation: Prof. Dr. Josef Köhrle & Prof. Dr. Annette Grüters

Local Organising Committee:– Heike Biebermann– Annette Grüters– Josef Köhrle– Heiko Krude– Andreas Plagemann– Cornelia Schmutzler– Lutz Schomburg– Christian Strasburger

Organisation and Contact:Prof. Dr. J. Köhrle & Prof. Dr. Annette Grüters-KieslichEndokrinologisches Forschungs-Centrum der CharitéEnForCé – CharitéHumboldt-Universität zu BerlinSchumannstr. 20/21D-10098 BerlinGermanyE-mail: [email protected].: +49-30-450-524162 (Mrs. Elke Abdel-Karim)Fax: +49-30-450-524922www: http://www.charite.de/enforce/http://www.charite.de/expendo/http://www.charite.de/p_endo/

LOCATION OF THE COURSE Hotel, Begegnungs-, Tagungsstätte Hotel MorgenlandFinckensteinallee 23–27D-12205 Berlin (Lichterfelde)Tel.: (030) 84 38 89-0Fax: (030) 84 38 89-79E-mail: [email protected]

Topics– Genomics in endocrinology– Development of endocrine organs (defects,

programming of endocrine and metabolic axes)– Comparative endocrinology & models for

endocrine research and human pathophysiology

– Obesity and weight control– Receptors and signalling mechanisms– New targets for old hormones– Hormones and cancer– Basic science and clinically oriented research

FormatLectures, Workshops and Discussions

Preliminary time scheduleStart: Friday, June 27, 1:00 p.m.End: Sunday, June 29, 3:00 p.m.

Please observe: Not all speakers have been confirmed yet!

Key Note Lecture– Miguel Beato, Barcelona

Steroid Hormones and the Chromatin

Lessons from Nuclear Receptors Transgenic Animals:knockout, knockin, switch on and off – Tim Wintermantel, Heidelberg

GR Transgenic Models– Björn Vennström, Stockholm

TR Transgenic Models– Adriana Maggi, Milano

ER Hormone Reporter Mice– Olli Jänne, Helsinki

AR Hormone Reporter Mice

Sexual Differentiation and Development– Olaf Hiort, Lübeck

Clinically Oriented Overview and Introduction– Yves Morel, Lyon

Adrenogenital Syndrome– Charles Sultan, Montpellier

Androgen Receptor– Andrew Cato, Karlsruhe

Non Classical Signalling and Cross-Talk of AR – N.N.

DAX-1 and SF-1

Development and Differentiation of Endocrine Axes– Roland Pfäffle, Leipzig

Transcription Factors of Hypothalamus and Pituitary

K O N G R E S S A N K Ü N D I G U N G E N

Preliminary Programme6th EFES Postgraduate Course in Molecular and Cellular Endocrinology

June 27–29, 2003 in Berlin

KONGRESSANKÜNDIGUNGEN


– Luc St. Onge, MunichEndocrine Pancreas

– Seppo Vainio, OuluAdrenal and Ovarian Development

– O. Söder, StockholmTestes Development

Thyroid Development and Differentiation– Heiko Krude, Berlin

Clinically Oriented Overview and Introduction– Roberto di Lauro, Naples

Transcriptions Factors and Mouse Models– Klaus Rohr, Cologne

The Zebrafish Model– Cornelia Schmutzler, Berlin

Differentiation, Dedifferentiation and Thyroid Tumors

Regulation of Satiety, Obesity and Growth– Heike Biebermann, Berlin

Clinically Oriented Overview and Introduction: MC4R

– Andreas Plagemann, BerlinModels and Mechanisms of Perinatal Programming

– Sadaf Farooqi, CambridgeThe Leptin Network

– Matthias Tschoep, Potsdam– Michael Stumvoll, Tübingen

Adiponectin & Resistin

Workshops and Meet the Experts (parallel) – Aria Baniahmad, Giessen

Receptors, Coactivators and Repressors – Aliens and Others

– Willhart Knepel, GöttingenMolecular Analysis of Signalling and Cross-Talk: Chances and Pitfalls

