Nephroprotektion beiDiabetes

Johannes Mann, München

Neuigkeiten und Stand 2015

VBI Kongress, 17.10.15, 14 – 14:30

ESRD

Kidney failure or ESRDGFR <10 mL/min

Irreversible

Basementmembranethickening

Mesangialexpansion

Globalsclerosis

Diabetic nephropathy

GFR to<75 mL/min

Normal glomerulus

Clinical albuminuria≥300 mg/mg creatinine

Structural changes in the progression of diabeticnephropathy to ESRD

ESRD, end-stage renal disease; GBM, glomerular basement membrane; M, mesangium

Fälle Der Kardiologe mit wenig Risiko(aber Mut dazu)

-Ende 50-jähriger Kardiologe,

-Typ 2 DM, nur Insulin, HbA1c um 9%

-Urineiweiß völlig normal (keine

Mikroalbuminurie),

-GFR um 70 ml/min (eine Niere als Kind

verloren)

-BD um 130/75 mmHg

Fälle Der Kardiologe mit wenig Risiko(aber Mut dazu)

-Ende 50-jähriger Kardiologe,

-Typ 2 DM, nur Insulin, HbA1c um 9%

-Urineiweiß völlig normal (keine

Mikroalbuminurie),

-GFR um 70 ml/min (eine Niere als Kind

verloren)

-BD um 130/75 mmHg

1

HbA1c und Verlauf der diabet.Nephropathie

• 23.296 Patienten Diabetes mellitus GFR 15-60 ml/min

• Retrospektive Analyse Mortalität Nierenfunktion

• MittlereNachbeobachtung:46 Monate

Shurraw et al. Arch Int Med 2011

1

HbA1c und Verlauf bei CKD °III/IV

Shurraw et al. Arch Int Med 2011Progressions-Risiko zu Dialyse beiHbA1c >9% vs < 7%

Fälle Der Kardiologe mit wenig Risiko(aber Mut dazu)

-Ende 50-jähriger Kardiologe,

-Typ 2 DM, nur Insulin, HbA1c um 9%

-Urineiweiß völlig normal (keine

Mikroalbuminurie),

-GFR um 70 ml/min

-BD um 130/75 mmHg

- Heftige Pyelonephritis, Kreat. >8 mg/dl:

Antibiose, Ausheilung

De Boer et al, NEJM 2011;365:2366-76

Intensive Conventional

p<

GFR <60 24 46 .006

GFR <30 13 23 .09

CKD 5 8 16 .10

DCCT Studie: 22 Jahre Verlauf bei Typ 1n= 1440; bei Beginn: GFR normal, keine Makroalbuminurie

9

HbA1c Is Associated With Outcomes

UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study.

1. Reproduced with permission from Stratton IM et al. BMJ. 2000;321:405–412. 2. Gerstein HC et al. Diabetologia. 2010;53:2509–2517. 3. ADVANCE Collaborative Group et al. N Engl JMed. 2008;358:2560–2572. 4. Ismail-Beigi F et al. Lancet. 2010;376:419–430.

Haz

ard

Rat

io

Updated Mean HbA1c

UKPDS: Fatal and NonfatalMyocardial Infarction1

0.5

1

5

0 5 6 7 8 9 10

14% increase per 1% increase in HbA1c

P<0.0001

11

1

10

15

0 5 6 7 8 9 10 11

UKPDS: MicrovascularEnd Points1

37% increase per 1% increase in HbA1c

P<0.00010.5

Diabetes (noch) ohne Nephropathie

- Gute Stoffwechelkontrolle entscheidend um

Nephropathie zu verhindern

- Alle mikrovaskulären Probleme profitieren

von guter Stoffwechselkontrolle

Diabetes (noch) ohne Nephropathie

- Gute Stoffwechelkontrolle entscheidend um

Nephropathie zu verhindern

- Alle mikrovaskulären Probleme profitieren

von guter Stoffwechselkontrolle

Und was tun, wenn schon eine Nephropathie

besteht ??

Fälle Der Mathematiker und Schach-grossmeister

-Ende 50-jähriger Deutscher,

-Typ 2 DM,

-Urineiweiß 3-4 g/g,

-GFR 40 ml/min,

-BD um 160/100 mmHg

… GFR Verlust um 12 ml/min/Jahr

Fälle

Ziel-BD < 130 / 80 mmHg, wenn gut vertragen

Der Mathematiker und Schach-grossmeister

14Appel et al. 2010, N Engl J Med 363:918

15

AASK: Inzidenz des primären Endpunktes(Dialyse, Kreatinin x2 oder Tod)

Makroalb

Normo-Mikroalb.

