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Aus dem Institut für Diagnostische Radiologie und Neuroradiologie

(Direktor Prof. Dr. Norbert Hosten)

der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald

Anatomische Varianten des Pankreasgangsystems und ihre klinische Relevanz in Bezug auf die chronische Pankreatitis

Inaugural – Dissertation

zur

Erlangung des akademischen Grades

Doktor der Medizin

(Dr. med.)

der

Universitätsmedizin

der

Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald

2015

vorgelegt von: Patrick Thamm

geb. am: 17. Januar 1983

in: Frankfurt an der Oder

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Dekan: Prof. Dr. rer. nat. M. P. Baur

1. Gutachter: Prof. Dr. med. J.-P. Kühn

2. Gutachter: Prof. Dr. med. C. Stroszczynski

Ort, Raum: Greifswald, Seminarraum Kinderchirurgie (P01.37/38)

Tag der Disputation: 3. November 2015

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Inhaltsverzeichnis

1. EINLEITUNG ........................................................................................................... 4

1.1 DIE BAUCHSPEICHELDRÜSE ................................................................................ 4

1.2 AKUTE PANKREATITIS ......................................................................................... 6

1.3 CHRONISCHE PANKREATITIS ............................................................................... 7

1.4 DIAGNOSTIK BEI PANKREASERKRANKUNGEN ....................................................... 8

1.4.1 Diagnostik der exokrinen Pankreasinsuffizienz ......................................... 9

1.4.2 Bildgebende Diagnostik bei Pankreaserkrankungen ............................... 10

1.5 AKTUELLER WISSENSSTAND ZU DEN PANKREASGANGVARIANTEN UND IHRER

KLINISCHEN BEDEUTUNG .................................................................................. 11

1.6 FRAGESTELLUNG .............................................................................................. 12

2. MATERIAL UND METHODEN .............................................................................. 13

2.1 STUDIENPOPULATION ....................................................................................... 13

2.2 MR-PROTOKOLL .............................................................................................. 15

2.3 BILDAUSWERTUNG ........................................................................................... 15

2.4 STATISTISCHE AUSWERTUNG ............................................................................ 21

3. ERGEBNISSE ....................................................................................................... 22

4. DISKUSSION ........................................................................................................ 30

5. LITERATURVERZEICHNIS .................................................................................. 36

6. ANHANG ............................................................................................................... 43

7. DANKSAGUNG ..................................................................................................... 49

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1. Einleitung

1.1 Die Bauchspeicheldrüse

Die Bauchspeicheldrüse ist eine sekundär retroperitoneal gelegene

Drüse, die rechts vom Duodenum umrahmt hinter dem Magen nach links

ziehend bis an den Milzpol reicht. Sie misst zwischen 13 und 18 cm in der

Länge bei 3 bis 4 cm Breite und 1 bis 2 cm Dicke. Anatomisch unterteilt man

das Pankreas in drei Abschnitte: das Caput pancreatis mit dem Processus

uncinatus, das Corpus pancreatis und die Cauda pancreatis [1]. Durchzogen

wird das Pankreas von einem Gangsystem, dem Ductus pancreaticus (Ductus

wirsungianus) und dem Ductus pancreaticus accessorius (Ductus santorini).