– M. Gekle, WürzburgNon-Classical actions and Cross-Talk of Steroid Hormones: Aldosterone

– F.W. van Leeuwen, Amsterdam Molecular Misreading – Unfaithful Transcription of Correct DNA

– N.N.siRNA in Hormone Research

Support and Sponsors:– EFES– DGE – Companies

Fees Registration and course participation– 200.00 8 (including one meal per day and coffee

breaks)

Hotel– Depends on quality (39.00–90.00 8) per night,

per person (first come, first served)

Für die Unterstützung der Veranstaltung danken wirder Universität Heidelberg, der D.G.A.E., der DGE undden Firmen Pharmacia und Merck.

Anmeldung bis zum 1. Juni 2003

❏ Kleinkonferenz 4./5. Juli ❏ Praktischer Kurs 5.–8. Juli ❏ Kleinkonferenz und KursTeilnahmegebühr 80,– 8 Teilnahmegebühr 200,– 8 Teilnahmegebühr 250,– 8

Die Teilnahmegebühr von 8 überweise ich bis zum 1. Juni 2003 auf das Konto der D.G.A.E. (Nr. 000 323 1011) bei der APO-Bank Berlin, BLZ 100 906 03)

Adresse: PLZ, Ort

Name Straße

Klinik/Praxis Tel./Fax:

Anmeldung bitte einsenden an: Zimmerresevierung über denDr. Egbert Schulze Verkehrsverein HeidelbergMolekulargenetisches Labor Prof. Raue Postfach 105860, 69048 HeidelbergIm Weiher 12, 69121 Heidelberg Tel.: 06221-1422-0 Fax: -1422-22Fax: 06221-658884 Kleinkonferenz und Kurs mit E-mail: [email protected] Unterstützung der D.G.A.E. und der DGE



98 27 (2003) 2

HeidelbergInternationales Wissenschaftsforum Hauptstr. 242, 69117 HeidelbergTel.: 06221-543690/91, Fax: -165896

Wissschaftliche OrganisationK. Frank-Raue, S. Hentze, E. Schulze

Auskunft:Prof. Dr. Friedhelm Raue,Brückenstr. 21, 69120 HeidelbergTel.: 06221-439090, Fax: -439099E-mail: [email protected]

PROGRAMM

FREITAG 4. JULI 2003, 13.00–18.00 UHR

13.00–13.15 Begrüßung, Eröffnung – Raue, Heidelberg

13.15–14.15 Grundlagen und Einleitung – Vorsitz: RaueGrundlagen der molekulargeneti-schen Diagnostik Höppner,HamburgHumane Genomsequenz aufge-klärt, was nun? Bartram, Heidelberg

14.15–15.45 Molekulargenetik der Nebenniere Vorsitz: Frank – Raue, HeidelbergMolekulargenetik des AGS –Schulze, HeidelbergPrä- und postnatale Therapie des AGS Dörr, ErlangenHereditäres Phäochromocytom Neumann, Freiburg

15.45–16.15 Pause

16.15–17.45 MEN – Primärer Hyperparathyreoidismus Vorsitz: Raue, HeidelbergGenotyp-Phänotyp bei MEN 2 Frank – Raue, HeidelbergCodonspezifische Operations-Strategie Dralle, HalleHereditärer primärerHyperparathyreoidismus Blind, Würzburg

19.00–21.00 Empfang Prinz Carl Palais Spiegelsaal, Kornmarkt

21.00–21.30 After dinner lecture Phenylketonurie und die VölkerIrlands Zschocke, Heidelberg

SAMSTAG 5. JULI 2003, 9.00-15.00

9.00–10.00 Pharmakogenetik Vorsitz: Schulze, HeidelbergGenetik desArzneimittelmetabolismus Schömig, KölnGenchips – sinnvolle Diagnostik?N.N.

