Kopf Hals Tumoren, Übersicht und Kasuistiken · ED 6/09 Parotis-Ca pT3, pN2c (5/17), M0, G3 Bis...

Kopf Hals Tumoren,

Übersicht und Kasuistiken

D. Hahn, OSP 3.3.15

Themen

PECA HNC Induktionschemotherapie

palliative Chemotherapie

neue Substanzen

Speicheldrüsenkarzinom

Schilddrüsenkarzinom

Seite 2Kopf Hals Tumoren OSP 3.3.15

Krebsneuerkrankungen nach Tumorlokalisation in Deutschland 2012

„ * ohne nicht melanotischen Hautkrebs; Krebs in Deutschland, RKI 2012

„ Prozentualer Anteil


Inzidenz in Deutschland

Plattenepithelkarzinom Kopf Hals 50 / 100.000

Schilddrüsenkarzinom 3 / 100.000

Speicheldrüsenkarzinom < 1 / 100.000


Primärfälle Kopf-Hals-Zentrum Klinikum Stuttgart 2013

Verteilung auf Stadien

7

67

29

42

89

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

St 0 St I St II St III St IV

Primärfälle 2013

Gesamt n=234

ESMO guidelines


Altersverteilung Mundhöhlen- und

Rachenkarzinom

Krebs in Deutschland, RKI 2012


Behandlungsziele bei Kopf-Hals-

Tumoren

Gesamtüberleben

Heilung

Organfunktionserhalt

Lebensqualität durch Tumorkontrolle


Problemfelder

in der Therapie von Kopf-Hals-Tumoren

Heterogenes Patientenkollektiv

(HPV, Komorbidität, Alter)

Fortbestehender oder ehemaliger Nikotin- und Alkoholabusus

Kachexie

Schmerzsymptomatik v.a. bei lokoregionär fortgeschrittenen

Tumoren

Tumorblutung u. a. lokale Problematik


ESMO Guidelines 2010

Lokal fortgeschrittene PECA HNC St III/IV

Standard:

R0-Resektion mit anschließender RT +/- Cisplatin bei ECS und/ oder R1 (Grad IA)

Kombinierte Radiochemotherapie wenn irresektabel

oder mutilierende Chirurgie, schlechtes funktionales Outcome (Grad IA)

Primäre RT + Cetuximab wenn Cisplatin nicht möglich (Grad

IIB)

Induktionschemotherapie -> RCT nicht Standard


ESMO Guidelines 2010

Organerhalt bei Larynx-/Hypopharynxkarzinomen

Grad IIA-Empfehlungen

ICT + RT oder

Primäre Radiochemotherapie„In addition, not every patient and tumour presentation is suitable for

organ preservation. Patients with massive larynx cartilage invasion should be excluded from this approach.”

Kein negativer Einfluß auf DFS oder OS aufgrund der

Salvage Chirurgie


Induktionschemotherapie

Hypothesen:

Elimination der Mikrometastasen

Besseres Eindringen in Primärtumor vor Strahlentherapie

Besserer Allgemeinzustand des Patienten vor Resektion oder RT und dadurch verbesserte Therapietolerabilität

Ziele:

Organerhalt (Larynx)

Reduktion Fernmetastasen

Downsizing

besseres DFS und

Verbessertes Gesamtüberleben

Kopf Hals Tumoren OSP 3.3.15 Seite 11

TAX 324 Studie

TAX 324-Trial

N = 501; PECA

Lokal fortgeschritten

PS 0,1

Unresektabel oder Ziel der

Organerhaltung

Cisplatin 100/ 5-FU 5 x 750 +/-Docetaxel 75

-> RCT + Carboplatin

-> Neck dissection/

Residualtumorchirurgie

Voraussetzung:

Normale Nierenfunktion

Keine Herzinsuffizienz

Compliance

NW °III/IV:

Neutropenie 83% vs 56% *

Febrile NPN 12% vs 7%

Thrombopenie 11% vs 4% *

Stomatitis 21% vs 27%

Organtoxizität:

Polyneuropathie

Niereninsuffizienz

Ototoxizität

12

Posner et al, NEJM 2007

Kopf Hals Tumoren OSP 3.3.15

TAX 324 Studie

Gesamtüberleben signifikant besser

52% vs 42 % nach 5 J.

