Neue Ansätze für Bluttests zur Früherkennung von Darmkrebs€¦ · VolitionRx NuQ© Blood Test...

Dr. Andreas Berger und Prof. Dr. Thomas Seufferlein

Klinik für Innere Medizin I

Universitätsklinikum Ulm

Neue Ansätze für Bluttests

zur Früherkennung von Darmkrebs

Sitzung des wissenschaftlichen Beirats 13. Oktober 2016, Berlin

• Das Kolorektale Karzinom ist das zweithäufigstes Karzinom bei Männern und Frauen in

Deutschland

• Ca. 1.3 Mio Fälle werden weltweit pro Jahr diagnostiziert

• Goldstandard zur Vorsorge ist die Koloskopie

• 2002 als Bestandteil des gesetzlichen Vorsorgeprogramms eingeführt

• 2003-2012: 4.4 Mio Koloskopie

• 180.000 Krebsvorstufen und 40.000 Darmkrebsfälle entdeckt

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Hintergrund

Ferlay J et al., 2015; Brenner H et al., 2014

Berger/Seufferlein, Uniklinik Ulm: Bluttests zur Früherkennung von Darmkrebs

Gesundheits-fakten.de

www.diepresse.com

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Koloskopie: Goldstandard zur KRK-Vorsorge

(Lin J et al., JAMA. 2016; Guittet et al., Gut 2007)

www.diepresse.com

Fortgeschrittene Kolorektale Adenome (i.d.R. >10 mm)

Methode Sensitivität [%] Spezifität [%]

Koloskopie >90 >90

Kolorektale Karzinome (alle Stadien)


Koloskopie >90 >90




Koloskopie1 >90 >90

FIT (OC-Sensor, Cut-off 100ng/mL ) 2 40 90



Koloskopie1 >90 >90

FIT (OC-Sensor, Cut-off 100ng/mL ) 2 80 91

Cologuard (Stuhl-DNA, USA)4 92.3 86.6

Stuhltests

1Lin J et al., JAMA. 2016; 1Guittet et al., Gut 2007; Terhaar JS et al., BMC Gastroenterol. 2012; ³ Allison JE et al., NEJM 1996; 4 Imperiale et al., TF NEJM 2014

www.diepresse.com

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Warum brauchen wir neue Ansätze zur Früherkennung von Darmkrebs?

Deutsche Studie (Adler A et al., BMC Gastroenterol 2014)

172 Personen, 63% lehnten Koloskopie ab • Es gilt also, neue Wege zu gehen! • Die „selbstverständliche“ Früherkennung

www.nebendahl.eu


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Deutsche Studie (Adler A et al., BMC Gastroenterol 2014)

• 97% der Koloskopieverweigerer würden einer nicht-invasiven Screening-Methode zustimmen • 83% stimmten für Septin9-Bluttest (Epi proColon©)

• 15% wählten Stuhltest

• 3% lehnten alles ab


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Bluttest: Anforderungen und Anwendung

• Standardisierte, klinisch praktikable Techniken

• Nachweisbare Konzentration

• Ausreichende Dauer der Nachweisbarkeit

• Die Veränderungen müssen krankheitsspezifisch sein

• Störeinflüsse dürfen den Test nicht relevant beeinflussen

• Optimale Sensitivität und Spezifität

• Früherkennung von prämalignen Läsionen

• Krebsfrüherkennung

• Screening von high-risk Populationen (FAP, pos. FA, CED, …)

• Koloskopie-“Verweigerer“

• „Surveillance“ zwischen den Koloskopie-Intervallen

• Tumornachsorge nach kurativer Therapie

Anforderungen Anwendung


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State of the Art – Zugelassene Bluttests


COLOX©: zugelassener Test seit 06/2016 in der Schweiz

• RNA Genexpressionsanalyse von 29 Genen

• aus mononukleären Blutzellen (PBMC)

• Prinzip: Tumor-Host-Interaktion

• Ergebnisse basieren auf 2 Studien

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Koloskopie1 >90 >90

Bluttest (COLOX©) 55.4 90.0



Koloskopie1 >90 >90

Bluttest (COLOX©) 79.5 90.0

Ciarloni L et al., Clin Cancer Res 2016


COLOX©

• 1 x 3.5 ml Blut

• Resultat: Koloskopie ja/nein

• Kosten: CHF 279,-

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Fazit: vielversprechender Ansatz,

Sensitivität für die Detektion von

Adenomen!


