Multiresistente Erreger:

ESBL und VRE

Dr. med. Thomas Mertes

MVZ Labor Koblenz

Wirksamkeit einer

Antibiotika-Therapie:

Wirkung des Antibiotikums auf den Erreger

Fähigkeit und Geschwindigkeit des Antibiotikums,

um an den Infektionsherd zu gelangen

Konzentration des Antibiotikums am Infektionsherd

Geschwindigkeit des Abbaus des Antibiotikums am

Infektionsherd

Resistenzmechanismen:

1. Natürliche Resistenz

Gramnegative Enterobacteriaceae haben im

Gegensatz zu grampositiven Bakterien in ihrem

Zellwandaufbau eine äussere Membran

Antibiotika können nur durch Poren (Porine) in die

Bakterienzellwand eindringen

Antibiotika, deren Moleküle zu groß sind, um durch

die Poren zu gelangen sind für gramnegative Keime

unwirksam (MW >600)

Penicillin, Oxacillin, Makrolide, Lincosamide,

Glykopeptide, Fusidinsäure

Resistenzmechanismen:

2. Erworbene Resistenz

Resistenzmechanismen, die normalerweise nicht in der Population einer Taxa vorkommen

Veränderung des Wirkortes durch Mutation (DNA-Gyrase)

Verhinderung der Aufnahme des Antibiotikums in die Bakterienzelle (z.B. Porinverlust R Carbapeneme)

Heraustransport aus der Bakterienzelle durch spezifische Effluxmechanismen (Tetrazykline, Fluorchinolone)

Änderung des Stoffwechselweges (Sulfonamide Folsäuresyntheseweg)

Enzymatische Detoxifizierung (Beta-Lactamasen)

Beta-Lactamasen

Sind bakterielle Enzyme, die Beta-

Lactamantibiotika spalten und damit

unwirksam machen

Beta-Lactamantibiotika:

Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme

und Monobactame

Aus: Medizinische Mikrobiologie

Brandis et al.

Inaktivierung der Beta-Lactamantibiotika durch

Beta-Lactamasen

Beta-Lactamasen

bei Enterobacteriaceae

Mit „normalem Spektrum“ gegen Penicilline,

Aminopenicilline und Cephalosporine der 1.

und 2. Generation

Mit erweitertem Spektrum (AmpC, ESBL)

zusätzlich gegen Cephalosporine der Gruppen

3 und 4 sowie Monobactame

(Cefotaxim, Ceftriaxon, Ceftazidim, Aztronam)

Carbapenemasen (Imipenem, Meropenem)

Beta-Lactamasen mit

breitem Wirkungsspektrum

Resistenzmechanismen:

Chromosomale AmpC-ß-Lactamasen

Plasmidkodierte Extended-spectrum-ß-Lactamasen

Plasmidkodierte AmpC-ß-Lactamasen

Chromosomale Carbapenemasen

Plasmidkodierte Carbapenemasen

Chromosomale

AmpC-ß-Lactamasen

Einige gramnegative Bakterien besitzen von Natur aus ein

chromosomal lokaliertes AmpC-Gen z.B.:

Enterobacter cloacae (Pseudomonas aeruginosa)

Citrobacter freundii (Aeromonas species)

Serratia marcescens

Gen ist normalerweise durch einen Regulationsmechanismus reprimiert durch Therapie mit Cephalosporinen kommt es zur Induktion Bakterien werden R gegen 3.Gen. Cephalosporine und Cephamycin und Monobactame

Extended-spectrum-ß-Lactamasen

(ESBL)

ESBLactamasen besitzen eine gute Aktivität gegen Amino- und

Acylureidopenicilline und Cephalosporine mit Ausnahme von

Cephamycin (Cefoxitin)

Können in vitro durch BLI gehemmt werden

Viele Varianten, insges. 9 versch. evolutionäre Familien

(häufigste Vetreter: TEM und SHV)

Erreger mit ESBL: E.coli, K.pneumoniae

seltener: Enterobacter, Proteus, Citrobacter, Salmonella

Mittel der Wahl: Carbapeneme, Tigecyclin

Klinische Bedeutung der ESBL

Zerstören ausgerechnet Cephalosporine, die oft im Rahmen einer kalkulierten Therapie als Antibiotikum der ersten Wahl eingesetzt werden

Führen infolge der Multiresistenz der Erreger zu erhöhter Mortalität

Bedingen nosokomiale Infektionen

Sind problematisch in der Diagnostik

(in vitro-Empfindlichkeit bei in vivo-Resistenz)

