23.02.2017

1

Nahrungsmittelallergien-

Nahrungsmittelintoleranzen

Lili Kazemi-Shirazi

Klinik für Innere Medizin III

Abt. für Gastroenterologie & Hepatologie

Medizionische Universität Wien

Klinische Abteilung für

Gastroenterologie und Hepatologie

Univ.Klinik für Innere Medizin III

LABORS.AT

ThermoFischer Scientific

Mittwoch, 22. Februar 2017

Wien

1

Allergie

Erworbene

Überreaktion des

Immunsystems;

Toleranz möglich

Intoleranz

Überempfindlichkeit

ohne Beteiligung des

Immunsystems

Beispiel Milchunverträglichkeit

Kuhmilchallergie: Laktoseintoleranz:

→Sojamilch →Laktosefreie Produkte

23.02.2017

2

Turnball JL et al, APT 2015

IgE vs non-IgE mediierte vs gemischte NM-Allergien Cave Anaphylaxie!

Subakut-

chronisch

v.a. Haut, GI

23.02.2017

3

IgE-mediierte NM-Allergie

• 6-8% der Kinder

– Kuhmilch, Ei, Soja, Erdnuss, Nüsse, Fisch,

Schalentiere, Weizen

• 3-4% der Erwachsenen

– Primär: selten

• Erdnuss, Nüsse, Fische, Schalentiere

– Sekundär: häufig, Kreuzallergie mit Pollen

• Orales Allergie Syndrom (OAS)

• Birke: Äpfel, Nüsse

• Beifuß: Sellerie, Karotte, Gewürze

5

UpToDate®

Turnball JL et al, APT 2015

Orales Allergie Syndrom (OAS) Pollen-food allergy syndrome (PFAS)

Kazemi-Shirazi et al, Int Arch Allergy Immunol 2002

Kazemi-Shirazi L et al, JACI 2000 6

Mechanismus: Kreuzallergie (homologe Proteine/Epitope)

23.02.2017

4

Betroffene Organsysteme bei Typ I Allergie

Haut

Auge

GI Trakt

Atemwege

Herzkreislauf

NM-Allergie: Symptome

• Nach Zufuhr von Nahrungsmitteln

• Symptome

– Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerz, Durchfall

– Flush, Pruritus, Urtikaria, Angiödem

– Giemen

– Benommenheit,Synkope

8

UpToDate®

Turnball JL et al, APT 2015

23.02.2017

5

Anaphylaxie: Definition und Ursachen

• schwere, lebensbedrohliche, generalisierte od. systemische Überempfindlichkeitsreaktion

• Am häufigsten:

– Wespen-, Bienenstich

– Medikamente

– Nahrungsmittel • Sonderform (selten):

Food dependent exercise-induced anaphylaxis

• Tryptase Erhöhung

UpToDate®

Turnball JL et al, APT 2015

Ring et al; Allergo J 2007; 16: 420–34

(Schleim)Haut GI-Trakt Atemwege Herz/Kreislauf

I Juckreiz, Urtikaria

Flush, Angioödem - - -

II Juckreiz, Urtikaria

Flush, Angioödem

Nausea

Krämpfe

Rhinitis

Heiserkeit

Laryng. Dyspnoe

Tachykardie

Anstieg ≥ 20/min

Blutdruckabfall ≥ 20

mm Hg

III Juckreiz, Urtikaria

Flush, Angioödem

Erbrechen

Defäkation

Larynxödem

Bronchospasmus

Zyanose

Schock

Bewusstlosigkeit

IV Juckreiz, Urtikaria

Flush, Angioödem

Erbrechen

Defäkation

Atemstillstand oder

Herz-/Kreislaufstillstand

Einteilung der Grade der Anaphylaxie nach Ring und Mesmer

23.02.2017

6

gesamt

Herz-Kreislauf

72% Atmung

68%

GI-Trakt

40%

Haut

84%

0

500

1000

1500

2000

2500

Beteiligung verschiedener Organsysteme bei anaphylaktischen Reaktionen

(2012 Patienten aus Deutschland, Österreich, Schweiz)

Worm M, Allergy 2012

Diagnostik bei NM-Allergie • Anamnese

– Das Wichtigste!