Das Pankreas entsteht zwischen der fünften und achten Woche der

Embryonalentwicklung aus einer ventralen und einer dorsalen Anlage im

Entoderm der Duodenalschlinge [2]. Die ventrale Anlage entwickelt sich kaudal

der Leberanlage im ventralen Mesenterium in enger Nachbarschaft zum

späteren Hauptgallengang. Gegenüber bildet sich im dorsalen Mesenterium die

dorsale Pankreasknospe. Beide Anlagen verfügen über einen eigenständigen

Ausführungsgang in den Darmschlauch. Bis zur sechsten Entwicklungswoche

verlagert sich die ventrale Anlage um den Magen-Darm-Schlauch nach dorsal

und kommt schließlich etwas kaudal der dorsalen Anlage zu liegen. Der

ventrale Ausführungsgang mündet jetzt zusammen mit dem gemeinsamen

Gallengang wenig aboral des dorsalen Ausführungsganges in das spätere

Duodenum. Im Verlauf verschmelzen beide Anlagen und bilden hierdurch den

Pankreaskopf, der damit im oberen Anteil aus der dorsalen und im unteren

Anteil aus der ventralen Anlage entsteht. Corpus und Cauda der

Bauchspeicheldrüse entstehen vollständig aus der dorsalen Knospe. Im Zuge

der Drehung des Darmrohres gelangt die Pankreasanlage an die hintere

Bauchwand. Durch die Verschmelzung des linksseitigen Peritonealblattes mit

der hinteren Leibeswand gelangt die Bauchspeicheldrüse schließlich in ihre

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sekundär retroperitoneale Lage. Im gleichen Zeitraum verschmelzen auch die

beiden bis dahin separaten Ausführungsgänge: Corpus und Cauda werden nun

gemeinsam mit dem kaudalen Anteil des Pankreaskopfes über den ehemals

ventralen Ausführungsgang über die Papilla major ins Duodenum drainiert

(Ductus pancreaticus), in der auch der Ductus choledochus die Sekrete aus

Leber und Gallenblase ableitet. Nur der obere Anteil des Pankreaskopfes wird

noch durch den jetzt schwächeren dorsalen Ausführungsgang, dem Ductus

pancreaticus accessorius, über die Papilla minor ins Duodenum drainiert.

In einigen Fällen unterbleibt die Verschmelzung der Ausführungsgänge,

wodurch der Hauptanteil der exokrinen Pankreassekrete durch den dorsalen

Pankreasgang über die Papilla minor abgeleitet wird. Die Papilla major drainiert

dann lediglich den kaudalen Anteil des Pankreaskopfes über den ventralen

Pankreasgang. In solchen Fällen spricht man von einem Pancreas divisum [1].

Es ist bisher unklar, ob es sich bei solchen Gang- und Drainagetypen um

angeborene oder im Laufe des Lebens erworbene Varianten handelt.

Das Pankreas nimmt sowohl exokrine als auch eine endokrine

Funktionen wahr. Die wie die Mundspeicheldrüsen läppchenartig angeordneten

exokrinen Drüsenanteile produzieren pro Tag zwischen ein und zwei Liter

Sekret, das unter anderem durch die Enzyme Trypsin, Chymotrypsin, Amylase

und Lipase an der Protein-, Kohlehydrat- und Fettverdauung teilnimmt. Die in

den Langerhans-Inseln in das übrige Drüsengewebe eingebetteten Alpha-,

Beta-, Delta- und PP-Zellen produzieren die Hormone Glukagon, Insulin und

Somatostatin, die direkt und indirekt an der Regulation des

Kohlehydrathaushaltes beteiligt sind, sowie das Pankreatische Polypeptid (PP),

das Funktionen in der Appetitregulation erfüllt.

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Zum aktuellen Zeitpunkt wird weiter diskutiert, welche klinische

Bedeutung die verschiedenen Form- und Gangvarianten der

Bauchspeicheldrüse haben.

1.2 Akute Pankreatitis

Die akute Pankreatitis ist definiert als eine Entzündung der

Bauchspeicheldrüse bedingt durch eine Autolyse des Organs durch die

exokrinen Pankreasenzyme. Durch eine verfrühte Aktivierung der Enzyme und

eine erhöhte Permeabilität der Drüsen- und Gangepithelien beginnt die

Bauchspeicheldrüse, sich selbst zu verdauen.

Die akute Pankreatitis ist klinisch gekennzeichnet durch heftige, häufig

gürtelförmige Oberbauchschmerzen. In der klinischen Untersuchung fällt ein

druckschmerzhaftes, elastisch gespanntes, häufig meteoristisches Abdomen

auf. Schwere Formen der akuten Pankreatitis gehen mit einem Ikterus und

Aszites bis hin zu einem septischen Krankheitsbild einher. Paraklinisch sind

erhöhte Serumkonzentrationen der Pankreasenzyme Amylase, Lipase und

Trypsin auffällig, häufig kombiniert mit einer Entgleisung des

Elektrolythaushaltes.