Medianes Gesamtüberleben70,6 Mon vs 34,8 Mon.

p= 0,014

PFS 38,1 Mon vs 13,2 Mon.

CR/PR = 72%

[CR 60% + 22% PR bei Larynx-Ca GORTEC 2000-1 Studie]

Lorch et al , Lancet Oncol 2011

13

Vorteile Induktion gegenüber

primäre RCT ?


Vergleich Induktion vs primäre

RadiochemotherapieDECIDE-Studie und PARADIGM-Studie Jeweils Vergleich Induktion ‟> RCT vs primäre RCTKein Vorteil für Induktion

„ beide Studien „underpowered“ und vorzeitige Beendigung wegen schlechter Rekrutierung !

„ DECIDE-Studie Hydroxyurea zu RCT, hyperfraktionierte RT„ Fernmetastasen signifikant reduziert durch Induktion

(DECIDE-Studie 10% vs 19% p= 0,025„ Nur 50% erhielten die geplante RCT nach TPF-Induktion

(Metaanalyse Blanchard et al JCO 2013)

14Kopf Hals Tumoren OSP 3.3.15

Randomisierte Ph III ICT-CRT vs CRT

N=421 Patienten ‟ lokal fortgeschrittenes Oropharynx-, Hypopharynx oder Mundhöhlenkarzinom (St III/IV)

Arm A1 kombinierte RCT mit Cisplatin/ 5-FU

Arm A2 CET+RT

Arm B1 3 x TPF gefolgt von RCT

Arm B2 3 x TPF gefolgt von CET/RT

Maria Ghi, ASCO 2014, #6004


Randomisierte Ph III ICT-CRT vs CRT

Vergleich Arme A und B

Medianes OS mit ICT 53,7 Mon

vs 30,3 Mon

3 Jahres OS mit ICT 57,6%

vs 45,7 %, p=0,025

PFS 29,7 Mon vs 18,5 Mon p=0,015

Behandlungstreue durch Induktion nicht

beeinträchtigt


Aktuelle Rolle der Induktionschemotherapie

Kein Standard in der Routine.

Nur Patienten mit ECOG 0,1 und guter

Organfunktion

Patienten mit hohem Remissionsdruck, großer

Tumorlast

Im Rahmen Larynxerhalt

INTERDISZIPLINÄRES Tumorboard !


Palliative Chemotherapie

Indikation:

Fernmetastasen

Lokoregionäres Rezidiv ohne Option einer Lokaltherapie

Ziele:

Verbesserung des Überlebens und

„clinical benefit“

Prognose unbehandelt median 4 Mon. OS

(Kowalski et al, Eur J Cancer 2000)


EXTREME-Protokoll

Phase III randomisiert

N = 442

Cis/ Carboplatin + 5-Fu +/- Cetuximab

Cetuximab als Erhaltung bis Progreß

Kein Crossover erlaubt

Mittleres Überleben 10,1 vs 7,4 Mon (p = 0,04)

Ansprechrate 36% vs 20% (p < 0,001)

Karnofsky von 80% oder besser senkt HR um 49%

Kein Einfluss von Hauttoxizität oder

lokoregionär vs Metastasierte Erkrankung bzgl Überleben

NW: ° III/IV Hautreaktionen 9% vs < 1%

Hypomagnesiämie 5% vs 1 %

Sepsis 4% vs < 1%

Erste Studie mit signifikantem Überlebensvorteil in der Palliativsituation HNC


EXTREME-Protokoll

20

Vermorken et al, JCO 2008

Platin/ 5-FU/ Cetuximab Standardchemotherapie

bei fortgeschrittenen HNC

Cave: nur ca 50% der Patienten mit HNC sind mit diesem

Protokoll behandelbar wg Komorbidität


CEFCID-Studie ESMO 2014

Kein Benefit durch HinzunahmeDocetaxel zu EXTREME-Protokoll


Ausblick ‟ TEPExtreme-Studie

Randomisierte Phase III-Studie

Platin/ 5-FU + Cetuximab versus

Platin/ Docetaxel + Cetuximab


NCCN Guidelines


„slow go“ ‟ Patienten ‟ was tun ?