10.00–11.00 Diabetes und Immunologie Vorsitz: Büber, BerlinMody-DiabetesPfeiffer, BerlinAIRE Gen Badenhoop, Frankfurt

11.00–11.30 Pause

11.30–13.00 Stoffwechsel – Vorsitz: Nawroth, HeidelbergAdipositas, monogenetische

KleinkonferenzMolekulargenetische Diagnostik in der Endokrinologie –

INDIKATION UND KONSEQUENZ4.–5. Juli 2003

Praktischer KursMolekulargenetik in der Endokrinologie

5.–8. Juli 2003



Erkrankungen Grüters, BerlinMolekulargenetik derHyperlipidämie Steinmetz, AndernachHämochromatose – Genotyp,Phänotyp Gehrke, Heidelberg

13.00–14.00 WachstumVorsitz: Hentze, HeidelbergEin „shox“ für das Wachstum

Binder, TübingenGH, GH-R, PIT Pfäffle, Leipzig

14.00 Schlusswort Raue

14.00 –15.00 Imbiss

15.00 Ende der Veranstaltung

Info: Dr. Egbert Schulze, Molekulargenetisches LaborIm Weiher 12, 69121 HeidelbergTel.: 06221-658883, Fax.: 06221-658884E-mail: [email protected]

Die Teilnehmerzahl ist auf max. 15 Personen be-schränkt Die Experimente werden selbstständig inKleingruppen (2–4 Personen) durchgeführt. Bestäti-gung der Teilnahme wird sofort nach Eingang derAnmeldung verschickt. Bitte beachten Sie die reduzier-te Teilnehmergebühr für die Kombination aus Klein-konferenz und Kurs.

Praktischer KursIm Anschluss an die Konferenz findet vom

5.–8. Juli 2003 ein praktischer Kurs

„Molekulargenetik in der Endokrinologie“

in den Räumen des molekulargenetischen Labors der Gemeinschaftspraxis Raue, Frank-Raue, Hentze statt.

In der Kursgebühr enthalten sind die Kosten für dasKursmanual und alle Experimente sowie Kaffee undImbiss in den Pausen.

Das Kursprogramm wurde konzipiert für AIP, Assis-tenzärzte und junge Fachärzte aus der Pädiatrie, Inne-ren Medizin und Gynäkologie mit besonderem Interes-se an der Endokrinologie. Die Teilnehmer sollen Grund-kenntnisse über molekulargenetische Techniken erwer-ben, um später selbst entsprechende Untersuchungendurchführen zu können. Außerdem sollen die Teilneh-mer ihre Kenntnisse über molekulare Grundlagenendokriner Erkrankungen erweitern



100 27 (2003) 2

The EUROSTERONE-Network and the (E)UROESTRO-GEN(E)s-research project organize the 2003 BregenzSummer School on Endocrinology. This is a joint pro-ject with the German Society of Endocrinology (DGE)and the DGE Junge Forschung Aktiv

Preliminary Program

Sunday July 27thArrival, Dinner in the Monastery, Welcome drinks in thepub of the Monastery (at your own expenses)

Monday July 28th Youngster dayTissue specificity of hormone action:– how can it be explained? Tissue specific targeting

of hormone-related drugs. – Youngsters (DGE-Junge Forschung Aktiv and

others) are requested to propose further topicsincluding own projects

– Each sponsored young investigator is supposed topresent a poster on the subject of her/his researchproject(s).

Tuesday July 29thHormones and the Brain: Neuroprotection by hormo-nes and hormone-related compounds, Experimentalbrain infarction, Morbus Alzheimer, Raloxifene in thebrain, High dose T4 therapy in bipolar disorder, Neuro-differentiation

Wednesday July 30t hmorningThe Metabolic Syndrome: Experimental models,Estrogen receptors and metabolic syndrome, Themetabolic syndrome and the polycystic ovary syndro-me, The metabolic syndrome and the cardiovascularsystem, The metabolic syndrome and obesity, Themetabolic syndrome and type II diabetes

Wednesday July 30thafternoonThe Endocrinology of Bone: Bone development anddifferentiation, mesenchymal stem cells and bone, hor-mone receptors and bone, genetic defects, animal mo-dels in bone research

THURSDAY MORNING, JULY 31STHormones and the Urogenital Tract: Selection of thedominant follicle, Endometrium: pregnancy and can-cer, Urinary bladder incontinence, Experimentalmodels for urinary incontinence, neuro-endocrineregulation of the urogenital tract

The German Society of Endocrinology and the EUfunded projects can sponsor up to 30 young gradu-ates and postgraduates.

