Muskeldystrophien beim Erwachsenen

Prof. K. RöslerMuskelzentrum

Neurolgische UniversitätsklinikInselspital

„Muskeldystrophie“

• uneinheitlich benutzter Begriff• kein einheitliches pathophysiologisches

Geschehen• erstmals benutzt von Erb 1884 für einen Fall von

(whs) Facioscapulohumeraler Muskeldystrophie („primäre Degeneration des Muskels“)

• am ehesten: Muskelfaserdegeneration mit progredienten klinischen Muskelschwächen

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Pathologie der Faserkaliber

Unterschiedlich atrophe Fasern, einzeln gelegen, rundlich, = myopathische Atrophie

Hypertrophe Fasern = kompensatorisch, myopathisch

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Bindegewebeproliferation (Fibrose)(Dystrophie Typ Duchenne)

Histologie der Dystrophien:> Faseratrophie/-hypertrophie> Fasernekrosen> Vakatfetteinlagerung> Sekundäre entzdl. Infiltrate> Endomysiale Fibrosierung

Muskeldystrophie Typ Duchenne – Gendefekt; Strukturprotein „Dystrophin“ wird nicht exprimiert– Vererbungsmodus: X-chromosomal rezessiv– Inzidenz: 20 - 30 pro 100‘000 neu geborene Buben

Dystrophinopathien

Normaler Muskel mit sarkolemmaler Dystrophin-Immunreaktivität (braun)

DMD-Muskel mit Ausfall der Dystrophin-Immunreaktivität in den

meisten Fasern, Faser-atrophien (A) und Fibrose (F)

Muskeldystophie Typ Becker• Dystrophin-Defizienz, x-chromosomal rezessiv, Dystrophin-Gen

• Krankheitsbeginn in der Kindheit, gelegentlich später (30-40j). • milderer Verlauf als MD Duchenne, gelegentlich „subklinisch“• Proximale Muskeln betroffen (Beckengürtel, Oberschenkel, später

Schultergürtel)• Waden-Pseudohypertrophie• Muskelschmerzen bei Anstrengung• CPK stark erhöht (> 5x Normal, nimmt mit dem Alter ab)• Lebenserwartung ca. 40j ()• Molekulargenetisch: Dystrophingen: Deletion, die nicht den Leseraster

(„reading frame“) zerstört, sodass ein trunkiertes Dystrophin exprimiert werden kann

Dystrophie Vererbung

Duchenne-, Becker-MDEmery-Dreifuss

x-chromosomal rezessiv

Limb Girdle 2A – 2JCongenitale MyopathienDistale Myopathien

autosomal rezessiv

Facioscapulohumerale MDLimb Girdle 1A – 1EEmery-DreifussOculopharyngeale MDDystrophia myotonica 1, 2Distale Myopathien

autosomal dominant

Dystrophie Vererbung

Duchenne-, Becker-MDEmery-Dreifuss

x-chromosomal rezessiv

Limb Girdle 2A – 2JCongenitale MyopathienDistale Myopathien

autosomal rezessiv

Facioscapulohumerale MDLimb Girdle 1A – 1EEmery-DreifussOculopharyngeale MDDystrophia myotonica 1, 2Distale Myopathien

autosomal dominant

Gliedergürtelmyopathien(Sarkoglycanopathien)

• Klinisch kaum von Dystrophinopathien unterscheidbar

• Autosomal rezessiv• 4 Sarcoglycan Gene - 4

Sarcoglycane• Alpha > beta > gamma >

delta: 6 : 3 : 2 : 1

• Biopsiediagnostik: Immunhistochemie für alpha-Sarcoglycan

Nach E. Hoffman; Int‘l Congress on Neuromusc. Diseases, Vancouver 2002

Facioscapulohumerale MD 1A

• Autosomal dominant, ca. 1/3 Neumutationen

• Chromosom 4, Region 4q35: Deletionen von „Repeat-Sequences“ namens D4Z4

• Dadurch kann ein toxisches Gen aktiviert werden, was zum Phänotyp der FSHD führt

Dystrophia myotonica Curschmann Steinert (= Typ I)

• Schwäche – Muskeln des Gesichtes, der Vorderarme und Hände, der

Unterschenkel und Füsse (DISTAL)

• Steifigkeit– Mühe beim Loslassen; v.a. bei Kälte = Myotonie

• Muskelatrophie – = Muskelschwund; Verschmächtigung

• Inzidenz 13.5/100000 Geburten (häufigste Muskelkrankheit)

