Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie

Prime Time Immuntherapie in der Onkologie

26. Mai 2018

NEBENWIRKUNGSMANAGEMENT VON IMMUNTHERAPEUTIKA

WORAUF MÜSSEN WIR ACHTEN?

Dr. med. Caroline Anna Peuker

Hiermit lege ich offen, dass ich von folgenden Firmen finanzielle Unterstützung erhaltenhabe, die sich auf Vorträge, die Teilnahme an Advisory Boards, allgemeine Beratung undungebundene Forschungsunterstützung beziehen:

Transparenzerklärung

Ungebundene Forschungsunterstützung:

- Sirtex Medical

- PharmaCept GmbH

Vorträge:

- Bristol-Myers Squibb GmbH & Co.

Immuntoxizitäten

Ipilimumabdosisabhängig

Nivolumab Pembrolizumab

any AE 60-85% 58-85% 57-80%

grade 3-4 10-41% 7-20% 10-26%

Risikofaktoren identifizierenToxizitätsspektren kennenPatienten und Behandler informieren

Baseline check-upOn-treatment follow-upOff-treatment follow-up

Daran denken!Baseline- und Referenzwerte

Symptomkontrolle /Evaluieren:- Therapie beenden? - Kortikosteroide?- alternative

Immunsuppressiva?- Spezialist hinzuziehen?

Wiederauftreten / RückfallKomplikationen der Immunsuppression

nach: CHAMPIAT S ET AL. ANN ONCOL APR 2016

ANTICIPATE

DETECTTREAT

MONITOR

PREVENT

5 Säulen desirTox-Managements

Risikofaktoren identifizieren

Eigenanamnese / Familienanamnese für

Autoimmunerkrankungen

Tumorlokalisation Tumorausdehnung

Begleitmedikation

BegleiterkrankungenNoxen

Therapiebesonderheiten

PD1/PDL1-Ak

Häufigkeiten von Toxizitäten

CTLA-4 PD1/PDL1

Fatigue 40% 16-37% / 12-24%

HautGrad 3/4

45(-68)%3%

34%<3%

Kombi 15% (Gr 3-4)

LeberGrad 3/4

<5%1%

<10%2%

Kombi 25-30% (any) / 15% (Grad 3-4)

LungeGrad ≥3

<1% 2-4% Pneumonitis

1-2%

Kombi 3-fach erhöht (any and severe)

GITGrad 3/4

27-54% Diarrhoe 8-22% Colitis

>8% 1-2%

Kombi 44% (any) 9% (Grad 3-4)

Häufigkeiten von Toxizitäten

CTLA4-Ak

CTLA-4 PD1/PDL1

Fatigue 40% 16-37% / 12-24%

HautGrad 3/4

45(-68)%3%

34%<3%

Kombi 15% (Gr 3-4)

LeberGrad 3/4

<5%1%

<10%2%

Kombi 25-30% (any) / 15% (Grad 3-4)

LungeGrad ≥3

<1% 2-4% Pneumonitis

1-2%

Kombi 3-fach erhöht (any and severe)

GITGrad 3/4

27-54% Diarrhoe 8-22% Colitis

>8% 1-2%

Kombi 44% (any) 9% (Grad 3-4)

Kombinationstherapien erhöhen die

Rate an Grad 3/4 Nebenwirkungen

deutlich.

Je mehr Erfahrung, desto mehr

Nebenwirkungen werden beobachtet.