Die häufigsten Ursachen der akuten Pankreatitis sind eine Verlegung

des gemeinsamen Ausführungsganges zum Beispiel durch Konkremente sowie

ein chronischer Alkoholabusus. In etwa 15 Prozent der Fälle lässt sich keine

Ursache feststellen, man spricht von einer idiopathischen Pankreatitis.

Diskutiert wird als seltenere Ursache einer akuten Pankreatitis auch das

Pancreas divisum als häufigste Anomalie des Pankreasgangsystems [3-8].

Viele Patienten leiden unter einer schubförmig verlaufenden,

rekurrierenden akuten Pankreatitis, die im Laufe der Jahre in eine chronische

Pankreatitis übergehen kann.

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1.3 Chronische Pankreatitis

Die chronische Pankreatitis ist definiert als eine Erkrankung der

Bauchspeicheldrüse, bei der es in der Folge wiederholter akuter

Entzündungsschübe zu einem bindegewebigen Umbau des Pankreasorganes

kommt. Dies führt im Verlauf zu einem zunehmenden Verlust sowohl der

exokrinen als auch der endokrinen Syntheseleistung des Organs.

Die exokrine Pankreasinsuffizienz ist gekennzeichnet durch die

verminderte Produktion der Pankreasenzyme bzw. der Enzymvorstufen

Trypsinogen, Chymotrypsinogen, Carboxypeptidase, Alpha-Amylase und

Lipase, welche an der Protein-, Kohlehydrat- und Fettverdauung beteiligt sind.

Die exokrine Insuffizienz führt daher zu einer Maldigestion, da die mit der

Nahrung aufgenommenen Nährstoffe nicht ausreichend in ihre

Grundbestandteile gespalten werden können. Dies wiederum bedingt eine

gestörte Nährstoffaufnahme im Darm. Klinisch zeigen betroffene Patienten

einen chronischen Gewichtsverlust trotz ausreichender Nahrungsaufnahme

sowie typischerweise Steatorrhoen.

Die endokrine Pankreasinsuffizienz äußert sich vor allem in einem

Untergang der Beta-Zellen, welche für die Insulinproduktion verantwortlich sind.

Die Folge ist eine gestörte Glukose-Toleranz bis hin zu einem pankreopriven,

insulinpflichtigen Diabetes mellitus.

Als Folge der Entzündungs- und Umbauprozesse leiden viele der

Betroffenen unter langanhaltenden Oberbauchschmerzen. In der bildgebenden

Diagnostik finden sich Pseudozysten und Gangunregelmäßigkeiten bis hin zu

Stenosen. Des Weiteren zählt die chronische Pankreatitis zu den Risikofaktoren

für die Entstehung eines Pankreaskarzinoms [9].

Für die betroffenen Patienten hat dies eine erhebliche Einschränkung der

Lebensqualität und auch der Lebenserwartung zur Folge.

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Es gibt zahlreiche Studien zur Ätiologie der chronischen Pankreatitis. So

gilt ein vermehrter und dauerhafter Alkoholkonsum als gesicherte Ursache für

die Entstehung einer chronischen Pankreatitis [10-14]. Ebenso geht der primäre

Hyperparathyreoidismus mit einem erhöhten Risiko für die Ausbildung einer

chronischen Pankreatitis einher [15, 16]. Als weitere Risikofaktoren gelten

Mutationen unter anderem im kationischen Trypsinogen-Gen [17], im SPINK1-

[18], CFTR- [19] und CTRC-Gen [20, 21].

Im Rahmen der Autoimmunpankreatitis wird eine immunologische

Genese diskutiert [22]. Es handelt sich hierbei um eine fibrosierende

entzündliche Systemerkrankung, bei der neben den Pankreasveränderungen

auch Störungen an den Gallenwegen und den übrigen Speicheldrüsen zu

finden sind.