Keine Standardtherapie für ECOG 2 Patienten

Lokale Tumor-Kontrolle -> bessere Lebensqualität

Steuerbarkeit der Chemotherapie ‟ weekly Protokolle

Toxizität der Chemotherapie - Komorbidität

Interdisziplinäre Behandlung

Palliativteam einbeziehen

GHO Assessment

Zusammenarbeit mit HNO/MKG

Ernährungsteam bei Kachexie

Schmerztherapie


Carboplatin/ Paclitaxel weekly

N = 52

alle Patienten vorbestrahlt, lokoregionäres Rezidiv oder metastasiert

Carboplatin AUC 2, Paclitaxel 90 mg/m² Wdh d 8

Ansprechrate 60% (2% CR, 20% PR, SD 38%)

Medianes OS 6,5 Mon.;

Kaum °III/ IV Toxizität

(Hiller, Mergenthaler ASCO 2004)

25

Carboplatin AUC2/ Paclitaxel 135 mg/m² in 1st line ICT

Ansprechrate 79%, aber 1/35 TRM (neutropenes Fieber)

(Ready et al Am J Clin Oncol 2011)


Cetuximab Mono

Cetuximab mono; platinrefraktäre Pat. (PD innerhalb 30 Tage nach Platin)

N = 103 Pat.;

400 mg/m² loading dose, 250 mg/m² weekly iv

CR/PR=13% OR = 46%

Karnofsky-Index bei 45% verbessert

Medianes Überleben 6 Monate -> Zulassung als Monotherapie in USA (FDA)

(Vermorken et al; JCO 2007)

! Zulassung Erbitux (EMEA): Platin + Cetuximab -> Cetuximab-Erhaltung


Fallbeispiel

M 68J, ED glottisches Pharynxkarzinom9/2009

primär reseziert mit LaryngektomiepT3 N0 R0

keine RT

Neben Dx: COPD, Nikotin 40 py,

ECOG 2, chronische Bronchitis, KHK

8/11 histologisch gesicherte pulmonale Metastasierung (multiple Metastasen) + parastomales Rezidiv ‟ PECA G3


Fallbeispiel weiterer Verlauf

2 Zyklen Carboplatin AUC 2 + Paclitaxel

90 mg/m² (6 Gaben, 2 Wo Pause)

-> gute Remission pulmonale

Metastasen und mediastinale LK,

aber parastomaler Progreß

2/12 ‟ 9/12

Wechsel auf Carboplatin AUC2 +

Cetuximab mono weekly -> Cetuximab Erhaltung

-> CR pulmonal, parastomale RF

zunehmend regredient

Abbruch bei rez. Pneumonien

2/15: komplette Remission


Afatinib

LUX Head and Neck Ph III

2nd line MTX vs Afatinib

(ErbB-Inhibitor)

ECOG 0,1

PFS 2,6 vs 1,7 Mon, p=0,03

OS6,8 vs 6,0 Mon

Subgruppe ‟ Benefit wenn vorher kein Cetuximab

LBA 29 ESMO 2014

Machiels et al


Temsirolimus

Medianes PFS 56 d

OS 152d


Ausblick Check Point Inhibition auch bei HNC ?


