ONKOLOGIE heute S1/2016

UPDATE38

Das Auftreten von Schmerzen stellt eine wichtige Einschränkung der Lebensqualität von Palliativpati-enten dar. Die Klassifikation in nozizeptive, neuropathische und und somatoforme Anteile ermöglichtdie Wahl adäqater Therapieverfahren. Dabei wird auch bei Tumorschmerzpatienten das WHO-Stufen-schema angewendet – es sollte jedoch in ein multimodales schmerztherapeutisches Gesamtkonzepteingebettet werden.

Die „International Association forthe Study of Pain“ (IASP) definiertSchmerz als „ein unangenehmes Sin-nes- und Gefühlserlebnis, das mit ak-tueller oder potenzieller Gewebs-schädigung verknüpft ist oder mitBegriffen einer solchen beschriebenwird“. Schmerz entsteht durch diestrukturelle Beschädigung der be-troffenen Organe oder Nerven.Aber auch die onkologische Behand-lung mittels Operation, Chemothe-rapie oder Radiotherapie ist einemögliche Schmerzursache. Außer-dem können sekundäre schmerzhaf-te Zustände durch tumorassoziierteKomplikationen, wie z.B. eineThrombose, einen Dekubitus odereinen Herpes zoster auftreten. Des-halb differenziert man ätiologischbei Tumorschmerzpatienten zwi-schen tumorbedingten, therapiebe-dingten und tumorassoziiertenSchmerzen. Davon abgrenzen sollteman bereits vorbestehendeSchmerzerkrankungen bzw. langanhaltende Schmerzen bei Patien-

ten, die zusätzlich die Diagnose ei-ner Tumorerkrankung erfahren.[1,2]Die Klassifikation von Schmerzennach neurophysiologischem Korre-lat differenziert „klassischerweise“nozizeptive, neuropathische und so-matoforme Anteile � Tab. 1. DerSinn dieser Differenzierung liegt inder Wahl adäquater Therapiever-fahren � Tab. 2.Im sogenannten Total-Pain-Konzeptwerden körperliche, psychische, so-ziale und spirituelle Dimensionendes Schmerzes zusammengefasst. [3]

Nozizeptiver Schmerz

Nozizeptive Schmerzen entstehendurch thermische, mechanische oderchemische Noxen über die Aktivie-rung von Nozizeptoren. Nach topi-scher Herkunft werden somatonozi-zeptive Schmerzen, z.B. der Haut-oberfläche oder des muskulo-skelettalen Systems von viszeronozi-zeptiven Schmerzen aus dem abdo-minellen Bereich unterschieden.

Bei einer noxenbedingten Aktivie-rung der Nozizeptoren werden ver-schiedene Signalwege aktiviert, dieletzlich dazu führen dass es überzwei Mechanismen – die Axonreflex-Vasodilatation und die neurogeneEntzündung – zu einer Sensibilise-rung der Nozizeptoren kommt.

Neuropathischer Schmerz

Neuropathische Schmerzen entste-hen in direkter Folge einer Schädi-gung oder Erkrankung somatosen-sorischer Nervenstrukturen im peri-pheren oder zentralen Nervensys-tem. Es liegen dabei Läsionen vonNeuronen vor, z.B. im Rahmen einer• tumorbedingten Engpasssympto-

matik,• therapiebedingt als Folge einer

Radio- und/oder Chemotherapieoder

• tumorassoziiert bei einer Herpeszoster Neuralgie.

Die Diagnose neuropathischerSchmerzen stützt sich auf die anam-nestischen Angaben einer Läsionund die typischen somatosensori-schen Symptome und Befunde imbetroffenen Areal. Zudem ist derNachweis einer relevanten Läsionoder Erkrankung des peripherenoder zentralen somatosensorischenSystems erforderlich.Für die Diagnostik gilt: Die Schmerz-lokalisation befindet sich in einemneuroanatomisch plausibel nach-vollziehbaren Areal. Die Anamneseist vereinbar mit einer relevanten Lä-sion oder Erkrankung des periphe-ren oder zentralen somatosensori-schen Systems. Diese lässt sich mittels

Moderne TumorschmerztherapieStefan Wirz, CURA - katholisches Krankenhaus im Siebengebirge, Bad Honnef