• Hauttest – Pricktest mit kommerziellen Extrakten

– Prick-by-prick mit frischen NM

• In vitro Tests (Ergebnis in kUA/L)

– Immunoassays (RAST, FEIA)

– Messung Gesamt-IgE im Serum

– Nachweis NM-spezifischer IgE im Serum

– Komponenten-spezifische Tests • zB:Erdnuss: Ara h 2 (stabil, schwere Reaktion), Ara h 8 (labil)

• Ernährungsprotokoll

• Eliminationsdiät – Entfernen einzelner NM, „oligoantigen“, Elementardiät

• Provokation (Spezialfragestellung; cave Anaphylaxie! )

Auswahl und

Interpretation

in Kontext zu Klinik!

UpToDate®

Turnball JL et al, APT 2015

23.02.2017

7

Hauttest oder in vitro Test?

Haut Test

• Meist sensitiver

• Billiger

• Ergebnis sofort verfügbar

In vitro Test

• Breit verfügbar

• Durch Antihistaminika nicht

beeinflusst

• Nützlich bei Pat. mit schwerer

Anaphylaxie

(Risiko durch Hauttest!)

• Schwere atopische

Dermatitis, Dermographismus

Positiver Haut-od. in vitro Test alleine ≠ Allergie,

sondern Sensibilisierung, daher ANAMNESE!

UpToDate®; Turnball JL et al, APT 2015

IgG oder IgG4 basierten Tests

• Nicht validiert

• Typisch: multiple positive Ergebnisse

• Kann normale Immunantwort gegenüber

NM repräsentieren

• Hinweis auf Toleranz

Beyer K, Teuber SS, Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005

Aalberse RC et al, Clin Exp Allergy. 2009

Hochwallner H et al, Allergy 2011

23.02.2017

8

NM-Allergie: Therapie

• Allergenvermeidung

• Oft theoretisch einfacher als in der Praxis

• Etikettierung beachten

• Orale/sublinguale Immuntherapie

UpToDate®

Turnball JL et al, APT 2015

Eosinophile Ösophagitis (EoE)

Kia and Hirano, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2015

Lucendo AJ, UEJ Journal 2017

• Chronische, immun-mediierte ösophageale Erkrankung

• ösophageale Symptome und eosinophile Entzündung - Leitsymptome : Dysphagie, NM-Bolus, Brustschmerz

• Ausschluss anderer Ursachen für ösophageale Eosinophilie

Mindestens 6 Biopsien !

Histo für Diagnose und Monitoring!

23.02.2017

9

Eosinophile Ösophagitis (EoE)

Kia and Hirano , Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2015

GERD oder PPI-REE oder EoE?

Molina-Infante J, Gut 2016

23.02.2017

10

Lucendo AJ, UEJ Journal 2017

„empiric

6 food ED“

„Gluten (Weizen) -

Unverträglichkeit“

Zöliakie (immun-mediiert)

Weizen-

Allergie (IgE-mediiert)

NCWS

(NCGS)

Dermatitis

Herpetiformis (immun-mediiert)

23.02.2017

11

Zöliakie: Chamäleon der Inneren Medizin

• Prävalenz: • Europäer: 1:100-1:500 je nach Studien, also etwa 1%

• Auftreten aber auch in Nordafrika, Naher Osten ,

Indien, China

• Kindesalter: <50%

• Erwachsenenalter: >50%

– auch bis 80 L.J.