Kontrovers diskutiert wird weiterhin, ob genetische Pankreasvariationen

einen Einfluss auf die Entstehung einer chronischen Pankreatitis haben.

Insbesondere das Pancreas divisum steht im Verdacht, die Entstehung einer

chronischen Pankreatitis zu begünstigen.

1.4 Diagnostik bei Pankreaserkrankungen

Die akute und chronische Pankreatitis wird auf Grundlage klinischer,

funktioneller bzw. paraklinischer sowie morphologischer Parameter

diagnostiziert. Die Diagnosefindung stützt sich dabei zum Einen auf den

Nachweis der exokrinen Pankreasinsuffizienz, zum Anderen auf die

bildmorphologische Darstellung typischer Veränderungen der

Bauchspeicheldrüse.

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1.4.1 Diagnostik der exokrinen Pankreasinsuffizienz

Die exokrine Pankreasinsuffizienz ist unabhängig ihrer Ursache definiert

als Einschränkung der Bikarbonat- und Pankreasenzymsekretion. Sie tritt

überwiegend erst in den späten Phasen der chronischen Pankreatitis in

Erscheinung, so beispielsweise bei Patienten mit einer ethyltoxischen Genese

der Pankreatitis zehn bis fünfzehn Jahre nach Auftreten der ersten Symptome,

bei Patienten mit erblich bedingten Pankreatitiden häufig sogar noch später.

Diese lange Karenzzeit zwischen den bereits deutlich früher nachweisbaren

Parenchymuntergängen und dem Nachweis einer exokrinen Funktionsstörung

ist der großen funktionellen Reservekapazität der Bauchspeicheldrüse

geschuldet. Klinisch fassbare Symptome wie Steatorrhoe und Kreatorrhoe

treten im Allgemeinen erst auf, wenn die Syntheseleistung um mindestens 90

bis 95 Prozent reduziert ist.

Zur Testung der exokrinen Pankreasfunktion stehen verschiedene

Verfahren zur Verfügung. Im klinischen Setting werden nicht invasive Verfahren

wie der fäkale Elastase-Test mit spezifischen Antikörpern oder ein Atemtest mit 13C-markierten Lipiden bevorzugt. Diese zeigen bei leichter bis mittelschwerer

Insuffizienz eine Sensitivität von 50 bis 75 Prozent, bei schwerer exokriner

Pankreasinsuffizienz sogar eine Sensitivität von 90 bis 100 Prozent. Nur noch

vereinzelt durchgeführt wird die Bestimmung der quantitativen

Stuhlfettausscheidung. Auch die Chymotrypsinaktivität im Stuhl wird nur noch

selten gemessen.

Als invasives Verfahren steht die wiederholte endoskopische Aspiration

des Duodenalsekretes nach Sekretinstimulation zur Verfügung, welches jedoch

aufgrund der langen Untersuchungsdauer nur selten eingesetzt wird. Der in der

Vergangenheit eingesetzte Sekretin-Pankreozymin-Test steht nicht mehr zur

Verfügung, da das Cholezystokinin-Analogon Takus® vom Markt genommen

wurde.

10

1.4.2 Bildgebende Diagnostik bei Pankreaserkrankungen

Die Einschränkung der exokrinen Pankreasfunktion und die

morphologischen Veränderungen des Bauchspeicheldrüsenorgans verhalten

sich häufig, jedoch nicht immer gleichförmig. So ist eine exokrine

Pankreasinsuffizienz auch beim völligen Fehlen morphologischer

Organveränderungen möglich. Es liegen Studien vor, die eine hochgradige

Übereinstimmung zwischen Pankreasfunktion und dem Ausmaß der

Parenchymveränderungen zeigen [23]. Andererseits gibt es genauso

Untersuchungen, die bei rund einem Viertel der Patienten eine Diskrepanz

zwischen dem Ausmaß der morphologischen Veränderungen und der

exokrinen Pankreasfunktion belegen [24, 25]. Dieses mögliche Missverhältnis

zwischen bildmorphologischen Organveränderungen, der funktionellen

Pankreassyntheseleistung und den klinischen Symptomen des Patienten

begründen daher immer den gemeinsamen Einsatz der verschiedenen

Untersuchungsverfahren zur Diagnostik der chronischen Pankreatitis.