Epi proColon©: zirkulierende (Tumor-)DNA methyliertes Septin 9

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Epi proColon©: Erster, durch die FDA zugelassener Bluttest

• Septin9 gehört zur Gruppe der Septine

• Septine sind eine Familie von GTP-bindenden

Proteinen, beteiligt an

• Vesikeltransport

• Apoptose

• Umbau des Zytoskeletts

• Potentielle Tumorsuppressorgene


Epi proColon©

• Prinzip: Epigenetischer Test, Methylierungsnachweis

• 10 ml Blut, Isolieren von cfDNA, Amplifizierung von Sept-9 via real-time PCR, 8h Dauer

• 8 pg Tumor DNA/ml oder drei Genomkopien („Nadel im Heuhaufen“)

• Kosten: zurzeit ca. EUR 99,- – EUR 161,- in Deutschland

• Der Test wird nicht von den gesetzlichen Krankenkassen in D erstattet.

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Epi proColon©: erster, durch die FDA zugelassener Bluttest


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Koloskopie1 >90 >90

Bluttest (Epi proColon©)² 22 72



Koloskopie1 >90 >90

Bluttest (Epi proColon©) 68 79

Toth K et al., Plos one 2014; Johnson DA et al., Plos one 2014

Epi proColon©: Erster, durch die FDA zugelassener Bluttest

Epi proColon©: Zulassung durch die FDA 04/2016 - wofür?

• FDA: “The test is indicated to screen patients for colorectal cancer who are defined as average risk for

colorectal cancer (CRC) by current CRC screening guidelines. Patients with a positive Epi pro Colon test

result should be referred for diagnostic colonoscopy. Men and women 50 to 85 years of age were

included in the Epi proColon clinical trial. The Epi proColon test results, together with the physician's

assessment of history, other risk factors, and professional guidelines, maybe used to guide patient

management.”

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Epi proColon©: erster, durch die FDA zugelassener Bluttest


Fazit: Sept9 als Target allein reicht nicht aus, um fortgeschrittene Adenome (aber auch Karzinome) mit hinreichender Sensitivität und Spezifizät zu detektieren

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Fazit: zugelassene Bluttests COLOX© & Epi proColon©



Koloskopie >90 >90

Bluttest (COLOX©)1 55.4 90




Koloskopie >90 >90

Bluttest (COLOX©)1 79.5 90


1 Ciarloni L et al., Clin Cancer Res 2016; ² Toth K et al., Plos one 2014 and Johnson DA et al., Plos one 2014

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Neue Produkte, was ist in der Pipeline?


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VolitionRx NuQ© Blood Test (Dänemark, Zulassung 2017)

• Nucleosomen-basiertes Assay

• Proteinkomplexe, um die DNA gewickelt ist

• Antikörperbasierte Analyse mittels ELISA

• 1 Studie, 430 Patienten, University of Copenhagen, Denmark

• Präsentation ESMO 2016


Pipeline: VolitionRx NuQ© Blood Test

Vermarktung:

• Bei Kombination von FIT plus Volition:

• Reduktion der Koloskopierate um 25% bei 97% Detektionsrate von KRK im Vergleich zu FIT

• 29% mehr KRK Fälle detektierbar als mit FIT alleine (cutoff 100 ng Hämoglobin)

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Pipeline: VolitionRx NuQ© Blood Test




Koloskopie >90 >90

VolitionRx NuQ© Blood Test 81 78

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NKvue©: misst die NK-Zell-Aktivität

(nicht zugelassen)

• Entwickelt von koreanischen Firma

(ATGen), jetzt CYNVENIO (USA/Kanada)

• Quantitativer ELISA-Test für NKA

• cutoff 200 pg/mL

• Kosten: C$ 125

Pipeline: NKvue Blood Test©


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Koloskopie >90 >90

NKvue© Blood Test t.b.a. 58.3



Koloskopie >90 >90

NKvue© Blood Test 85.7 59.5

Pipeline: NKvue© Blood Test

(Jobin G et al., DDW 2016; Abstract Tu2088)


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SimpliProColon© (USA, nicht zugelassen)