Fälle Der Mathematiker und Schach-grossmeister

Ende 50-jähriger Deutscher, Typ 2 DM,

Urineiweiß 3-4 g/g, GFR 40 ml/min, BD um

160/100 mmHg

… GFR Verlust um -12 ml/min/Jahr

Unter antihyp. Therapie (incl. ACE Hemmer):

BD 120-130 systol., Urineiweiß <1g/g, keine

subjekt. NW

… GFR Verlust um -2 ml/min/Jahr

Fälle Der Mathematiker und Schach-grossmeister; 4 Jahre später

Stürzt mehrfach auf dem Weg von der U-Bahn

in die Sprechstunde

Blutdruckabfall im Stehen jetzt >30 mmHg

systol.

Diuretikum vermindert, Stützstrümpfe:

… wenig Besserung

Fälle

Ziel-BD um 130 / 80 mmHg im Stehen

Dabei BD im Sitzen um 160 mmHg systol.

… GFR Verlust steigt auf -8 ml/min/Jahr,

innerhalb 2 Jahren: Beginn Nierenersatz

Therapie (Dialyse)

Der Mathematiker und Schach-grossmeister; 4 Jahre später

Diabetes ohne Zeichen der Nierenschädigung:

- Alle Kraft in die Blutzucker Kontrolle

33

Diabetes mit Zeichen der Nierenschädigung:

- Alle Kraft in die Blutdruck Kontrolle (mitHemmern des Reninsystems wie ACE-H.,ARB)

Nephroprotektion: Was hat er bishergesagt?

Diabetes ohne Zeichen der Nierenschädigung:

- Alle Kraft in die Blutzucker Kontrolle

33

Johannes Mann neigt zu übertriebenenVereinfachung!

Diabetes mit Zeichen der Nierenschädigung:

- Alle Kraft in die Blutdruck Kontrolle (mitHemmern des Reninsystems wie ACE-H.,ARB)

Nephroprotektion: Was hat er bishergesagt?

day Night

Nächtliche Hypertonie bei Nierenkranken

Methodik

- N= 41 Pat., Typ 2 DM, Hypertonie

- Alle mit nächtlichem systol. BD >120 mmHg

- Fortführung des bisherigen Medikationjeweils 8 Wochen:

- Alle Meds am Abend

- Alle Meds am Morgen

33

Alle Antihypertensiva am Abend oderam Morgen?

Rossen et al., Hypertension 2014;64:1080-7

Ergebnis

- Meds am Abend besser, weil:

- Systol. BD 24h 3,1 mmHg niedriger

- Systol. BD nachts 7,5 mmHg niedriger

- Systol. BD tags kein Unterschied

- Subjektive NW kein Unterschied

33

Alle Antihypertensiva am Abend oderam Morgen?

Rossen et al., Hypertension 2014;64:1080-7

Proteinuria Reduction and Renal Outcome(RENAAL study)

De Zeeuw et al; Kidney Int; 2004

Albuminuria reduction (%)Albuminuria reduction (%)

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

-90 -25 0 25 50 720.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

HR

rela

tive

ton

op

rote

inu

ria

ch

an

ge

-90 -25 0 25 50 75

ESRDComposite endpoint

2.52.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

-90 -25 0 25 50 720.0

0.5

1.0

1.5

2.0

-90 -25 0 25 50 75

Wie Proteinurie vermindern ?

• BD im mittleren Normbereich

• ACE H. oder ARB

• zusätzlich Diuretikum (in eher höherer Dosis)oder salzarme Diät

• Spironolakton (wenn Serum-K <4.5 mmol/l)

• Statine

• Pentoxyphyllin (Trental)

• Eiweißarme Diät

Niedrige GFR bei Typ 1 DM: auch ohneAlbuminurie!

Pro

port

ion

of

patie

nts

(%)

AER, albumin excretion rate Molitch et al. Diabetes Care 2010;33:1536–43

50

24

42

16

8

61

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

No sustained GFR <60n=1350

Sustained GFR <60n=89

Normal AER (≤30 mg/24 h)

Microalbuminuria

Macroalbuminuria

Stadien der diabetischen Nephropathie(Praxisleitlinien DDG)

Albuminurie GFR

(mg/g) (ml/min)