Nozizeptiv Neuropathisch SomatoformSomato- nozizeptiv

Viszero- nozizeptiv

Lokalisation Umschrieben Schwierig lokali- sierbar, abdominell

DermatombezogenAusstrahlend

DiffusPanalgesie

Charakter Stechend Dumpf BrennendReißend

Unbestimmt

Dauer Bewegungs- induziertDauerschmerz

Dauerschmerz Dauerschmerz Dauerschmerz

Attacken - - ++ +/-Sensitivierungs-symptome

+ +/- + +/-

Neurologische Minusympto-matik

- - + -

Tab. 1: Schmerzklassifikation und Klinik

CME

S1/2016 ONKOLOGIE heute

UPDATE 39

mindestens eines Untersuchungs-verfahrens nachweisen. Zumindestein pathologischer Befund sollte in-nerhalb des Areals der Schmerzaus-breitung vorliegen. [4-12]

Gemischt neuropathisch-nozizep-tive Schmerzen („mixed pain„)

Einige Schmerzsyndrome sind durchein Nebeneinander von nozizepti-ven und neuropathischen Schmerz-komponenten gekennzeichnet, sodass eine klare Zuordnung schwierigist. Bei Tumoren ist mixed-pain einhäufig übersehener Schmerz, beidem einerseits intakte Nozizeptorendurch Substanzen aus dem Tumorerregt werden und andererseits derTumor selbst durch direkte Infiltrati-on Nervengewebe schädigen kann.[4-12]

Somatoformer Schmerz

Somatoforme Störungen sind kom-plexe Erkrankungen mit Störung derzentralen Schmerz- und Stressverar-beitung. Charakteristisch ist einmehr als sechs Monate andauern-der, stark ausgeprägter und quälen-der Schmerz, der weder somatophy-siologisch oder durch eine körperli-che Störung hinreichend erklärtwerden kann. [13,14]

Sensitivierung – Schmerzchroni-fizierung bei Tumorpatienten?

Sensitivierung, auch Sensibilisie-rung, beschreibt eine erhöhteSchmerzwahrnehmung. Sensitivie-rungsprozesse können sowohl peri-pher als auch zentral lokalisiert sein.Chronifizierung ist ein Begriff, derein komplexes Krankheitsbildschmerzkranker Patienten be-schreibt. Hierbei kommt es neben ei-ner „Chronizität“ anhaltenderSchmerzen zu einem von sowohl so-matischen als auch psychologischenFaktoren unterhaltenem Krank-heitsbild. Dieses wirkt sich auch aufdie soziale Komponente aus und istauf Grund eines sich selbst unterhal-tenden Prozesses schwierig thera-

pierbar. Hierbei ist die Schutz- undWarnfunktion des akuten Schmer-zes verloren gegangen. BekannteBeispiele sind die sogenannte Fibro-myalgieerkrankung oder der chroni-fizierte Wirbelsäulenschmerz, diebeide häufig zu einer Beeinträchti-gung der Arbeitsfähigkeit führen.Allgemein ordnet man die “Chronifi-zierung“ Nicht-Tumorpatienten zu.In Lehrbüchern findet sich häufig ei-ne Dreiteilung von Schmerz als Akut-schmerz, chronifizierter Schmerzund Tumorschmerz, mit der Implika-tion einer sich gegenseitig ausschlie-ßenden Trennung dieser Entitäten.Dass es bei Tumorschmerzpatientenzur Schmerzchronifizierung kom-men kann, findet sich in der Literaturnicht explizit. Dennoch liegt es nahe,dass auch Tumorschmerzpatienten„klassische“ Chronifizierungsmecha-nismen mit den gleichen Chronifizie-rungsmerkmalen wie Nicht-Tumor-patienten aufweisen. So liegen ähn-lichesomatischePrädiktorenvor,wieein hohes initiales Schmerzniveau,lokale Schmerzen durch topischesTumorwachstum, Metastasenab-siedlung bzw. dessen Folgen, thera-piebedingte Schmerzen, z.B. als neu-ropathische Schmerzen nach Chemo-oder Radiotherapie oder repetitivenoperativen Eingriffen, paraneoplas-tische, tumorassoziierte Schmerzenund demographische Variablen.[15,16]Es gibt Hinweise auf höhereSchmerzniveaus bei verschiedenenTumorarten auf Grund genetischerVariationen. Bei bestimmten Geno-typen lässt sich z.B. beim nicht-klein-zelligen Bronchialkarzinom undPankreaskarzinom eine verstärkteExpression der Interleukine 6 und 8und des TNFα nachweisen, was kli-nisch mit einer erhöhten Schmerz-wahrnehmung assoziiert ist. DesWeiteren existieren Hinweise auf ei-ne erhöhte neuronale Aktivität vonTumorzellen durch „nerve-sprou-ting“, was möglicherweise zu Sensi-bilisierungsprozessen führt. [17-20]

Auch die Entstehung weiterer„Nicht-Tumorschmerzen“ nach tu-morchirurgischen Eingriffen ist be-schrieben, so findet eine prospektiveStudie mit fast 50% eine hohe Präva-lenz myofaszialer Schmerzen nachMammatumorchirurgie [21].