21

Pathogenese

• Eine Autoimmunerkrankung – Autoantigen: Tissue Transglutaminase (TG2), ein

Enzym im Endomysium

• Bei genetisch prädisponierten Individuen – HLA (DQ2 und DQ8 )- und non-HLA Gene

• Trigger: Umweltfaktoren – Gluten (Proteingemisch in Samen von Getreide)

• Weizen, Gerste, Roggen, Hafer

– Stillen, Infekte, Medikamente

23.02.2017

12

Diagnose der Zöliakie

• Klinische Symptome

• Zöliakie assoziierte Antikörper (Serologie)

• HLA DQ2/DQ8 (Genetik)

• Histologie (Duodenalbiopsien)

23 Husby S, Murray AJ, Mayo Clin Proc 2013

Klinische Manifestationen

• Blähungen

• Stuhlveränderungen

• Gewichtsverlust

• Bauchschmerzen

• Eisenmangelanämie

• Osteopenie (↓ Vitamin D und Calcium; ↑ AP)

• Neuropsychiatrisch (↓ B Vitamine) – Kopfschmerzen, Depression, periphere

Neuropathie, Ataxie, Epilepsie, Angststörung

• Extremform: Zöliakie Krise!

• Bis 60% keine typische Symptomatik! – Müdigkeit, Erhöhte Transaminasen, Eisenmangel

– asymtomatisch

24

23.02.2017

13

Zöliakie: Subklinische Erkrankung

Diagnose wichtig aus folgenden Gründen:

• Zöliakie assoziierte Komplikationen

• Nährstoffdefizite

• Auftreten von mit Zöliakie assoziierten Autoimmunerkrankungen – v.a. gemeinsame genetische Prädisposition

• Screening von Familienangehörigen

Zöliakie Serologie

– IgA endomysiale Ak (IgA EMA): Immunfluoreszenz

– IgA tissue transglutaminase Ak (IgA tTG): ELISA

– Gesamt IgA ↓ >>> IgG EMA, IgG TTG

– Anti-Gliadin-Ak (IgA AGA, IgG AGA): „out“ für Routine

• Häufig falsch positiv (15-20%!)

– Ak gegen Deamidiertes Gliadin Peptid (IgA DGP, IgG DGP)

• 2. Generation AGA Test

26

höchste diagnostische Genauigkeit

Antikörper Sensitivität Spezifizität

IgA EMA 85-98% 97-100%

IgA tTG 90-98% 95-97%

IgA DGP 94% 99%

IgG DGP 92% 100%

höchste diagnostische Genauigkeit

23.02.2017

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HLA-DQ2 und HLA-DQ8

• Fast alle Patienten mit Zöliakie DQ2/DQ8+ – DQ2+: 95%; DQ8+: Rest

• Aber auch 30-35% der Bevölkerung – Nur 2-5% davon entwickeln Zöliakie

– HLA Haplotypen notwendig, aber nicht ausreichend, um Zöliakie zu entwickeln

• Wertigkeit von DQ2 und DQ8: wenn negativ, Zöliakie ausgeschlossen – Hoher negative predictive value

Gesundes Duodenum

Duodenum bei Zottenatrophie

Marsh 3c

28

23.02.2017

15

Management:Gluten freie Diät (GFD)

• Strikte lebenslange glutenfreie Diät – verboten:

• Weizen-, Roggen-, Gerste-, Dinkel-,Grünkern-, Kamutprodukte

– erlaubt: • Reis-, Mais-, Kartoffelmehl, Quinoa, Amarant

– Eher erlaubt (rein) • Hafer

– Probleme: • Backpulver, Bier, Fertigprodukte, Abschmecken von glutenhältigen

Soßen,Gasthausessen, Bäcker (die keine Spezialbäcker)

– Empfehlenswert: • Beratung durch Diätassistentin, Mitgliedschaft bei ARGE Zöliakie

29

KEINE Gluten-freie Diät (GFD) VOR

serologischer und endoskopischer

Diagnosesicherung!

Non-Celiac wheat sensitivity (NCWS) (Non-Celiac gluten sensitivity; NCGS)

• Zöliakie ausgeschlossen

– Serologie neg., Duodenal-Bx normal

• Weizenallergie ausgeschlossen – neg. IgE und Hautpricktest

• Beschwerden bessern sich trotzdem unter GFD

• Prävalenz 0.55-6% der Bevölkerung

• Überlappung mit RDS?