Dystrophia myotonica Typ I

Betroffene Organsysteme

• HerzmuskelHerzrhythmus-Störungen, Bluthochdruck, Ohnmachtsanfälle

• Glatte MuskelnSchwäche der Gallenblase: Gallensteine; Gallenblasenentzündung, Uterusschwäche: Schwere Geburten

• Augen: Katarakt• Endokrin: Diabetes mellitus• Dermatologisch: Stirnglatze• ZNS: Auffällige Persönlichkeit, Demenz

Dystrophia myotonica I (Curschmann-Steinert)

• Autosomal dominant, 19q13.3, • Instabile Expansion von CTG-repeats (Trinukleotid) im Gen der

Myotoninproteinkinase (= „DM-Proteinkinase“)• Beim Gesunden: 4 - 37 Repeats• Beim Patienten: 50 - 4000 Repeats• Antizipation: jede Generation mehr Repeats; mehr Symptome• Im Spermium häufig weniger Repeats: Bei paternaler

Vererbung weniger Antizipation als bei maternaler

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Zentrale Kerne(Dystrophia myotonica Curschmann Steinert)

Zentrale Kerne = Zeichen einer Störung der Cytoarchitektur, bei vielen Myopathien; besonders deutlich bei Dystrophia myotonica

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Ringfasern(Dystrophia myotonica Curschmann Steinert)

Differentialdiagnose von Myopathien

– Infektiös (Pyomyositis, Trichinose)– Hereditär (Dystrophien, Glycogenosen, u.v.a.)– Metabolisch (mitochondriale Krankheiten) – Toxisch (Lipidsenker, Alkohol)– Autoimmun (Myositis, Polymyositis, Kollagenosen)– Paraneoplastisch (Dermatomyositis)

Unklare progrediente Muskelschwäche, V.a. MuskelerkrankungAbklärungsgang (modifiziert je nach Anamnese und

Klinik)

• CPK / Entzündungsparameter / evtl. HIV• EMG, inkl. Suche nach Neuropathie (Differentialdiagnose!)

• Evtl. MRI (Lokalisation; wenn nötig)

• Biopsie

• Bei V. a. Myositis: Antikörperdiagnostik, Tumorsuche• Bei V. a. metabolische Myopathie: evtl. Leistungstest, Lactat-

Ischämie-Test, evtl. spezifische Enzymtests, Muskelhistochemie, biochemische Analyse des Muskels

• Bei V. a. hereditäre Myopathie: Genetische Untersuchung, Familienuntersuchung

• Bei Systemkrankheit: weitere systemische Untersuchungen

Die erhöhte CPK• Intrazelluläres Enzym, tritt ins Blut bei Leck der

Zellmembran Muskelzellschäden

• Abbau in der Leber erhöht bei Leberkrankheit

• Schon nach „normalen“ Anstrengungen oft über Norm

• Screening für Muskelaffektion; unzuverlässig!

CPK: Stimmen die Normwerte?Brewster et al. Am Heart J 2007

• N=1411 gesunde Probanden• CPK-Messung (Normwert des Labors < 174 U/L)

– 2,5%ile = 40 U/L– 50%ile = 111 U/L– 97,5%ile = 460 U/L (= eigentlich korrekter Normwert)– 508 von 1411 Probanden über Labornormwert (=36%)

• CPK-Variation grösserer Populationen ist weit höher als angenommen

• VORSICHT bei der Interpretation „erhöhter CPK-Werte“

• Weiterabklärung bei wiederholten CPK-Werten über 1000 U/l, oder bei einmaligem Wert über 2000 U/l (Fernandez et al. 2006)

MRI bei Myositis

Phillips et al., MRI in inclusion body myositis. Muscle Nerve 24:1526 (2001)

Oberschenkel:

Bildgebungsgesteuertes Sampling

Verfettung der Hamstrings bei Dystrophie

„Neurogenes Oedem“ des M. gastrocnemius bei Wurzelsyndrom S1

MRI bei Muskelkrankheiten• unspezifischer Befund (Oedem). Unterscheidet z.B. nicht zwischen

neurogener Atrophie und Myositis.