Die psychologischen Prädiktoren fürdie Entwicklung chronischerSchmerzen bei einer Tumorerkran-kung scheinen die Gleichen wiebeim Nicht-Tumorschmerz zu sein.Diese sind verschiedenen Publikatio-nen zufolge: soziale Stellung, finan-zielle Probleme, Depression, „fata-listische Grundeinstellung“ als Kor-relat für eine passive Haltung i.S. ei-nes fear avoidance belief und weibli-ches Geschlecht. Hierbei wird deut-lich, dass das bio-psycho-soziale Mo-dell chronifizierter Schmerzen eben-so bei Tumorschmerzpatientenzutrifft. [22-26] Daraus ergeben sichzwei Konsequenzen:1. eine frühe und konsequente

Schmerztherapie ist erforderlich,um der Schmerzchronifizierungbereits präventiv zu begegnen.

2. auch bei Tumorschmerzpatientenist ein multimodaler Ansatz sinn-voll mit koordiniertem Einsatz derverschiedenen Behandlungsmög-lichkeiten, wie der individualisier-ten Kombination medikamentö-ser, minimal-invasiver, physiothe-rapeutischer, ergotherapeuti-scher, psychologischer und weite-rer Therapieformen.

Nozizeptiver Schmerz

• NSAR, Coxibe, Opioide, Muskelrelaxanzien• Minimalinvasive Verfahren, Physiotherapie

Neuropathischer Schmerz

• Antiepileptika, trizyklische Antidepressiva, topische Therapie, Opioide nach Austestung

• Minimalinvasive Verfahren

Somatoformer Schmerz

• Multimodale Schmerztherapie • Psychosomatische Behandlung

Tab. 2: Therapeutische Konsequenzender Schmerzanalyse

CME

ONKOLOGIE heute S1/2016

UPDATE40

Probleme derTumorschmerztherapie

Tumorschmerzen haben bei fast al-len Patienten eine positive Progno-se, da effektive medikamentöse undnicht-medikamentöse schmerz-medizinische Verfahren zur Verfü-gung stehen. Paradox dazu er-scheint die Tatsache, dass viele Pati-enten unter inadäquat behandeltenSchmerzen leiden. [27-29]Gründe dafür sind ein insgesamtniedriger Ausbildungsstand inpunkto Schmerzmedizin bei Ärzten,PflegendenundAngehörigenande-rer medizinischer Berufe. Dies äu-ßert sich in einer mangelhaftenSchmerzerfassung, unzureichenderVerschreibung von Analgetika,Angst vor Nebenwirkungen undSucht. Weitere Ursachen für einenicht ausreichende Schmerzbe-handlung sind Interaktions- und pa-tientenbezogene Faktoren. Dazugehören z.B. mangelnde Schmerz-angaben, um den Arzt nicht zu ent-täuschen oder um nicht von der Tu-morbehandlung abzulenken, aberauch Ängste, dass durch eine früh-zeitige Schmerztherapie später kei-ne effektive Therapie mehr möglichist oder eine Toleranzentwicklungbzw. analgetische Wirkungslosig-keitauftritt [30].AndereVorbehaltebetreffen Nebenwirkungen, Suchtund die Angst, als Süchtiger angese-hen zu werden [31,32]. Auch Ver-drängungsmechanismen, wie dieEinschätzung von Schmerz als un-vermeidbares Übel oder als Aus-druck der Tumorprogression spielen

in der Interaktion eine wichtige Rol-le [33,34].

Medikamentöse Therapie:Das WHO-Stufenschema

Im WHO-Stufenschema wird das es-kalierende Vorgehen bei Schmerzenmit dem primären Einsatz von Nicht-Opioiden und Opioiden beschrie-ben. In der Stufe 1 (� Tab. 3) werdennichtsteroidale Antiphlogistika(NSAR) bzw. Coxibe, Novaminsulfon(Metamizol) und Paracetamol ein-gesetzt, bevor zunächst in der Stufe2 sogenannte schwache Opioide an-gewendet werden. Bei ungenügen-der Effektivität tauscht man diese inStufe 3 gegen starke Opioide aus.