• Nierenschädigung mit normaler Nierenfunktion

• 1A: Moderate Albuminurie (Mikro) 20-200 > 90

• 1B: Schwere Albuminurie (Makro) > 200 > 90

• Nierenschädigung mit Niereninsuffizienz• 2: Leichtgradig > 200 60-89

• 3: Mäßiggradig > 200 30-59

• 4: Hochgradig Abnehmend 15-29

• 5: Terminal Abnehmend < 15

Diabetische Nephropathie

1) Guter Stoffwechsel verhindert

2) Guter Blutdruck behandelt

3) Antihypertensiva am Abend

4) Urin Eiweiß führt den Weg

5) Metformin bis GFR 45 ml/min

Diabetische Nephropathie

Natürlicher Verlauf der diabetischenNephropathie

Functional GFR(90–95%)

Microalbuminuria,hypertension

Proteinuria, nephroticsyndrome, GFR

Structural Renalhypertrophy

Mesangial expansion,glomerular basementmembrane thickening,arteriolar hyalinosis

Mesangial nodules(Kimmelstiel-Wilson lesions)Tubular-interstitial fibrosis

Urinary protein excretionGFR

Urin

ary

pro

tein

excre

tion

(mg/d

ay)

Time (years)

Glo

me

rula

rfiltr

atio

nra

te(G

FR

)(m

L/m

in)

5 10 15 20 25

Incipient diabeticnephropathy

Pre Overt diabeticnephropathy

End-stagerenal disease

1 2 3 4 5

150

0

20

200

1000

5000

100

50

Vora et al. In: Johnson, Feehally, eds. Comprehensive Clinical Nephrology, 2000

Metformin: Aktualisierung der Fach- und Gebrauchsinformation hinsichtlichder Kontraindikation bei Patienten mit eingeschränkter NierenfunktionDasBundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) informiert,dass die Fach- und Gebrauchsinformation für metforminhaltige Arzneimittelhinsichtlich der Kontraindikation bei Patienten mit eingeschränkterNierenfunktion aktualisiert wurde.Im Rahmen eines europäischenWorksharing Verfahrens (FR/H/XXX/WS/16, Abschluss 17.12.2014) wurdeaufgrund der Bewertung neuer Daten zur Sicherheit der Anwendung vonMetformin bei Patienten mit Niereninsuffizienz die Grenze für die Kreatinin-Clearance, ab welcher Metformin kontraindiziert ist, von vormals < 60ml/min (bzw. eGFR < 60/ 1.73m2) auf jetzt < 45 ml/min (bzw. eGFR < 45ml/min /1.73m2) abgesenkt. Dies bedeutet, dass Patienten mit einerNierenfunktionseinschränkung Grad 3a in Zukunft mit Metformin behandeltwerden ml/min können, vorausgesetzt, es bestehen keine anderenErkrankungen, die das Risiko für eine Laktazidose erhöhen. Die maximaleTagesdosis für diese Patienten ist auf 1000 mg beschränkt, gegeben inzwei Einzeldosen. Die Nierenfunktion muss engmaschig kontrolliertwerden (alle 3-6 Monate). Metformin muss sofort abgesetzt werden, wenndie Kreatinin-Clearance unter 45 ml/min (bzw. eGFR < 45 ml/min /1.73m2)fällt.

Metformin bisGFR 45 ml/min

erlaubt!

• Dosis: 1-2x 500 mg• Kontrollen 2-4x / Jahr• Cave andere KI !

Das BfArMinformiert!

Verlauf der diabetischen Nephropathie

Functional GFR(90–95%)

Microalbuminuria,hypertension

Proteinuria, nephroticsyndrome, GFR

Structural Renalhypertrophy

Mesangial expansion,glomerular basementmembrane thickening,arteriolar hyalinosis

Mesangial nodules(Kimmelstiel-Wilson lesions)Tubular-interstitial fibrosis

Urinary protein excretionGFR

Urin

ary

pro

tein

excre

tion

(mg/d

ay)

Time (years)

Glo

me

rula

rfiltr

atio

nra

te(G

FR

)(m

L/m

in)

5 10 15 20 25

Incipient diabeticnephropathy

Pre Overt diabeticnephropathy

End-stagerenal disease

1 2 3 4 5

150

0

20

200

1000

5000

100

50

Vora et al. In: Johnson, Feehally, eds. Comprehensive Clinical Nephrology, 2000

1

HbA1c und Verlauf bei CKD °III/IV

Shurraw et al. Arch Int Med 2011

Risiko fürDialyse

1

HbA1c und Verlauf bei CKD °III/IV

Shurraw et al. Arch Int Med 2011Progressions-Risiko zu Dialyse beiHbA1c >9% vs < 7%

BZ-Einstellung umso wichtigerje besser die Nierenfunktion

1

CKD 1-3: HbA1c-Ziele

Junge PatientenKurze Diabetesdauer

KeineVorerkrankungen

Ausgangs-HbA1c < 8

6,0 6,5 7,0 7,5 8,0

HbA1c AlterKardiovaskuläre

VorerkrankungLange DiabetesdauerAusgangs-HbA1c >> 8

Warum keine normnahe Einstellung?