• Mögliche Rolle von Amylase-Trypsin Inhibitoren (ATIs) – Sind Getreideproteine

30

Volta U et al, Cellular & Molecular Immunology 2013

DiGiacomo DV et al, Scand J Gastroenterol 2013

23.02.2017

16

Zöliakie NCWS Weizenallergie

Intervall von Gluten

Exposition bis

Symptombeginn

Tage-Wochen Stunden-Tage Minuten-Stunden

Pathogenese

Autoimmunität

(erworbene Immunität)

Angeborene

Immunität

Allergische

Immunantwort

HLA

HLA DQ2/DQ8 - -

Autoantikörper

Fast immer Keine Keine

Enteropathie

Fast immer Keine Keine

Symptome

Intestinal und

extraintestinal

Intestinal und

extraintestinal

Intestinal und

extraintestinal

Komplikationen

Komorbiditäten,

Langzeitkomplikationen

? Anaphylaxie

Adaptiert nach Schuppan D, UEGW 2016

Functional Bowel Disorders (FBD)

Lacy BE, Gastro 2016

23.02.2017

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FODMAP reduzierte Diät bessert RDS Symptome

• Fermentable Oligo-, Di-, Monosaccharides And Polyols

• FODMAPS umfassen:

– Fruktane (zB in Gemüse, Getreide), Galaktane (zB

Hülsenfrüchte), Laktose, Fruktose, Polyole (zB Sorbit, Xylit)

• Reduktion von schlecht absorbierbaren Kohlenhydrate

33

Gibson & Shepherd , Am J Gastroenterol 2012 Halmos EP, Gastro 2014

Chron. Entz. Darmerkrankung (CED) oder RDS? CED: von Entzündung bis zur irreversiblen Schädigung

Pariente et al, IBD 2011

Point of no return!

Ziel: Mukosale Heilung

ZEIT IST DARM!!

Colitis ulcerosa

M. Crohn

23.02.2017

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RDS vs CED: Fäkales Calprotectin (FC)

Calcium-bindendes Protein neutrophiler Granulozyten • Anstieg: Granulozyten gelangen durch Darmwand ins Darmlumen

(gestörte Barriere)

• ELISA

• Normalwert: <(50)-100 µg/g (Sensitivität: 97%; Sepzifität: 59%)

Marker für intestinale Inflammation (gesamter GI Trakt!) • Unterscheidung CED von funktionellen Störungen

– Normal: Reizdarm

– Erhöht: CED, Infektionen, CRC, NSAR, Magenulcus

• Reduktion unnötiger Endoskopien

• Differenzierung aktive vs inaktive CED

Marker für mukosale Heilung • Monitoring von Therapieerfolg

• Postoperatives Rezidiv

35

Henderson P et al, Am J Gastroenterol 2012

Jensen MD et al, Scand J Gastroenterol 2011

Schoepfer AM et al, Am J Gastroenterol 2010

Gisbert JP et al, Inflamm Bowel Dis 2009

Wright EK et al, Gastro 2015

Laktoseintoleranz

• Häufig – Prävalenz: 7-20% Kaukasier; 65-75% Afrikaner; bis 90% in Ostasien

• Laktase (Enzym) im Dünndarm – Spaltet Laktose (Disaccharid) in Glukose+Galaktose

(Monosaccharide>werden absorbiert)

• Laktasemangel – Laktose wird nicht in Dünndarm absorbiert>gelangt in

Dickdarm>Substrat für Bakterien>Beschwerden

• Symptome: – abdominell Krämpfe, Blähungen, Flatulenz, Diarrhoe

– DD: Reizdarm!