WHO-Stufe 1Bei der Bewertung von Stufe-1-Sub-stanzenwird–gerade indenvergan-genen Jahren – deren Toxizität dis-kutiert. Polemisch wurde die soge-nannte 1000er Regel für NSAR auf-gestellt, nach der 100 von 1000 Pati-enten unter Magenschleimhautero-sionen leiden, 10 davon mit Blu-tungsneigung, von denen 1 letalausgeht.Selektive Cyclooxygenase-II-Inhibi-toren (Coxibe) stellten eine Entwick-lung zur Minimierung des gastroin-testinalen Risikos dar. Der soge-nannte Coxib-Skandal machte aller-dings das kardiovaskuläre Risiko derCoxibe publik. Später wurde deut-lich, dass Coxibe und NSAR gleicher-maßen dieses Risiko beinhalten, wasin den Rote-Hand-Briefen der ver-gangenen Jahre allgemein der deut-

schen Ärzteschaft mitgeteilt wurde.Eine bedenkliche pharmakologischeEigenschaft des NSAR Ibuprofen istdie Inaktivierung von Aspirin, wel-ches zur Standardtherapie der KHKgehört. Auch die renale Toxizität derCoxibe und NSAR stellt ein Problemdieser Substanzgruppen dar. Inso-fern stellt sich die Frage nach Alter-nativen. Bezüglich Novaminsulfonexistieren Vorbehalte hinsichtlichder Gefahr einer Agranulozytose,wenngleich es sich um eine nach der-zeitigem Wissensstand wenig or-ganschädigende Substanz handelt.Bei Paracetamol ist besonders beimultimorbiden Patienten die Hepa-totoxizität hervorzuheben bei nurbegrenzter Effektivität. Aus diesenGründen ist der Einsatz von Opioi-den häufig die einzige Rationale –neben der großen Spannbreite an-derer schmerzmedizinischer Thera-pieoptionen wie z.B. Regionalver-fahren oder psychologischen Bewäl-tigungsstrategien. Zusammenfas-send ist die Anwendbarkeit desWHO-Stufenschemas gerade bei Pa-tienten mit einer Organinsuffizienzbegrenztunderforderteinmultimo-dales Gesamtkonzept. [35-46]

WHO-Stufe 2 und 3: OpioideInderTherapie schwererchronischerSchmerzenund inderAnästhesieha-ben Opioide aufgrund ihrer starkenanalgetischen Wirkung einen festenStellenwert � Tab. 4 und 5.Opioidhaltige Schmerzmedikamen-te wirken – ähnlich wie die körperei-gene Schmerzdämpfung durch End-orphine – an Opioidrezeptoren ander grauen Substanz des Rücken-marks und zentralen zerebralenStrukturen. Der Vorteil der Opioidezur Schmerztherapie liegt in ihrerfehlenden Organtoxizität. Opioidesind jedoch nicht unproblematisch,da sie zu Abhängigkeit und Toleranzführen können und das Risiko fürunerwünschte Begleitreaktionen re-lativ hoch ist. Der Erfolg einer Opio-idtherapie wird daher nicht allein

Substanz Tagesdosis Zeitintervall der Einzeldosen

Limitationen

Flupirtin maximal 400 mg 4 – 6 h Leberfunktion, maximal 14 Tage anzuwendenMetamizol bis 5 g 4 h Schwitzen, Übelkeit, AgranulozytoseParacetamol bis 4 g 4 h LeberfunktionIbuprofen bis 2400 mg 8 h gastrointestinale, kardiovaskuläre,

renale Toxizität, Inaktivierung von AspirinDiclofenac bis 150 mg 12 h gastrointestinale, kardiovaskuläre

und renaleToxizitätCelecoxib bis 400 mg 12 h kardiovaskuläre und renale ToxizitätEtoricoxib 60 bis 120 mg 24 h kardiovaskuläre und renale Toxizität

Tab. 3: WHO-Stufe 1: Nichtopioidanalgetika

CME

S1/2016 ONKOLOGIE heute

UPDATE 41

durch die analgetische Wirkung be-stimmt, sondern ganz entscheidendauch durch die Verträglichkeit undSicherheit der Behandlung.