CTLA-4-Ak

dosisabhängig

PD1/PDL1-AK

dosisunabhängig

nach: WEBER JS ET AL. J CLIN ONCOL 2012

Kinetik des Auftretens von Toxizitäten

Pulmo Niere

Exanthem, Pruritus

Diarrhö, Colitis

Hypophysitis

Hepatitis

Besc

hwerd

ein

tens

ität

Wochen

temporär

Ausnahme: Hypophysitis

CTCAE ambulant/stationär

Kortikosteroide Alternative Im.suppressiva#

Immuntherapie

1 ambulant nicht empfohlen nicht empfohlen fortsetzen*

2 ambulant topisch / systemisch poPred 0.5-1mg/kg/d°

nicht empfohlen pausieren

3 stationär systemisch po / ivPred 1-2mg/kg/d° erwägen bei

Patienten mit anhaltenden Symptomen >3-5d trotz iv Steroidtherapie

pausieren, Fortführung nur nach Risiko-Nutzen-Abwägung

4 stationär, ggf ITS

Organspezialist

systemisch iv Methylprednisolon 1-2 mg/kg/d für 3d, dann reduzieren auf 1mg/kg/d

dauerhaft beenden+

*Ausnahme Pneumonitis °Tapering bei Symptombesserung ≤Grad 1

°PCP-Prophylaxe bei >4Wo #Infliximab 5mg/kg, Mycophenolat mofetil 1-2g/d+Ausnahme stabile Endokrinopathien unter Hormonsubstitution

Allgemeine BehandlungsprinzipienAllgemeine Behandlungsprinzipien

CTCAE ambulant/stationär

Kortikosteroide Alternative Im.suppressiva#

Immuntherapie

1 ambulant nicht empfohlen nicht empfohlen fortsetzen*

2 ambulant topisch / systemisch poPred 0.5-1mg/kg/d°

nicht empfohlen pausieren

3 stationär systemisch po / ivPred 1-2mg/kg/d° erwägen bei

Patienten mit anhaltenden Symptomen >3-5d trotz iv Steroidtherapie

pausieren, Fortführung nur nach Risiko-Nutzen-Abwägung

4 stationär, ggf ITS

Organspezialist

systemisch iv Methylprednisolon 1-2 mg/kg/d für 3d, dann reduzieren auf 1mg/kg/d

dauerhaft beenden+

*Ausnahme Pneumonitis °Tapering bei Symptombesserung ≤Grad 1

°PCP-Prophylaxe bei >4Wo #Infliximab 5mg/kg, Mycophenolat mofetil 1-2g/d+Ausnahme stabile Endokrinopathien unter Hormonsubstitution

Allgemeine BehandlungsprinzipienAllgemeine Behandlungsprinzipien

Immuntherapie dauerhaft beenden bei:

• Grad 4 • Grad 2 >6Wo Dauer+

• Grad 2 des Auges ohne Besserung auf Grad 1 in 2Wo mit lokaler Steroidtherapie oder falls systemische Steroide nötig sind

• Steroidabhängigkeit >12Wo >10mg/d (PD1/PDL1-Ak)>7.5mg/d (CTLA-4-Ak)

Exanthem (rash): makulopapulös, erythematös,prurinös, lichenoid

DRESS: drug rash with

eosinophilia and systemic symptoms

Mucositis

Stevens-Johnson-Syndrome

Sicca

Alopezie Hypertrichose

Vitiligo

Hauttoxizität

perivaskuläre Lymphozyteninfiltration

Grad 1:<10% BSA

Diagnostik

Klinische UntersuchungDD ausschließen

Therapie

symptomatisch, topischAntihistaminika, Steroide, Sonnenschutz,Bäder, Kompressen

Grad 2: 10-30% BSA

+ NierenfunktionLeberfunktion(Tryptase, IgE)

topische Therapie intensivieren

Grad 3: >30% BSA

+ Biopsie+ Dermatologiehinzuziehen

+ iTx pausieren+ (Methyl)Prednisolon po 0.5-1mg/kg/dReevaluation nach 1-2 Wo / tapering je nach Schwere

Grad 4: >30% BSA+ Verschorfung,+ Epidermolyse

+ iTx beenden+ (Methyl)prednisolon iv 1-2mg/kg/d 3-4Wo Tapering über 4Woggf. zusätzliche Immunsupp. mit Cyclophosphamid, Mycophenolat, Infliximab bei fehlender Besserung

Hauttoxizität

Inflammatorische Infiltration KryptenabszesseApoptosen

ÖdemErythem, Exsudation

Colitis

Inflammatorische Infiltration KryptenabszesseApoptosen

ÖdemErythem, Exsudation

Grad 1: Stuhlfrequenz <4/dGrad 2: 4-6/d oder Schmerzen, Blut etc.