Das bildgebende Basisverfahren der morphologischen

Pankreasdiagnostik ist der transabdominelle Ultraschall, welcher bei unsicheren

Zeichen einer Pankreatitis wie echoinhomogenen Parenchymveränderungen

bei normal weitem Pankreasgang durch eine Endosonographie ergänzt werden

sollte. Bei weiter unklaren Veränderungen werden CT und MRT zur

Organdarstellung genutzt. Die MRT bietet insbesondere die Möglichkeit zur

Durchführung einer Magnet-Resonanz-Cholangio-Pancreaticographie (MRCP)

zur genauen Darstellung des Pankreasgangsystems. Dies ist eine stark T2-

gewichtete Sequenz zur Darstellung der nur sehr langsam fließenden oder

stehenden, flüssigkeitsgefüllten Gang- und Hohlsysteme der Leber und der

Bauchspeicheldrüse. In Vergleichsstudien konnte die MRCP hier bei

niedrigeren Komplikationsraten im Vergleich zur invasiven endoskopisch

retrograden Cholangio-Pancreaticographie (ERCP) eine vergleichbare

Sensitivität bei der Darstellung des Pankreasgangsystems aufweisen, bei der

11

Detektion eines Pankreasmalignoms zeigt sich sogar eine höhere Sensitivität

[26, 27].

Die MRCP ist eine klinisch gut etablierte Technik zur Darstellung des

Pankreasgangsystems einschließlich des Pancreas divisum [28]. Die

Sensitivität in der Darstellung von Gangvarianten und Anomalien kann mittels

Gabe von Sekretin, eines synthetischen Hormons, welches die

Bikarbonatsekretion beeinflusst, gesteigert werden [28]. Die Sekretingabe

erhöht hierbei den Durchmesser des Pankreasganges und führt dadurch zu

einer besseren Darstellbarkeit in der MRCP [29].

1.5 Aktueller Wissensstand zu den Pankreasgangvarianten und ihrer klinischen Bedeutung

Im Hinblick auf Pankreasgangvarianten ist aktuell lediglich das Pancreas

divisum ausführlich untersucht. Zu den übrigen anatomischen Gangvariationen

exklusive des Pancreas divisum finden sich in der Literatur keine Angaben.

Es existieren vor allem ERCP-Studien, die an Patienten durchgeführt

wurden, bei denen im Rahmen eines Krankenhausaufenthaltes die klinische

Indikation zur Durchführung einer ERCP gestellt wurde. Die Prävalenz eines

kompletten oder inkompletten Pancreas divisum schwankt in diesen Studien

zwischen 1,3 und 5,9 Prozent [3-8]. Des Weiteren existieren Autopsiestudien an

kleineren Patientenkollektiven, welche die Häufigkeit eines kompletten oder

inkompletten Pancreas divisum mit 5,9 bis 13 Prozent angeben [8, 30].

Einigkeit im Hinblick auf die klinische Relevanz des Pancreas divisum im

Hinblick auf die akute Pankreatitis, chronische Pankreatitis oder den akuten

Schub einer chronischen Pankreatitis besteht nicht. So beschreiben Burtin et al.

keinen Zusammenhang zwischen einem Pancreas divisum und einer akuten

oder chronischen Pankreatitis. Kamisawa et al., Agha et al., Dhar et al. und Kim

et al. hingegen sehen einen Zusammenhang sowohl des kompletten als auch

12

des inkompletten Pancreas divisum mit der akuten und chronischen

Pankreatitis.