Auswahl des Opioids

DieAuswahlbemisst sichnachderS3-Leitinie Palliativmedizin u.a. amSchmerzniveau. So wird formuliert:„Patienten mit leichten bis mittlerenTumorschmerzen, oder Patienten,deren Schmerzen nicht adäquatdurch orale, regelmäßige Verabrei-chung von Nicht-Opioid-Analgetikakontrolliert werden können, solltenzusätzlich orale Stufe-II Opioide oderalternativ, niedrig dosierte Stufe-III-Opioide verabreicht werden.Bei Patienten mit mittleren bis star-ken Tumorschmerzen sollen Stufe-III-Opioide verwendet werden. Als Stu-fe-III-Opioide der ersten Wahl kön-nen Morphin, Oxycodon und Hydro-morphon verwendet werden.Bei Patienten mit mittleren bis star-ken Tumorschmerzen kann Levome-thadon als Stufe-III-Opioid der erstenoder späteren Wahl verwendet wer-den. Levomethadon soll aufgrundseines komplexen pharmakokineti-schen Profils mit einer unvorherseh-baren Halbwertszeit nur von erfah-renen Ärzten eingesetzt werden.“

Opioide und ihre Eigenschaften

Tramadol wirkt neben seinem µ-AgonismusalsNoradrenalin-undSe-rotonin-Wiederaufnahmeinhibitor,was ein erhöhtes Interaktionspoten-tial bewirkt. Es wird wie auch Codeinüber das Cytochrom P450 2D6-En-zym in seine aktive Wirkform über-führt. Da ca. 5 -10 % der mitteleuro-päischen Bevölkerung eine Defizi-enz des Isoenzyms aufweisen, sindbei diesen Menschen diese Substan-zen unwirksam. Obwohl Morphinals Referenzsubstanz zur Umrech-nung der Wirkstärke der verschiede-nen Opioide benutzt wird, zeigt esim Gegensatz zu anderen Opioidenbei der Metabolisierung zu Glukuro-niden ein erhöhtes Nebenwirkungs-

potential, besonders bei renaler In-suffizienz. Hydromorphon unter-liegt einer solchen Glukuronidie-rung in geringerem Maße, weist ei-ne geringe Plasmaeiweißbindungauf und ist cytochromunabhängig.Oxycodon besitzt keine aktiven Me-taboliten und ist ebenso cytochro-munabhängig. Die Kombination mitNaloxon wirkt einer opioidinduzier-ten Obstipation entgegen. Auchbeim Abbau von Methadon entste-hen keine aktiven Metabolite, wasdiese Substanz bei renaler Insuffizi-enz vorteilhaft erscheinen lässt. Einelange Halbwertszeit jedoch beein-trächtigt die Steuerbarkeit und da-mit die Sicherheit. Bei multimorbi-den Patienten kann die transderma-le Applikation von Fentanyl zur Ku-mulation führen. Für die transder-male Gabe von Buprenorphin geltendie gleichen Einschränkungen wiefür transdermales Fentanyl. Für dieTherapie von Schmerzspitzen stehtzusätzlich die sublinguale Applikati-onsform (s.l.) zur Verfügung. EineDosisanpassung bei Niereninsuffizi-enz entfällt. Tapentadol könnte alsNoradrenalin-Wiederaufnahmehem-mer einen schmerzinhitorischen Ef-fekt im ZNS aufweisen und bietetmöglicherweise aufgrund seines in-ternen “opioideinsparenden“ Effek-tes ein günstiges Nebenwirkungs-profil auch für ältere Patienten. Ent-sprechende Studien stehen aus.

Applikationsform

Die orale Applikation ist zu bevorzu-gen. Die parenterale oder transder-male Gabe sollte nur bei gravieren-der Störung der oralen Aufnahme

erwogen werden, z.B. bei Dysphagieoder Stomatitis. Sie setzt jedoch einstabiles Schmerzniveau voraus. Fürdie Therapie von Schmerzen mitstarken Intensitätsschwankungen istdiealleinigetransdermaleApplikati-onsform nicht geeignet. Ein günsti-geres Nebenwirkungsspektrum fürtransdermales Fentanyl verglichenmit nicht-transdermalen Opioidenwurde nie bewiesen. Die Kumulati-onsgefahr ist bei transdermaler Ap-plikation erhöht, insbesondere beirenaler Einschränkung.

Dosisermittlung

Zur Dosistitration kann ein nichtre-tardiertes, kurzwirksames Opioid(SAO=Short acting Opioid) benutztwerden. Hierbei wird die benötigteTagesdosis errechnet und dann auf1-2 Gaben des Retardpräparates um-gelegt. Tnasdermale Opioide müs-sen gemäß der erwarteten Halb-wertzeit titriert werden.