36

23.02.2017

19

Ursachen der Laktoseintoleranz • Primäre Laktosemalabsorption

– Ethnisch (LCT-Gen)

• häufigste Ursache, genetisch regulierte ↓ Laktase Aktivität

• „Lactase non-persistence“: Asien, Afrika

• „Lactase persistence“: Kaukasier

– Hereditärer Laktasemangel

• Sehr selten, autosomal-rezessiv, fehlende Laktase Aktivität

– Frühgeborene

• Sekundäre Laktosemalabsorption

– Dünndarmerkrankungen:

• Zöliakie, Lambliasis, akute Gastroenteritis, M.Crohn-Jejunum,

Bacterial overgrowth

– Schnelle Passage:

• Magen-, Dünndarmresektionen , Kurzdarmsyndrom

Diagnostik der Laktoseintoleranz

• Laktosetoleranz Test (Blut)

– 50g Laktose oral>BZ nach 0, 60 und 120 Min messen

– Positiver Test: Anstieg des BZ<20mg/dl + Symptome

• Laktose-H2-Test (Atemtest)

– 50g Laktose p.o.>vorher und danach Atem H2 messen

– Positiver Test: Atem-Wasserstoff Anstieg >20 ppm

• Gentest: Laktase Gen (LCT)

– T>C Polymorphismus legt Menge an gebildeter Laktase fest

– LCT-Genotypen: CC, TC, TT

– CC: genetische Anlage für Laktoseintoleranz

– T-Allel: Laktase-Persistenz

23.02.2017

20

Eur J Gastro Hepatol 2005

• Exzellente Korrelation zwischen

CC Genotyp und positivem H2 Test (97% hatten auch positiven L-H2-Test)

• Korrelation weniger stark zwischen

TC oder TT Genotyp und negativem H2 Test (86% hatten negativen L-H2-Test)

39

Therapie der Laktoseintoleranz

Diät : Reduktion/Meiden von Produkten, die Laktose enthalten:

– Milch und Milchprodukte

• Milcheis, Vollmilchschokolade, Käse, ...

– Industrielle Produkte

• Fertigpuddings, Soßen, ...

Laktasepräparate:

Aber nur 50% Verdauung

Einnahme zu den Mahlzeiten

23.02.2017

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Fruktoseintoleranz • Häufigkeit

– Bis zu 50% bei Dyspepsie

• Ursache

– Defekt des GLUT-5-Transporters (Jejunalzelle)

– Angeboren oder Erworben

• Diagnose

– Fruktose-H2-Test (25 g Fruktose)

– Positiver Test: Atem-Wasserstoff Anstieg >20 ppm

• Cave: Hereditäre Fruktoseintoleranz (Fruktosämie)!

– Hypoglykämie nach Fruktosekonsum

Therapie der Fruktoseintoleranz

• 2 Formen von Fruktose

– Monosaccharid und Disaccharid (Saccharose=Glucose-Fruktose)

– Absorption als Disaccharid > Monosaccharid

• Wichtig:

– Fruktose-Gehalt

– Welche anderen Zucker werden miteingenommen? • Glukose erleichtert , Sorbit erschwert Fruktose Aufnahme

• Vermeiden von Nahrungsmittel mit hohem Nettogehalt an Fruktose

23.02.2017

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Therapie der Fruktoseintoleranz

• Säfte und Früchte mit hohem netto Fruktosegehalt – Äpfel, Birnen, Kirschen, Pflaumen, Datteln

• Getränke mit Fruktose Maissirup

• Honig

• Sorbithältige Kaugummis und Süßigkeiten

(Cave „Zuckerfrei“!)

Histamin-Intoleranz

Mainz and Novak, Am J Clin Nutr 2007

Mangel an

Diamine Oxidase

23.02.2017

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Histamin medierte Symptome

Mainz and Novak, Am J Clin Nutr 2007

Take home Messages

• NM-Allergie: selten, Immunsystem beteiligt

– Anamnese das Wichtigste!

– In vitro Diagnostik und Hauttest hilfreich

– Anaphylaxie: Tryptase

• NM-Intoleranz: häufig, Enzymmangel, Transporterdefekt

– H2 Tests, LCT-Gen

• An EoE denken!

• Zöliakie Screening: EMA und TTG (DGP)

• Funktionelle vs organische Darmerkrankung: Calprotectin

23.02.2017

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DANKE FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT!

lili.kazemi-shirazi@meduniwien.ac.at

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