Pembrolizumab bei HNC

Screening 104 Pat mit progredientem HNC

78% PD-1 Expression

60 Patienten erhielten Pembrolizumab

(23 HPV pos vs 37 HPV neg)

ORR 20% bzw

bei 12 Patienten mit sehr hoher PD-1 Expression 50%

Chaw et al LBA 31 ESMO 2014 ‟ Phase 1b


Pembrolizumab bei HNC


Zusammenfassung palliative Chemotherapie

Standard weiterhin EXTREME-Protokoll + Cetuximab-

Erhaltung

bei ECOG 0,1

Individualisierte palliative Therapiekonzepte bei

ECOG 2

Studien: Hinzunahme von Taxanen in 1 st line

(TEP-Extreme)

Checkpoint-Inhibitoren ?


Speicheldrüsenkarzinome


Speicheldrüsenkarzinome ‟ein „Sammeltopf“ von Erkrankungen

Adenoid-zystisches Karzinom (t 6;9) MYB-NFIF-

Genfusion

Mucoepidermoid Karzinom (t11;19) CRTC-1 MAML2

Genfusion

Acinuscell-Karzinom (keine bekannte Translokation)

Adenokarzinome der Speicheldrüsen


NCCN Leitlinie Therapie der Speicheldrüsenkarzinome


Adenoid-zystische Karzinome

Spezifische Translokation (t6;9 mit MYB-NFIF-Fusion)

Langsam wachsend ‟ häufige Lokale Rezidive

10-20% der Speicheldrüsenkarzinome

1% der Kopf Hals Tumore

10% mit Metastasen überleben > 10J

33% mit Metastasen überleben nur 2 J


Palliative SystemtherapieSpeicheldrüsenkarzinome

Einsatz nur bei symptomatischem

Progreß

Standard CAP

(Cisplatin/ Adriamycin/

Cyclophosphamid)

MEC eher Chemo wie bei PECA ‟Cisplatin/ 5-FU, MTX

MEC bzw Adeno-Ca Ansprechen auf

Carboplatin/ Taxol, aber kein Taxan

bei ACC

ASCO educational book 2013


CAP bei Speicheldrüsenkarzinomen

Lagha et al, Head and Neck Oncol 2012


Anti EGFR Therapie beim Adenoidzystischen Karzinom

81% waren EGFR 2+/3+


Ergebnisse

ORR > 40%

Locally advanced Disease

PFS 64 Mon, 2 J OS 100%

Metastasiert

PFS 13 Mon, OS 24 Mon

Cave n=21, Phase II

2nd line nach CAP wenn

EGFR 2+/3+ ?


HER2-neu gerichtete Therapie

Speichelausführungsgang-Karzinome

> 50% HER2 neu 3+

MEC 30% HER 2 neu 3+

Oncol 2013 Limaye et al

Taxol/Carboplatin/Herceptin

Ansprechen 5/5

Ansprechdauer 8-52 Mon


Fallbericht metastasiertes HER2 neu 3+ Speichelausführungsgangs-Karzinom

Männlicher Patient, 53J, ECOG 0

ED 6/09 Parotis-Ca

pT3, pN2c (5/17), M0, G3

Bis 7/12 wiederholt LAE bis axillärrechts plus RT

11/12 asymptomatischer Progreßauch mediastinal

-> watch and wait


Fallbericht metastasiertes HER2 neu 3+ Speichelausführungsgangs-Karzinom

6/13 Hautmetastasen und „V.a. Mammakarzinom rechts“

-> Mastektomie rechts ‟ HER2 neu pos viriles Mamma-Ca,

DD Metastase


Verlauf

Ab 7/13 palliative Systemtherapie mit Taxol weekly

80 mg/m²

+ Trastuzumab 2 mg/kg weekly

11/13 nach 2 Zyklen komplette Remission

Seither Trastuzumab mono alle 3 Wochen

2/15 weiterhin CR, 100% berufstätig

Adverse Event: Rippenfraktur bei Faustball-Spiel


Zusammenfassung Speicheldrüsenkarzinome

Systemtherapie nur bei symptomatischem Progreß

Chemotherapie deutlich weniger wirksam wie bei PECA

sehr variabler Krankheitsverlauf auch bei Metastasierung

Bei Metastasierung regelmäßige Vorstellung beim Onkologen

Bestimmung HER2 neu, EGFR-ICH, Androgenrezeptor (ACC,

Speichelausführunsgang-Ca - Therapie mit Tamoxifen ?)