Aus: Hyg.Mikrobiol. 7 (2003) 4

ESBL - Bestätigungsverfahren

Doppeldisk-

Synergietest

Doppeldisk-

Annährungstest

Aus: JAC (1998) 41 Suppl. D, 25-41

Extended-spectrum-ß-Lactamasen

(ESBL)

Carbapenemasen

Chromosomal lokalisiertes Gen für Metalloenzyme natürliche Resistenz gegen Carbapeneme bei

Stenotrophomonas Flavobacterium

Chryseobacterium Aeromonas hydrophila

• Plasmidcodierte Metalloenzyme der Familie IMP und VIM besitzen ein sehr breites Wirkungsspektrum, bei klinischen Isolaten von

Versch. Enterobacteriaceae

Pseudomonas aeruginosa

Acinetobacter spec.

Burkholderia cepacia

Risikofaktoren für eine Infektion

mit ESBL- Bildnern

Langer Krankenhaus-Aufenthalt

Intensivstation (Katheter, Intubation)

Schwere Grunderkrankung (Malignome)

Lange und wechselnde Antibiose (mit

Breitspektrum-Cephalosporinen)

Kolonisation mit ESBL-Erregern

Hygienemaßnahmen

ESBL-Management ?

JA

Gefahr der Ausbreitung von ESBL durch:

1. Klonale Ausbreitung eines ESBL-produzierenden Stammes

2. Horizontale Ausbreitung durch Plasmid-Weitergabe des ESBL-Gens an andere Spezies

Hygienemaßnahmen

ESBL-Management

Kontaktisolierung

Unterbringung im Einzelzimmer:

Alle ESBL-Patienten auf Intensiv

Alle ESBL-Patienten, die als Streuquelle

zu bewerten sind

(Stuhl-, Urininkontinenz, großflächige

Wunden)

Hygienemaßnahmen

ESBL-Management

Standardhygiene

Händehygiene vor und nach Kontakt

Flächendesinfektion der Patientenumgebung

Schutzkittel, Einmalhandschuhe

Mund-/Nasenschutz nur notwendig bei Besiedlung

des Respirationstraktes

unkritische Pflegeutensilien sollten möglichst

patientenbezogen eingesetzt werden

Allgemeine Hygienemaßnahmen

ESBL-Management

Restriktion von Cephalosporinen der 3. und 4.

Generation (deeskalieren wenn möglich)

Sorgfältige Beobachtung der epidemiologischen

Situation

Aktenvermerk „ESBL-positiver Patient“ bei

Verlegungs-/Entlassungsbrief

Hygienemaßnahmen

ESBL-Management

Screening?

Bei wem?

– Bei ESBL-bekannten Trägern bei Aufnahme

– Bei Kontaktpatienten, falls Nachbar Streuquelle

bzw. auf Intensivstation

Welches Material?

Stuhl (GIT-Besiedlung), Wunden, Trachealsekret

ESBL

Sanierung

Nur möglich bei Patienten, die nicht im GIT besiedelt sind

Parenterale Antibiose (Carbapeneme, Tigecyclin, Fluorchinolone)

Aufhebung der Isolation: nach drei negativen Kontrollabstrichserien, entnommen drei Tage nach Therapieende

Vancomycin-resistente

Enterokokken

Enterokokken - Morphologie

Grampositive Kokken

Wachstum auf Blutagar

meist mit Vergrünung

Fakultativ anaerob

Katalase negativ

Pyrrase positiv

Spalten Eskulin

Enterokokken

Normale Besiedler des Gastrointestinaltraktes

Mehr als 17 verschiedene Spezies

Relativ Hitze- und Desinfektionsmittelresistent

Intrinsische Resistenzen gegen

– Cephalosporine

– Aminoglykoside

– Clindamycin

– Cotrimoxazol

Enterokokken-Spezies

E. faecalis

E. faecium

E. casseliflavus

E. gallinarum

E. avium

E.malodoratus

E.hirae

E.mundtii

E.raffinosus

E.solitarius

E.pseudoavium

Enterokokken - Klinik

Meist endogene Infektionen

Harnwegsinfektion

Intraabdominelle Infektionen Peritonitis

Wundinfektion

ZVK-Infektion

Sepsis

Endokarditis (nur in 2% der Bakteriämien)

Glykopeptid resistente Enterokokken

VRE

Besitzen eine erworbene oder

intrinsische Resistenz gegen die

Glykopeptid-Antibiotika Vancomycin,

evtl. auch gegen Teicoplanin

Verursachen exogene Infektionen

Sind häufig mit besonderen

Virulenzfaktoren ausgestattet

VRE

mögliche Virulenzfaktoren

Oberflächenprotein esp (enterococcal surface protein) Adhäsion, Biofilme

Bacteriocine fördern Besiedlung, Persistenz

Hyaluronidase (spreading factor)Ausbreitung im Gewebe

Multiresistenzen (intrinsisch und erworben)