Grad 3/4: >6/d +starke Schmerzen, Fieber, IleusCAVE:

lebensgefährliche Komplikationen z.B. Perforation, Peritonitis

Colitis

Grad 1

• erneute Bewertung nach

48-72erneute Bewertung

nach 48-72h, bei

fehlender Besserung

Eskalation

• h, bei fehlender

Besserung Eskalation

• Flüssigkeitszufuhr erhöhen

• Motilitätshemmer(zB Loperamid)

• ggf. Schonkost• DD ausschließen

(zB C. diff., Viren)

wie Grad 1 und:• Stopp iTx• ggf. Budesonid• Röntgen Abdomen• bei fehlender

Besserung:Pred 1mg/kg/d po

erneute Bewertung nach 48-72h, bei fehlender Besserung Eskalation

wie Grad 2 und:• (Methyl)pred 2-4mg/kg/d

iv• Gastroenterologen

hinzuziehen• Koloskopie• frühzeitig CT Abdomen

erwägencave: Perforation undtoxisches Megakolon

wie Grad 3 und:• iTx dauerhaft

beenden• zusätzlich Infliximab

5mg/kg q2wggf. weitereImmunsuppression (zB MMF, Tacrolimus)

Grad 2 Grad 3 Grad 4

Steroid-Tapering bei Tox≥Grad 3 über 4-6

Wochen, in schweren Fällen länger

Mortalität durch verzögertes Handeln und spätes Beenden

der iTx bedingt

Diarrhoe / Enteritis / Colitis

• erneute Bewertung nach 48-72erneute Bewertung nach 48-72h, bei fehlender Besserung Eskalation

• h, bei fehlender Besserung Eskalation

AST/ALT 5-20 xULNBili T >3x ULN

• hochdosierte Steroide iv

bei fehlender Besserung/Verschlechterung nach 48h:• + Mycophenolat 1-2d/d• ggf. + Tacrolimus

0.10-0.15mg/kg/d(Talspiegel: 5-20ng/ml)

cave: Infliximab kontraindiziert

Grad 3Grad 1

AST/ALT <3 xULNBili T 1.5 xULN

häufig

• Alkohol meiden• Leberfkt. monitoren• DD ausschließen

z.B. Infektionen,Medikamente

Leber-Labor: • Baseline • vor jedem

Therapiezyklus• regelm. im FU

AST/ALT 3-5 xULNBili T 1.5-3 x ULN

wie Grad 1 und:• Stopp iTx• bei Persistenz:

Pred 1mg/kg/d po

Grad 2

• Leberwerte q3d • Co-Medikation

überprüfen• Sono Abdomen

AST/ALT >20xULN

wie Grad 3 und:• Hepatologen

hinzuziehen• iTx dauerhaft

beenden

Grad 4

Steroid-Tapering bei schwerer / lang

anhaltender Erkr. über ≥4 Wo

Hepatitis

erneute Bewertung nach 48-72h, bei fehlender Besserung Eskalation

respiratorische Symptome 20-40%

Pneumonitis 2-4%

(alle Tumorentitäten)

Mortalität ca. 0.2%

höher bei Patienten mit

Lungenkarzinom

Pneumonitis

signifikante Verringerung der Mortalität durch adäquates

Management

Unauffälliger Befund Metastasierung DD Pneumonitis

fehlende Pathognomonie

Kryptogen-organisierend Milchglas interstitiell

NAIDOO J ET AL. JCO 2016

häufigste Form Honigwaben peripher/subpleural

nos vgl. Hypersensitivität

MischbildBronchiolitis-ähnlich

tree-in-bud (Mikronoduli)

fehlende Pathognomonie

NAIDOO J ET AL. JCO 2016

Grad 1

keine Symptome radiologische

Diagnose

• iTx pausieren• Monitoring q2-3d

Husten, DyspnoeATL eingeschränkt

• stationäre Behandlung• CT Thorax • DD ausschließen• ggf. empirische AB-Tx• (Methyl)pred 0.5-1mg/kg/d po• tgl. klinische Neubewertung

bei fehlender Besserungnach 48h unter Steroiden:Eskalation wie Grad 3

Grad 2

wie Grad 3 und:• ITS

Grad 4

Steroid-Tapering bei ≤ Grad 2

min. 6-8 WochenPCP-Prophylaxe!