Zeitplan mit langwirksamen undkurzwirksamen Opioiden

Bei Dauerschmerzen sollten grund-sätzlich langwirkende Retardpräpa-rate (LAO=long acting Opioid) ein-gesetzt werden, die eine 12- oder 24-stündige Kinetik aufweisen. Aberauch Schmerzspitzen, wie sie bei „In-cident pain“ auftreten, z.B. durchAktivitäten wie Gehen, Schlucken,Husten, Bewegung oder Lagerungs-manöver, sollten analgetisch abge-deckt werden. Dazu wird empfohlenzusätzlich 1/10 bis 1/6 der Opioidta-gesdosis in Form einer kurzwirksa-men Formulierung (SAO) der glei-chen Substanz als „Rescue“-Dosis zu

Substanz Tagesdosis Zeitintervall der Einzeldosen

Morphinäquivalenter Umrechnungsfaktor (po)

Limitation

Tramadol bis 600 mg 8 – 12 h 0,1 Cytochrom P450 2D6 Defizienz, sero-tonerge Wirkungen, zentrale Symptome, Übelkeit, Interaktion mit Antidepressiva

Tilidin/ Naloxon

bis 600 mg 8 – 12 h 0,1

Tab. 4: WHO-Stufe 2: Retard-Opioidanalgetika

CME

ONKOLOGIE heute S1/2016

UPDATE42

verwenden. Die Therapie kann auch„präemptiv“, vor der intendiertenAktion erfolgen. Das Mischen ver-schiedener Substanzen, wie z.B. Tra-madol-Tropfen als SAO zusätzlich zueiner Retardtablette Morphin hatNachteile. So ist z.B. im Falle von Ne-benwirkungen das dafür verant-wortliche Opioid schwierig zu ermit-teln. Außerdem ist die Gefahr von In-teraktionen mit vermehrten zentra-len Nebenwirkungen erhöht.

Durchbruchsschmerzen –„breakthrough pain“

Zur Therapie von starken, unvorher-sehbaren Schmerzspitzen wurden inden vergangenen Jahren schnellfreisetzende analgetische Opioid-zubereitungen eingeführt (RAO=Rapid onset Opioid), z.B. buccal-transmukosal oder nasal anwend-bare Opioide. Auch die s.l. und i.v.-Applikation erfüllen die Kriterien ei-nes RAOs.Die ultraschnellwirksamen Fentany-lapplikationen verlassen das Prinzipder Substanzkonformität und ste-hen nicht in Korrelation mit der Ta-gesdosis des retardierten Opioids.Daher sollte hierbei zunächst die je-weils niedrigste Dosis eingesetztund je nach Bedarf und eventuellen

Nebenwirkungen höher dosiertwerden.

Nebenwirkungsprophylaxe

Opioide können zu gastrointestina-len, zentralen, dermatologischenund sonstigen Nebenwirkungen füh-ren. Insbesondere gastrointestinaleNebenwirkungen sollten bereits pro-phylaktisch behandelt werden.

Opioidrotation

Patienten, die unter einer Therapiemit starken Opioiden, schwere Ne-benwirkungen oder keine ausrei-chende Analgesie erfahren, kanndie Technik der Opioidrotation Lin-derung verschaffen. Allerdings ist zubeachten, dass auch unter einerOpioidrotation unerwünschte Wirk-verstärkungen mit vitaler Gefähr-dung auftreten können. Es emp-fiehlt sich daher eine Umrechnungder morphinäquivalenten Tagesdo-sen auf lediglich 50–66% der Ur-sprungsdosis anzuwenden, um dannggf. die Dosis des Zielopioidesschrittweise zu erhöhen. [47-56]