• Zeigt ein Befallsmuster

• hilft als Einzelbefund nicht zur Differentialdiagnose

• Normalbefund schliesst nichts aus

• kann dazu dienen, den Ort der Muskelbiopsie zu bestimmen Tomasová Studynková et al. Rheumatology 46 (7): 1174 (2007)

• Falls positiv: möglicher Verlaufsparameter, aber Veränderungen gehen nicht parallel mit bioptischen Befunden Tomasová Studynková et al. Rheumatology 46 (7): 1174 (2007)

MUSKELBIOPSIE INDIZIERT BEI:

• Klinisch nicht spezifische myopathische Symptomatik– Proximale Muskelschwäche ohne Sensibilitätsstörung– Myalgie / Fatigue

• Klinisch nicht näher eingrenzbare familiäre Muskelerkrankung

• Rasch aufgetretene Muskelschwäche, Myoglobinurie, Erhöhung der Muskelenzyme

• Spezifische Muskelsymptomatik, für die kein Gentest existiert

• Dies sind die meisten Patienten einer Erwachsenensprechstunde für neuromuskuläre Krankheiten

• Meist vorgängig: Muskelenzyme, Entzündungslabor, ENMG

Muskelbiopsie: Wie?• Möglichst offen und kontrolliert (Chirurg)

• Lieber keine „Gelegenheitsbiopsie“ am Rande einer Bauch-/Gelenks-/Knochenoperation

• Gefrierschnitte!! Nativmaterial ins Labor der Neurologie (nicht Pathologie!), Voranmeldung Histochemie!

• Genügend Material für Histochemie, Immunhistochemie, Elektronenmikroskopie, allenfalls Biochemie und genetische Untersuchung

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Offene Muskelbiopsie

• Gold Standard!• Sensitivität / Spezifität nicht 100%!

• Evtl. MRI-gesteuert

Dystrophinopathien

Normaler Muskel mit sarkolemmaler Dystrophin-Immunreaktivität (braun)

DMD-Muskel mit Ausfall der Dystrophin-Immunreaktivität in den

meisten Fasern, Faser-atrophien (A) und Fibrose (F)

PRIMÄRE GENDIAGNOSTIK

• Bei einheitlichem Mutationstyp (Gen-Deletionen, Repeat-Expansion)– Bsp: Duchenne, Becker, Dystrophia myotonica

• Wenn das betroffene Protein unbekannt ist (Mutation in nicht-kodierender DNS)– Bsp: Fazio-Skapulo-Humerale Muskeldystrophie

• Bei dominanten Missense-Mutationen– Bsp: Gliedergürteldystrophien (Lamin A/C, Caveolin 3)

• Bei bekannter familiärer Belastung, unterschiedlicher Penetranz, und Notwendigkeit zur genetischen Beratung– Bsp: familiäre amyotrophe Lateralsklerose, Huntington, spinale

Muskelatrophien Modifiziert nach C. Müller-Reible DGKN Freiburg 2003

Praktische Behandlung bei hereditären Muskelkrankheiten: Muskelzentrum

Inselspital

• Regelmässige ambulante Termine (alle 6 - 24 Mte.). Vertrauensverhältnis aufbauen. Einbezug von Bezugspersonen.

• Hilfsmittelberatung.

• Nichtinvasive Atemtherapie früh besprechen (bevor Notfallsituation eintritt!) und einleiten, falls gewünscht.

• PEG früh besprechen (bevor Ateminsuffizienz eintritt).

• Ggf. Physiotherapie oder physiotherapeutische Beratung

• Creatin: Versuchsweise einsetzen.

• Beratung Versicherungsfragen (IV etc).

Muskelzentrum

Konzept Muskelzentrum Inselspital Bern(Neurologische Klinik)

Patient

Familie

Hausarzt

Spitex

KK

IV

Pneumo-logie

Neuro-logie

Gastro-logie

Kardio-logie

Muskel-labor

SGMK

Industrie

Physio-therapie

Rheuma-tologie

Konzept Muskelzentrum bei unheilbaren Krankheiten

• Auch bei unheilbaren oder tödlichen Krankheiten kann man– Dem Patienten helfen– Die Lebensqualität verbessern– Die Symptome mildern– Die negativen Begleitumstände verbessern

– Ansprechpartner für den Hausarzt sein– Schnittpunkt für die beteiligten Instanzen sein

Muskelzentrum BernKernteam:

• Case Managerin Kinder und Erwachsene– Frau Susanne Born, Dipl. Pflegefachfrau

• Kinderabteilung– Prof. M. Steinlin– Dr. S. Strozzi (Oberärztin)– Fr. B. Zyswiler (Physiotherapeutin)

• Erwachsenenabteilung– Prof. K. Rösler– Dr. Y. Kugler (Oberärztin)– Dr. O. Findling (Stv. Oberarzt)– Fr. D. Vieli (Physiotherapeutin)

031 632 9456

muskel@insel.ch