Pneumonitis / Besonderheiten

• erneute Bewertung nach 48-72erneute Bewertung nach 48-72h, bei fehlender Besserung Eskalation

• h, bei fehlender Besserung Eskalation

respiratorische Insuffizienz

Hypoxie

• Bronchoskopie+ ggf. Biopsie• (Methyl)pred iv

2-4mg/kg/d

bei fehlender Besserung in 48h:• + Infliximab oder

MMF

Grad 3

Hypophysitis 8-16% (dosisabhängig)

Schilddrüsenfunktionsstörungen 1-5% höhere Raten bei höherer Dosis

Adrenalitis mit primärer NNR-Insuffizienz ?

CTLA-4-AK

Schilddrüsenfunktionsstörungen 5-10%Hypothyreose > Hyperthyreose

Hypophysitis <1%

de novo T1DM <1%

PD1/PDL1-AK

Endokrinopathien

20%Schilddrüsenfunktionsstörungen

bei Kombinationstherapien

BYUN DJ ET AL. NAT REV ENDOCINOL APR 2017

Komplementaktivierung durch IgG1

Hypophysitis – Inflammation des Hypophysenvorderlappens

Unspezifische Symptome:

• Trias in 89%Kopfschmerzen, Fatigue, Muskelschwäche

• seltener (10-20%):Übelkeit, Appetitlosigkeit,GW-Verlust, Stimmungsveränderungen

• extrem selten:Amenorrhoe, Impotenz, Sehstörungen

Cave bei: Hypotonie, Dehydratation, Elektrolytentgleisungen

Komplementaktivierung durch IgG1

Unspezifische Symptome:

• Trias in 89%Kopfschmerzen, Fatigue, Muskelschwäche

• seltener (10-20%):Übelkeit, Appetitlosigkeit,GW-Verlust, Stimmungsveränderungen

• extrem selten:Amenorrhoe, Impotenz, Sehstörungen

Cave bei: Hypotonie, Dehydratation, Elektrolytentgleisungen

Komplementaktivierung durch IgG1

Morbidität und Mortalität (!) durch sekundäre NNR-Insuffizienz

CAVE: diese ist meist dauerhaft

Warnsymptome:AdynamieHypotonie

Elektrolytentgleisungen (Hyponatriämie, Hyperkaliämie)

bildmorphologische Veränderungen (wenn überhaupt!) treten meist vor Hormonveränderungen auf

Management nach Klinik und Labor

• Patienten über Symptome informieren

• morgendliches ACTH + Cortisol-Spiegel q1m Monat 1-6 q3m Monat 7-12 q6m für weitere 2 Jahre

• morgendliches ACTH + Cortisol-Spiegel

• (morgendliches) ACTH + Cortisol-Spiegel, TSH, fT4• ACTH-Stimulationstest primär nicht sinnvoll • DD ausschließen z.B. zerebrale Metastasierung

• Gonadotropin, Sexualhormone, Prolaktin

hochdosierte Steroide reduzieren Symptome ABER: scheinen die Hypophyseninsuffizienz nicht rückgängig

machen zu können

Endokrinologen einbinden

Patienten schulen

Hypophysitis

BASELINE

FOLLOW-UP

BEI SYMPTOMEN

BEI DIAGNOSE

bei Verdacht unmittelbarer Therapiestart mit Steroiden

Cave: L-Thyroxin erst nachSteroidgabe

Steroide nicht unterbrechen

Schilddrüsen-Funktionsstörungen

Komplementaktivierung durch IgG1

Unterscheidung primäre vs. sekundäre Hypothyreose bei Erstdiagnose (TSH)

manifeste Hypothyreose

subklinische Hypothyreose

Zeit bis zum Auftreten:(3 Wo) 5 Monate - 3 Jahre

CTLA-4/PD-1/PDL-1 SNPs (?)

transiente Hyperthyreose, gefolgt von Hypothyreose

Morbus BasedowTR-Ak

Thyreoiditis

HashimotoTPO-Ak / Tg-Ak

bei Thyreoiditis Steroidgabe vorEntwicklung einer Hypothyreose!

cave: thyreotoxische Phase

Schilddrüsenfunktionsstörungen

de novo Typ1-Diabetes mellitus

Typ-1-Diabetes mellitus unter PD1/PDL-1-Ak ist verhältnismäßig selten (<1%)

ABER: bei initialer klinischer Präsentation fast immer Ketoazidose /schwere Hyperglykämie

DESHALB: regelmäßig Blutzuckermessungen

Gut zu wissen...