• 3 große Studien untersuchten die Effekteniedriger Zielwerte ( HbA1c 6-6,5%)

– ACCORD abgebrochen (erhöhte CV- undGesamtmortalität bei normnaher Einstellung)

– ADVANCE und VADT: kein Vorteil bei CV-Endpunkten

– Erheblich mehr schwere Hypoglykämien

ACCORD NEJM 2008(358):2560ff; ACCORD NEJM 2008(358):2545;Duckworth NEJM 2009(360):129ff; Ismail-Beigi Lancet 2010(376):419ff

State of the art

- Metformin wird renal ausgeschieden

- Die Behörden verschiedener Länderlimitieren den Gebrauch z.B. auf SerumKreatinin <1,5 mg/dl oder eGFR >60 ml/minoder Alter <80 Jahre

- Ein anderes Biguanid, Phenformin kam wgLaktatazidose 1977 vom Markt

Metformin bei CKD: einsystematischer Review

28

Inzucchi et al., JAMA 2014;312:2668-75

Methodik

- Durchkämmen der gesamten Literatur:

- 65 Arbeiten zu „Metformin und CKD“

Metformin bei CKD: einsystematischer Review

28

Inzucchi et al., JAMA 2014;312:2668-75

Ergebnisse

- Metformin Plasmaspiegel bleiben bis GFR 30ml/min im therapeutischen Bereich

- Laktat Serumspiegel unter Metformin steigenim Mittel kaum an bis GFR 30 ml/min

- Leicht erhöhte Laktatwerte unter Metformin:4% der Pat. mit GFR >60, 9% bei GFR <60ml/min (aber keine Laktatazidose)

Metformin bei CKD: einsystematischer Review

28

Inzucchi et al., JAMA 2014;312:2668-75

Ergebnisse

- Laktatazidose Inzidenz unter Metformin:

- 3-10 Fälle pro 100.000 Patienten-Jahre, nichtunterschiedlich zu anderen Antidiabetika

Metformin bei CKD: einsystematischer Review

28

Inzucchi et al., JAMA 2014;312:2668-75

Pharmakokinetik von Antidiabetika beiCKD: Ein Review

23

Arnouts et al., NDT 2014;1284-1300

Reducing Progression ofDiabetic Nephropathy

• Optimal glycemic control (as shown)

• Optimal blood pressure control

• ACE-inhibitor (ACEi) or AngiotensinReceptor Blocker (ARB)

guidelines.diabetes.ca | 1-800-BANTING (226-8464) | diabetes.ca

Copyright © 2013 Canadian Diabetes Association

Ziel - Blutdruck

Personen mit Nierenkrankheit:

• < 130 / < 80 mmHg (EG A - C)

Alle anderen:

• < 140 / < 90 mmHg (EG A)

Hypertonie im hohen Alter

• < 150 mmHg (EG A)

Systol. BD während 3 Jahren Behandlungvon 1700 Pat. mit diabet. NP, IDNT Studie

<121 121-130 131-140 141-150 151-160 161-170 171-180 >180

Average Follow-up Seated Systolic Blood Pressure (mm Hg)

-1.1

-0.6

-0.1

0.4

0.9

1.4

ln(R

ela

tive

Ris

ko

fR

en

alE

nd

po

int)

Ruilope et al, IDNT Study Group

State of the art

- Es gibt eine Studie, dass bei Diabetes +Hypertonie + CKD die CV Ereignisseseltener sind, wenn mindestens 1Antihypertensivum am Abend gegeben wird

33

Alle Antihypertensiva am Abend oderam Morgen?

Rossen et al., Hypertension 2014;64:1080-7

Counsel allPatientsAbout

Sick DayMedication

List

2013

Development and Progression of RenalInsufficiency With and Without

Albuminuria in Adults With Type 1 DiabetesDIABETES CARE, 2010;33:1536-43

Was wurde gemacht? DCCT und EDICStudien: prospektive Beobachtung, 19 Jahremittlerer VerlaufWer wurde untersucht? 1441 Pt, Typ 1Diabetes, 90% Normalbuminurie, kurzerDiabetes Verlauf vor StudienbeginnWas wurde untersucht? Welche Ptentwickeln eine eGFR <60 ml/min,

1

Diskussion