Enterokokken –

Vancomycin-Resistenz

Vancomycin Teicoplanin Spezies Übertragbar

VanA High level High levelE. faecalis

E. faeciumPlasmide

VanBLow- oder

high-level

Keine

Resistenz

E. faecalis

E. faecium

Chromosomal/

Plasmid

VanC1 Low levelKeine

ResistenzE. casseliflavus chromosomal

VanC2 Low levelKeine

ResistenzE. gallinarum chromosomal

VRE

Auftreten erster VRE in London und Paris 1986

1989 USA 0.3%

1993 USA 7.9%

2002 USA 76.3% bei E.faecium und 4.5% bei E.faecalis

1995 Mitteleuropa 3.8% bei E.faecium

1998 Deutschland 5% bei E.faecium

2004 Deutschland regional bis 15% bei E.faecium

VR E.faecium in Europa

Daten der European Antimicrobial

Resistance Surveillance (EARSS, 2003):

Portugal 50%

Italien 25%

Griechenland 23%

Irland 19%

Selektionsdruck (Cephalosporine und

Glycopeptide)

Unzureichende Diagnostik

Unbekannte, symptomlose Kolonisation

Umgebungskontamination, Umweltresistenz

Verlegung innerhalb/zwischen Krankenhäusern

Ungenügende Hygiene (Hände, Isolierung)

VRE

Ursachen für die Ausbreitung

Patienten auf ICU in schlechtem AZ (Komplikationen,

langer Aufenthalt, intraabdominelle Eingriffe)

Hochgradig immunsupprimierte Patienten

Hochgradige gastrointestinale Schleimhautentzündungen

Patienten in der Verbrennungspflege

Sondenernährung

Devices (HWK, ZVK, Dialyse, PEG, Shunt)

Gabe von Breitspektrum-Antibiotika (Ceph III./Meronem)

Nähe zu VRE-besiedelten Patienten

VRE - Risiko

Vancomycin-Resistenz (SARI-Studie)

sensibel intermediär resistent

E.faecalis

2001 99.8 0.2

2004 99.0 0.2 0.8

E.faecium

2001 96.4 0.9 2.7

2004 86.5 13.5

Ungezielte Diagnostik: aus unterschiedlichen

Untersuchungsmaterialien nachgewiesene

Enterokokken fallen im AB durch Vancomycin

u/o. Teicoplanin-Resistenz auf

Gezielte Diagnostik: Untersuchungsmaterial

Stuhl, Perianalabstrich oder Wunde wird auf

Selektiv-Nährboden (VRE-Agar) aufgebracht

VRE - Diagnostik

VRE-Agar

PCR ermöglicht:

Sichere

Identifizierung der

Spezies und

Nachweis der Van-

Mutation

VRE - Diagnostik

VRE - Diagnostik

VRE - Diagnostik

Kontaktisolierung (niemals zusammen mit MRSA-Patient)

Eigenes Personal

Stethoskop, Thermometer, RR-manschette im Zimmer des Patienten belassen

Strengste Händehygiene– Vor Tätigkeiten am Patienten

– Nach Manipulation am Patienten

– Nach möglicher Kontamination

– Vor Verlassen des Patientenzimmers

VRE – Patient

Hygienemaßnahmen

Schutzkittel im Zimmer belassen

Transport des Patienten Auf einer Trage, nicht im Bett

Transportziele vorab informieren

Kennzeichnung der Akten

Flächendesinfektion– Täglich alle patientennahen Flächen mit DGHM-

gelistetem Desinfektionsmittel

– Nach Aufhebung der Isolierung alle horizontalen Flächen

VRE – Patient

Hygienemaßnahmen

Aufhebung der Maßnahmen erst, wenn

Kontrolluntersuchungen 3 x negativ im

Abstand von einer Woche

Screening der möglichen Kontaktpersonen

Cave: Weitergabe von Resistenzgenen

VRE plus MRSA VRSA

VRE – Patient

Hygienemaßnahmen

Therapie nur bei Infektion und

nicht bei Kolonisation

• Grunderkrankung behandeln

• Katheterwechsel

• Wundhygiene

• Antibiose nach Antibiogramm

• Optionen: falls möglich Ampicillin

Linezolid, Daptomycin (plus Rifampicin)

Tigecyclin

VRE-Patient

Therapie

Von Joachim Czichos

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