Seltenere Toxizitäten

219694

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219694

Guillain-Barré-Syndrom Enzephalitis

PNP Aseptische Meningitis

Fazialisparese Transverse Myelitis

Myasthenia gravis PRES

Zytopenien

Autoimmmun-hämolytische Anämie

Erworbene Hämophilie A

Pure Red Blood Cell Aplasia DIC

Akute Niereninsuffizienz

Interstitielle Nephritis (Auftreten nach ~13Wo)(Granulomatöse Läsionen)(thrombotische Mikroangiopathie)

einzelne Fälle

~1% / dtl. höher in Kombinations-therapien

<1% / dtl. höher in Kombinations-therapien

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Guillain-Barré-Syndrom Enzephalitis

PNP Aseptische Meningitis

Fazialisparese Transverse Myelitis

Myasthenia gravis PRES

Zytopenien

Autoimmmun-hämolytische Anämie

Erworbene Hämophilie A

Pure Red Blood Cell Aplasia DIC

Akute Niereninsuffizienz

Interstitielle Nephritis (Auftreten nach ~13Wo)(Granulomatöse Läsionen)(thrombotische Mikroangiopathie)

einzelne Fälle

~1% / dtl. höher in Kombinations-therapien

• Therapie unterbrechen• je nach Schwere Pred/Methylprednisolon po oder iv 1-

2mg/kg/d

• in milden Fällen Monitoring unter Therapie• meist Erholung unter Steroiden

• meist Erholung unter Steroiden (≥Grad 2) aber: 1/3 dialysepflichtig <1% / dtl. höher in

Kombinations-therapien

219694

219694

219694

Perikarditis Tako-Tsubo-ähnliche Kardiomyopathie

Myalgie Myositis Rhabdomyolyse

Arthralgie Polyarthritis

Konjunktivitis, Uveitis, Episkleritis häufiger unter Ipi

Basedow Ophthalmopathie Einzelfälle

Okuläre Myositis Einzelfälle

asymptomatischer Amylase-/Lipase-Anstieg nicht selten(keine Therapie / kein Routine-Monitoring)

Pankreatitis ungewöhnlich

219694

<1%

dtl. <1%

2-12%

219694

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Perikarditis Tako-Tsubo-ähnliche Kardiomyopathie

Myalgie Myositis Rhabdomyolyse

Arthralgie Polyarthritis

Konjunktivitis, Uveitis, Episkleritis häufiger unter Ipi

Basedow Ophthalmopathie Einzelfälle

Okuläre Myositis Einzelfälle

asymptomatischer Amylase-/Lipase-Anstieg nicht selten(keine Therapie / kein Routine-Monitoring)

Pankreatitis ungewöhnlich

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<1%

• exakte Diagnose/Behandlung beim Ophthalmologen• topische Steroide in (fast) allen Fällen nötig• systemische Steroide schweren Krankheitsbildern

vorbehalten

dtl. <1%

2-12%

• Nebenwirkungen von Checkpoint-Inhibitoren sind gut zu beherrschen, wenn...- sie früh erkannt werden und- früh und adäquat gehandelt wird.

Fazit

Fazit

• allgemeine Behandlungsprinzipien beachten

• bei schweren Nebenwirkungen Organspezialisten frühzeitig hinzuziehen

Watch out on a friday!

• bei Hypothyreose, Fatigue und/oder Muskelschwäche (unter Ipilimumab) auch an Hypophysitis denken!cave: Hypophysitis braucht meist langfristigen Hormonersatz

• Steroide über min. 4 Wochen (teils länger) tapern

Fazit

schwere Nebenwirkungen

können verhindert werden

Haanen JBAG et al.Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up.Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv119-iv142.

Kumar V et al. Current diagnosis and management of immune related adverse events (irAEs) induced by immunecheckpoint inhibitor therapy. Front Pharmacol 2017 Feb 8;8:49.

Byun DJ, Wolchok JD, Rosenberg LM et al. Cancer immunotherapy – immune checkpoint blockadeand associated endocrinopathies. Nat Rev Endocrinol 2017 Apr;13(4):195-207.

Weber JS et al. Toxicities of immunotherapy for the practitioner.J Clin Oncol. 2015 Jun 20;33(18):2092-9.

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!