Organisation Prof. Dr. W. Wuttke Göttingen & Prof. Dr. J. Köhrle,Berlin and Primarius Dr. H. Concin, Bregenz

Logistic and organisational support: EnForCé Berlin

ContactFor further information contact Mrs. Elke Abdel-Karimat [email protected] or Mrs. Damina Balmerat [email protected]

Mrs. Elke Abdel-KarimEndokrinologisches Forschungs-Centrum der CharitéEnForCéCharitéHumboldt-Universität zu BerlinSchumannstr. 20/21D-10098 BerlinGermanyFax: +49-30-450-524922

Relevant weblinkshttp://www.charite.de/expendo/ http://www.charite.de/enforce/ http://www.mehrerau.at/collegiumhttp://www.mi.med.uni-goettingen.de/KEE/http://www.eurisked.orghttp://www.endokrinologie.nethttp://www.junge-forschung.de

2003 Bregenz Summer School on Endocrinology

July 27th–July 31th 2003Monastery Mehrerau, Bregenz, Austria



October 17–18th, 2003Lübeck, Germany

Abstract deadline: June 27th, 2003

Information: Prof. GK. StallaSpeaker of theNeuroendocrinology section

Max-Planck-Institute ofPsychiatryKraepelinstr. 1080804 Munich

location: Rathaus Lübeck, City HallBreite Straße 6123539 Lübeck

7th Annual Meeting of the Neuroendocrinology section of the DGE„Neuroendocrine regulation of Eating and Body weight, Neuroendocrinology

of Sleep, Gonadal Steroids and the Brain Pituitary.“

Informationen: Prof. S. BoornsteinDüsseldorfTel.: 0211-8117810Fax: 0211-8117860E-mail: Stefan.bronstein@uni-düsseldorf.de

Prof. W. OelkersBerlinTel.: 030-8053099Fax: 030-8053987E-mail: [email protected]

begrenzte Teilnehmerzahl: 90 Personen

6. Deutsche Nebnnierenkonferenz

Kloster Drübeck bei Wernigerode/Harz21.–23.11.2003


3.–7.6.2003Osaka, Japan

IBMS-JSBMR 2003 – The first joint Meeting of theInternational Bone and Mineral Society and theJapanese Society for Bone and Mineral ResearchKontakt: Meeting Secretariat, Ms. Keiko Nishimoto,Tel.: 0081/66221/5933 Fax: 0081/66221/5939E-mail: [email protected]

5.6.–8.6. 2003 Berlin, Germany

Jahrestagung der Sektion AngewandteEndokrinologieInformationen: Prof. Dr. Michael DerwahlSt. Hedwig Kliniken GmbHGroße Hamburger Straße 5–11BerlinTel. 030/2311-2503Fax: 030/2311-2324E-mail: [email protected]

19.–22.6.2003Philadelphia, USA

ENDO 2003 – The Endocrine Society´s 85th AnnualMeetingOrt: Philadeliphia Convention Center, Philadelphia,USAKontakt: The Endocrine Society, 8401 ConnecticutAvenue, Suite 900, Chevy Chase Maryland 20815-5817, USA, Tel.: 001/301/941 0200, Fax: 001/301/941 0259E-mail: [email protected]://www.endosociety.org/

27.6.–29.6.2003 Berlin, Germany

6th EFES Postgraduate Course in Molecular andCellular EndocrinologyInformationen: Prof. Dr. J. Köhrle & Prof. Dr. AnnetteGrüters-KieslichEndokrinologisches Forschungs-Centrum der CharitéEnForCéCharité

Humboldt-Universität zu BerlinSchumannstr. 20/21D-10098 BerlinGermanyE-mail: [email protected].: +49-30-450-524162 (Mrs. Elke Abdel-Karim)Fax: +49-30-450-524922www: http://www.charite.de/enforce/http://www.charite.de/expendo/http://www.charite.de/p_endo/