Differenziertes Schilddrüsenkarzinom - metastasiert und

radiojodrefraktär -

„Chemotherapie nicht länger indiziert Grad IVD

TKI

“Although preliminary results of these trials are promising and

indicate that targeted therapy might

become the first line treatment of metastatic refractory thyroid

cancer patients in the near future”


Radiojodrefraktäres Schilddrüsenkarzinom


Sorafenib beim follikulären Schilddrüsenkarzinom

1997 Thyreoidektomie ED foll SD-CA

m, 52J

2002 Radiojodtherapie bei Lokalrezidiv

5/2004 RT Schilddrüse und oberes

Mediastinum bei Radiojod negativem

Rezidiv

11/06 asysmptomatische pulmonale

Metastasen

12/08 ‟ 5/09 ADM mono, Cisplatin/Etoposid

-> hochgradig reduzierte LVF bei CMP

4/10 Einleitung Sorafenibtherapie


Langjährige Tumorkontrolle durch Sorafenib

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

9000

10000

4

2010

6

2010

6

2013

9

2013

1

2014

3

1014

6

2014

9

2014

12

2014

2

2015

Th

yreo

glo

bu

lin

Start bzw Pause Sorafenib

12/14 Unterbrechung Sorafenib bei

pAVK St IV und dekompensierte

Linksherzinsuffizienz

2/15 Wiederaufnahme Sorafenib bei

Progreß in Schilddrüsenloge


Vandetanib beim medullärenSchilddrüsenkarzinom

Wells et al JCO 2012

PFS 30,5 vs 19,3 Mon.

HR 0,46 p<0,001


Cabozantinib beim medullärenSchilddrüsenkarzinom

Elisei et al JCO 2013


Vandetanib vs Cabozantinib

Grad 5 Tox 7% vs 2 %

Cave: oft indolente Erkrankung

Toxizität der Therapie

Auswahl der Therapie nach NW Profil

RET-Mutationsstatus bestimmen


Niedrig differenziertes/ anaplastisches Schilddrüsenkarzinom

Niedrig differenziertes SD-Ca

(eigene Entität WHO st 2004)

5 J OS 60-85%

häufig Radiojodrefraktär, dann perkutane RT

-> bei Metastasierung palliative Chemotherapie

Anaplastisches Schilddrüsen-Ca

mittleres OS < 6 Mon.

Palliative Chemotherapie: Cisplatin, ADM, Taxol


Lenvatinib beim radiojodrefraktären Schilddrüsenkarzinom


Lenvatinib beim anaplastischen Schilddrüsen-Ca

Ansprechen auch

beim anaplastischen

Schilddrüsen-

karzinom !

5/11 Pat mehr als 6

Monate unter

Therapie


Zusammenfassung

Plattenepithelkarzinome Kopf-Hals

Diskussion um Induktionschemotherapie weiter offen

Standard weiterhin EXTREME-Protokoll im palliativen Setting

Individualisierte Konzepte für Patienten ECOG 2

Speicheldrüsenkarzinome

sehr heterogene Gruppe

HER2 neu, EGFR, Androgenrezeptorbestimmung

Schilddrüsenkarzinome

radiojodrefraktäre Schilddrüsenkarzinom

Sorafenib zugelassene Option

anaplastisches Schilddrüsenkarzinomen

Lenvatinib als TKI zeigt Wirksamkeit

medulläres Schilddrüsenkarzinom ‟ Cabozantinib und Vandetanib als Therapieoptionen,

aber cave Nebenwirkungen bei oft indolenter Erkrankung


Vielen Dank für ihre Aufmerksamkeit


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