Therapie mit antineuropathischwirksamen Substanzen

Antidepressiva und Antikonvulsivawerden bei neuropathischen

Schmerzen bzw. mixed-pain einge-setzt. Bei den Antidepressiva sind vorallem die trizyklischen Antidepressi-va und die selektiven Serotonin-Nor-adrenalin-Wiederaufnahmehemmer(SSNRI) erprobt � Tab. 6. Der analge-tische Effekt erklärt sich über die Se-rotonin-Noradrenalin-Wiederauf-nahmehemmung mit Verstärkungder Schmerzinhibition. Zusätzlich re-duziert eine Natriumkanalblockadedie Aktionspotenziale im nozizepti-ven System. Dies ist gerade bei demVorhandensein ektoper Erregungendurch Nervenläsionen effektiv.Bei den Antikonvulsiva unterschei-detmannatriumkanalwirksameundkalziumkanalmodulatorische Anti-konvulsiva. Erstere bewirken ebensowie trizyklische Antidepressiva amNatriumkanal eine Reduktion vonAktionspotentialen. Es handelt sichum die Wirkstoffe Carbamazepin,Lamotrigin und Phenytoin, wobeiCarbamazepin häufiger eingesetztwird. Die kalziumkanalwirksamenAntikonvulsiva vom Typ Gabapentinoder Pregabalin vermindern denpräsynaptischen Kalziumeinstrom,reduzieren die spinale Glutamatfrei-setzung und können die Rekrutie-rung spinaler multimodaler Neuro-ne („wide dynamic range neurons“,WDR-Neurone) vermindern.Bei den Nebenwirkungen von Anti-depressiva und Antikonvulsiva han-delt es sich zumeist um zentrale Ne-benwirkungen. Unter Umständenkann es sinnvoll sein, z.B. die schlaf-anstoßende Nebenwirkung thera-peutisch zu nutzen. [57-60]

Weitere medikamentöseTherapieoptionen

Entsprechend der Schmerzsympto-matik kann der Einsatz von Substan-zen mit muskelrelaxierender Wir-kung sinnvoll sein. Dazu zählen dieGruppe der Benzodiazepine alsGammaaminobuttersäureagonisten(GABA), Tolperison mit Wirkung aufIonenkanäle,deralpha-2-AgonistTi-zanidin und Methocarbamol, wel-

Substanz Tagesdosis Zeitintervall der Einzeldosen

Morphinäquivalenter Umrechnungsfaktor (po)

Limitation

Tapentadol bis 250 mg 12 h 0,4

Morphin Dosis entspr. Wirkung

12 h 1 aktive Metabolite

Oxycodon bzw. Oxycodon /Naloxon

Dosis entspr. Wirkung

12 h 1,5 – 2

Hydromor-phon

Dosis entspr. Wirkung

12 h 5 – 7,5

Buprenor-phin

Dosis entspr. Wirkung

3/4/7 Tage (transdermal)

75

Fentanyl Dosis entspr. Wirkung

3 Tage (transdermal)

100 Kumulationsgefahr, Serotoninsyndrom

Levo- methadon

Dosis entspr. Wirkung

Berechnung durch lange Halbwertszeit erschwert

Kumulationsgefahr

Transdermale Opioide: 60 mg orales Morphin entspricht 35 μg/h TD Buprenorphin (gleich 0,8 mg pro 24 h)60 mg orales Morphin entspricht 25 μg/h TD Fentanyl (gleich 0,6 mg pro 24 h)GNRH-Inhibition durch alle Opioide außer Buprenorphin, opioidtypische Nebenwirkungen (Obstipation, Übelkeit, Erbrechen, zentrale Symptome) bei allen Substanzen möglich

Tab. 5: WHO-Stufe 3: Retard-Opioidanalgetika

CME

S1/2016 ONKOLOGIE heute

UPDATE 43

Priv.-Doz. Dr. med.Stefan WirzBad Honnef

ches zu einer Verstärkung der hem-menden spinalen Interneuroneführt. Flupirtin wirkt über selektiveneuronale Kaliumkanäle und weistzentral analgetische Wirkungen auf.Wegen potentieller hepatotoxischerWirkungen wurde die Anwendungauf zwei Wochen begrenzt. Bei Kno-chenschmerzen kann die Gabe vonBisphosphonaten erwogen werden.

Nichtmedikamentöse Verfahren

Minimalinvasive VerfahrenDie Option invasiver Verfahren soll-te vor dem Hintergrund der Neben-wirkungen systemischer Verfahrenindividuell geprüft werden. Es kom-men verschiedene Verfahren in Be-tracht: rückenmarksnahe Applikati-on von Opioiden, Ziconitid, Lokal-anästhetika, α2-Agonisten bzw.weiterer Substanzen, Sympathi-kusblockaden, periphere Nerven-blockaden, periphere Katheterver-fahren, implantierbare Systeme,Pumpensysteme, stereotaktischeVerfahren, Radiofrequenzläsion,Kryoläsion, Vertebroplastie/Kypho-plastie und neurolytische Verfahren.So ist die Blockade des Ganglionstellatum oder cervicale superius z.B.bei Schmerzen im Kopf- und Ge-sichtsbereich eine effektive thera-peutische Möglichkeit. Neurolyti-sche Verfahren, wie z.B. der Plexuscoelicus-Block können bei begrenz-ter Lebenserwartung sinnvoll sein.Mit den zunehmenden Möglichkei-ten der systemischen Opioid- und