4.–5.7.2003 Heidelberg, Germany

Molekulargenetische Diagnostik in derEndokrinologie – Indikation und KonsequenzInternationales Wissenschaftsforum HeidelbergAuskunft: Prof. Dr. F. Raue, Brückenstr. 21, 69120 HeidelbergTel.: 06221-439090 Fax: 06221-439099 E-mail: [email protected]

4.–5.7.2003Marburg, Germany

Osteodensitometrie-Trainingskurse 2003Informationen: Heidelberger Akademie fürGesundheitsbildung, Bergheimer Str. 76, 69115 Heidelberg,E-mail: [email protected]

6.–8.7.2003 Heidelberg, Germany

Molekulargenetik in der Endokrinologie – praktische ÜbungMolekulargenetisches Labor, HeidelbergIm Weiher 12, 69121 HeidelbergTel.: 06221-658883 Fax: 06221-658884 E-mail: [email protected]

13.–17.7. 2003Aberdeen, UK

Annual Meeting of the Society for the Study ofFertility

V E R A N S TA LT U N G S K A L E N D E R

JUNI 2003

JULI 2003

VERANSTALTUNGSKALENDER


Kontakt: Society for the Study of Fertility, 892A High Street Sawston, Cambridge CB 2 4HJ, UKTel.: +44-1223-830665, Fax: +44-1223-839804E-mail: [email protected]

27.7.–31.7.2003 Monastery Mehrerau, Bregenz, Austria

The EUROSTERONE-Network and the (E)UROESTROGEN(E)s-research project organize the 2003 Bregenz Summer School onEndocrinology. This is a joint project with theGerman Society of Endocrinology (DGE) and the DGE Junge Forschung AktivFor further information contact Mrs. Elke Abdel-Karimat [email protected] or Mrs. DaminaBalmer at [email protected]. Elke Abdel-KarimEndokrinologisches Forschungs-Centrum der CharitéEnForCéCharitéHumboldt-Universität zu BerlinSchumannstr. 20/21D-10098 BerlinGermanyFax: +49-30-450-524922

10.–13.9.2003Berlin, Germany

European Federation of Internal Medicine – 4th Congress Ausführliche Infos unter www.efim2003.de Chairman: Prof. Dr. J. Köbberling, Lehrstuhl für InnereMedizin, Kliniken St. Antonius, Carnaper Str. 48,42283 WuppertalKontakt: C&P Congress, EFIM 4, Amselweg 7, 61462 KönigsteinE-mail: [email protected]://www.efim2003.de

11.–13.9.2003München, Germany

Gemeinschaftstagung Deutsche Gesellschaft fürAndrologie und Deutsche Gesellschaft fürReproduktionsmedizinTagungspräsident: PD Dr. F.-M.Köhn, Klinik undPoliklinik für Dermatologie und Allergologie,Technische Universität München, Biedersteiner Str. 29, 80802 München, Tel.: 089/41403178, Fax: 089/41403127

E-mail: [email protected]://www.i-plan.de/dga/

25.–28.9.2003Schloss Elmau, Germany

3rd International Symposion on Testosterone:Action, Deficiency, SubstitutionKontakt: Prof. Dr E Nieschlag, Institut fürReproduktionsmedizin, Domagkstr. 11, 48129 Münster, Tel.: 0251/8356096, Fax: 0251/8356093E-mail: [email protected] oder [email protected]

26.–27.9.2003Graz, Österreich

Schilddrüse und Kardiologie – Schilddrüse undGynäkologieInformation: Klinische Abteilung fürEndokrinologie/Nuklearmedizin der Med.Universitätsklinik, Sekretariat: Brunhilde Bacher,Auenbruggerplatz 15, A- 8026 Graz, Tel.: 0043-316-385-2383, Fax: 0043-316-385-3428E-mail: [email protected]: E-mail: [email protected]