• Plasma-Massenspektrometrie, aus 187 Targets 11-Protein Biomarker Panel


Wilcox BE et al., DDW 2016 Jones JJ et al., Clin Cancer Res 2016

Pipeline: SimpliProColon© Blood Test

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Koloskopie >90 >90

SimpliProColon© Blood Test 45 80



Koloskopie >90 >90

SimpliProColon© Blood Test 81 79

Pipeline: SimpliProColon© Blood Test

Wilcox BE et al., DDW 2016; Jones JJ et al., Clin Cancer Res 2016


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Glycochip© (nicht zugelassen)

• Messung von tumorspezifischen Antiglycan-Antikörpern im Serum = GLYCOCHIP

• Parallel Bestimmung von Tumormarkern (CEA, CA19-9, CA125, CA15-3, HCG, AFP) mittels eine gelbasierten Biochips mit immobilisierten Antikörpern = ONCOCHIP

• N=69 Gesundkontrollen, 33 Pat. mit KRK

Butvilovskaya VI et al., Cancer Med 2016

Pipeline: Glycochip©



Koloskopie >90 >90

Glycochip© 88 98


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Pipeline: PolypDx© Urin-Test

Prinzip: Massenspektrometrie/Metabolomics aus Urinprobe (69 Metabolite) N= 876

Wang, CTG 2014

Kolorektale Adenome


Koloskopie >90 >90

PolypDx 82.7 51.2


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Fazit Pipeline-Produkte

• Viel spannendes in der Pipeline

• ctDNA, Epigenetik und Metabolomanalysen mit großem Potenzial

• Noch methodische Schwächen (Standardisierung!)

• Kombinationen könnten vielversprechend sein

• Fokus aktuell v.a. Frühdiagnose eines KRK, da mit adäquater Sensitivität und

Spezifität

Was bringt die fernere Zukunft? Berger/Seufferlein, Uniklinik Ulm: Bluttests zur Früherkennung von Darmkrebs

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Pipeline: Liquid Biopsy: ctDNA

• Ansätze (1): Krankheitsfrüherkennung, z.B. anhand von Krebsvorläuferläsionen


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Exkurs: Erste Ansätze z.B. beim Pankreaskarzinom zur Detektion von Vorläufern

Berger AW et al., Gastroenterology 2016

P < 0.005



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Pipeline: Liquid Biopsy: zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA)

• Ansätze (2): Detektion eines KRK-Krankheitsrezidivs bzw. einer MRD


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• Postoperativer ctDNA-Status hat Einfluss auf das Überleben nach KRK-OP (UICC II)!!!

Tie J et al., Sci Transl Med 2016 Berger/Seufferlein, Uniklinik Ulm: Bluttests zur Früherkennung von Darmkrebs

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Fazit ctDNA:

• Vielversprechender Analyt

• noch viel zu tun!

• Standardisierung

• Sensitivität/Spezifität - Panel

• Erste große Studien laufen!

Pipeline: Liquid Biopsy: cfDNA/ctDNA (Mutationen!)


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GENESIS-Studie : optimale Nachsorge nach Polypektomie

The GENESIS Study

Genetic Biopsy for Prediction of Surveillance Intervals

after Endoscopic Resection of Colonic Polyps (clinicaltrials.gov NCT02595645)

A pilot study

Principle Investigator: Univ. – Prof. Alexander Meining, Ulm Study coordinators: Dr. Andreas Berger and cand. med. Katja Raedler, Ulm


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Lassen sich molekulare Profile oder Subgruppen von

Kolorektalen Polypen definieren (z.B. hot spot

Mutationen des KRK) die Einfluss auf das

Nachsorgeintervall haben bzw. haben sollten??



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101 Patienten, Vorsorgekoloskopie

Histopathologie

Polypektomie, Blutabnahme (Liquid Biopsy)

Endoskopische und klinische Daten

Next generation Sequencing (Panel, 38 KRK-assoziierte Gene)

PI: Univ.-Prof. A. Meining, Ulm


• Diagnostik kolorektaler Polypen und Karzinome 2030

• Die diagnostische Vorsorgekoloskopie wird verschwinden

• Bluttests haben ausreichende Sensitivität und Spezifität

• Teilnahmerate an blutbasierter Darmkrebsfrüherkennung liegt bei > 90%

• Therapie kolorektaler Polypen

• Marker für Polypen, die entfernt werden müssen

• Nachsorgeintervalle nach Polypektomie

• Neue Methoden zur Diskriminierung von Risikopolypen GENESIS-Sudie

Neue Ansätze für Bluttests zur Früherkennung von Darmkrebs

17.10.2016 36

Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Fragen? Email: [email protected] [email protected]

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