Koanalgetikatherapie sollte die Not-wendigkeit solcher Verfahren im-mer im Einzelfall abgewogen wer-den,dennauch interventionelleVer-fahren können zu Komplikationenführen. Es besteht auf Grund einerunzureichenden Studienlage nur ei-ne geringe wissenschaftliche Evi-denz für die Überlegenheit minimal-invasiver Verfahren. [61-65]

Physiotherapie, ErgotherapieÜber physio- und ergotherapeuti-sche Therapien können z.B. funktio-nelle Bewegungseinschränkungen,Koordination, Kraft, Trainingszu-stand und allgemeine Mobilität ver-bessert werden. Dies führt zu einerhöheren Lebensqualität.

PsychoonkologieDieAufgabederPsychoonkologie istdie Unterstützung von Tumorpati-enten bei der Krankheitsverarbei-tung. Dazu werden verschiedeneTechniken, z.B. Krisenintervention,ressourcenorientierte Intervention,Entspannungstechniken oder imagi-native Verfahren eingesetzt. [66-68]

Fazit

• Die Analyse von Tumorschmerzennach Ursache und neurophysiolo-gischem Korrelat ist essentiell fürdie richtige Auswahl der Thera-pieoptionen.

• Bei der Auswahl der medikamen-tösen Therapieverfahren ist dieAnwendung des WHO-Stufen-

schemas durch potentiell toxischeEffekte der Stufe 1 in der Lang-zeitanwendung eingeschränkt.

• Die Auswahl von Opioiden folgtnach festgelegten Regeln, bei derpharmakodynamische, pharma-kokinetische und pharmakogene-tische Faktoren maßgeblich sind.

• Auf das Vorhandensein neuropa-thischer Anteile sollte geachtetwerden, um eine entspechendeTherapie mit Antidepressivaund/oder Antikonvulsiva einzulei-ten.

• Auch nicht-medikamentöse, alsominimalinvasive, physiotherapeu-tische und psychologische Verfah-ren, sollten innerhalb eines Ge-samtkonzeptes bei Tumor-schmerzpatienten eingesetztwarden.

• Auch bei Tumorpatienten könnenSensitivierungsprozesses und bio-psycho-soziale Chronifizierungs-mechanismen auftreten, da durchdie verbesserten kausalen Thera-piemöglichkeiten die Überlebens-zeiten verlängert wurden undtherapiebedingte Schmerzen ei-ne zunehmende Bedeutung er-fahren. Die Notwendigkeit multi-modaler Therapieprogrammewird hierbei deutlich.

Korrespondenzadresse:Priv.-Doz. Dr. med. Stefan WirzChefarzt der Abteilung für Anästhesie,Interdisziplinäre Intensivmedizin,Schmerzmedizin/PalliativmedizinCURA - katholisches Krankenhausim SiebengebirgeSchülgenstr. 1553604 Bad Honnefemail: stefan.wirz@cura.org

Literatur: www.onkologie-heute.info

Substanz Tagesdosis Zeitintervall der Einzeldosen

Limitationen

Amitriptylin bis 75 mg 12 – 24 h anticholinerge Nebenwirkungen* zentrale Nebenwirkungen, Müdigkeit

Doxepin bis 75 mg 12 – 24 h anticholinerge Nebenwirkungen, zentrale Nebenwirkungen, Müdigkeit

Duloxetin 60 – 120 mg 24 h Übelkeit, zentrale Nebenwirkungen, anticholinerge Nebenwirkungen

Venlafaxin bis 150 mg 24 h Übelkeit, zentrale Nebenwirkungen, anticholinerge Nebenwirkungen

Pregabalin 150 m – 600 mg 12 h zentrale Nebenwirkungen, Müdigkeit, Schwindel, Sehstörungen

Gabapentin 600 – 2400 mg 8 h zentrale Nebenwirkungen, Müdigkeit, Schwindel, Sehstörungen

* anticholinerge Nebenwirkungen: Mundtrockenheit, Obstipation, Miktionsprobleme, Arrhythmien

Tab. 6: „Antineuropathische“ Medikation

CME