17.–18.10.2003Lübeck, Germany

7th Annual Meeting of the NeuroendocrinologySection of the DGETopics: Neuroendocrine regulation of eating and bodyweight, Neuroendocrinology of sleep, Gonadal stero-ids and the brain, PituitaryContact: Prof. Dr. G. K. Stalla, Speaker of theNeuroendocrinology Section of the DGE, Max-Planck-Institute of Psychiatry, Kraepelinstr. 10,80804 München, Tel.: 089/30622270, Fax: 089/30622454, E-mail: [email protected]

5.–8.11.2003Dresden, Germany

VII. Intensivkurs für Klinische EndokrinologieKontakt: CPO Hanser Service, Büro Hamburg,Postfach 1221, 22882 Barsbüttel, Tel.: 040/670882-0, Fax: 040/6703283E-mail: [email protected]

SEPTEMBER 2003

OKTOBER 2003

NOVEMBER 2003


VERANSTALTUNGSKALENDER

104 27 (2003) 2

21.–23.11.2003Kloster Drübeck bei Werningerode/Harz, Germany

6. Deutsche NebennierenkonferenzKontakt: Prof. S. Bornstein, Düsseldorf, Tel.: 0211-8117810, Fax: 0211-8117860E-mail: [email protected]. W. Oelkers, BerlinTel.: 030-8053099, Fax: 030-8053987E-mail: [email protected]

3.–6.3. 2004 Berlin, Germany

48. Symposion der DGEProf. VollmerAuskunft: C&P Congress & PromotionFrau Bock-SchildbachAmselweg 761462 KönigsteinTel.: 06174/933595Fax: 06174/933596E-mail: [email protected]

18.4.2004–21.4.2004Cairns, Australia

2nd Joint Congress of the Growth HormoneResearch Society and International IGF Society –Joint GH-IGF SymposiumCairns Convention CenterMain topics: We invite abstracts from basic and clinical researchers within the field of growth hormoneand related substances such as growth hormone binding proteins, growth hormone releasing factorsand pep-tides, insulin-like growth factors (IGFs) andIGF bind-ing proteins.E-mail: [email protected]

24.–27.4.2004Sorrento–Napoli, Italy

11th Meeting of the European NeuroendocrineAssociationKontakt: C. Di Somma, Deparment of Molecular andClinical Endocrinology and Oncology, Federico IIUniversity of Naples, Via S. Pansini, 5, 80131 Napoli,Fax: 0039/81/5465443, E-mail: [email protected]://www.enea2004.it

16.6.2004–19.6.2004New Orleans, USA

ENDO 2004: 86th Annual Meeting of the USA –Endocrine SocietyContact: Beverly Glover, Administrative Assistant,Meetings, The Endocrine Society, 4350 East WestHighway, Suite 500, Bethesda, MD 20814-4410, USA,Tel.: 001/301/9410220, Fax: 001/301/9410259E-mail: [email protected]; http://www.endo-society.org

8.–12.8. 2004 Salvadore, Brasilien

15th International Congress on AnimalReproduction (ICAR)Congress Secretariat: BCAR - Brazilian College ofAnimal Reproduction, Alameda das Princesas, 1275, Belo Horizonte – MG – Brazil, Tel.: 0055/31/3491 7122, Fax: 0055/31/3491 7025E-mail: [email protected]/icar2004

21.8. – 4.9 2004 Lissabon, Portugal

International Congress of EndocrinologyKontakt: Maguelone G Forest, DRI-Inserm-U. 329,Hopital Debrousse, 29 rue Sur Bouvier, 69322 LyonCedex 05, FranceTel.: +33-4-7238-5848Fax: +33-4-7825-6168E-mail: [email protected]/fr

11.9.–14.9. 2004 Münster, Germany

3rd European Congress of Andrology and 16thAnnual Congress of the German Society ofAndrologyKontakt: Institute of Reproductive Medicine Domagkstraße 1148149 MünsterTel.: 0049-251-8356094Fax: 0049-251-8356093

JUNI 2004

AUGUST 2004

SEPTEMBER 2004

MÄRZ 2004

APRIL 2004

Mitteilungen der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie · Geschäftsführer: Gerd-Peter...

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