1.6 Fragestellung

Die chronische Pankreatitis ist assoziiert mit einem Verlust an

Lebensqualität und einer erhöhten Mortalitätsrate verglichen mit der

Normalbevölkerung des gleichen Alters [31]. Die sozioökonomische Belastung

im Hinblick auf die jährlichen medizinischen Kosten ist erheblich [32]. Es ist

deshalb wichtig, die Ursachen für das Auftreten einer chronischen Pankreatitis

zu verstehen.

Es wird weiterhin kontrovers diskutiert, ob die Varianten des

Pankreasgangsystems einschließlich des Pancreas divisum einen Einfluss auf

die Entstehung akuter Pankreatitiden besitzen und die Entwicklung einer

chronischen Pankreatitis begünstigen. Die bisher veröffentlichten Ergebnisse

beruhen überwiegend auf Sektionsergebnissen oder auf mittels ERCP

beziehungsweise MRCP erhobenen Daten von klinisch auffälligen Patienten,

bei denen diese Untersuchungen aufgrund klinischer Parameter indiziert waren.

Untersuchungen der Variationen des Pankreasgangsystems in einem

repräsentativen Normalkollektiv sind bisher nicht veröffentlicht worden.

Das Ziel dieser Arbeit ist daher die Ermittlung der Häufigkeit

anatomischer Pankreasgangvarianten in der sekretinstimulierten MRCP

(sMRCP) in der populationsbasierten Kohortenstudie „Study of Health in

Pomerania“ (SHIP). Daneben sollen die erhobenen Varianten auf ihre klinische

Relevanz überprüft werden:

Gehen bestimmte Pankreasgangvarianten oder das Pancreas divisum

gehäuft mit dem Auftreten einer chronischen Pankreatitis (als Folge rekurrenter

akuter Pankreatitiden) oder sogar mit einer exokrinen

Pankreasfunktionsstörung einher?

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2. Material und Methoden

2.1 Studienpopulation

Diese prospektive Studie ist Teil der im Nordosten Deutschlands

durchgeführten populationsbasierten „Study of Health in Pomerania“ (SHIP)

[33]. Zu den Zielen dieser interdisziplinären Studie zählt es, die Prävalenz von

Erkrankungen sowie ihre Risikofaktoren einzuschätzen. Für die SHIP-Studie,

einschließlich der MRT-Untersuchung und der Sekretingabe im Rahmen

assoziierter Projekte lag ein positives Votum der lokalen Ethikkommission der

Universitätsmedizin Greifswald vor.

Begonnen wurde die Studie zunächst als Querschnittsstudie im Jahr

1997 mit insgesamt 4308 Probanden (SHIP-0), die Datenerfassung war bis zum

Mai 2001 abgeschlossen. Zum 5-Jahres-Follow-Up wurden alle SHIP-0-

Probanden erneut eingeladen, wovon 3300 Probanden zur erneuten Teilnahme

bereit waren. Die Datenerhebung für SHIP-1 fand vom Oktober 2002 bis zum

Sommer 2006 statt. Zwischen Juni 2008 und September 2012 konnten

insgesamt 2333 Probanden im Rahmen des 11-Jahres-Follow-Up erneut

untersucht werden (SHIP-2). Zeitgleich wurde mit SHIP-Trend eine zweite

Kohorte mit insgesamt 4220 Probanden eröffnet. Neu angeboten wurde in

diesem Rahmen auch ein Ganzkörper-MRT. 1105 SHIP-2-Probanden und 2040

SHIP-Trend-Probanden ohne Kontraindikationen für eine MRT nahmen an

diesem Teil der Studie teil.

Teil des Ganzkörper-MRT-Protokolls ist eine MRCP, die alle Probanden

erhielten, sofern die Untersuchung nicht vorher abgebrochen wurde. Aus

Studienmitteln stand zudem für insgesamt 995 Probanden das Sekretin-

Analogon Secrelux® zur Verfügung (Secrelux®, Sanochemia Pharmazeutika

AG, Wien, Österreich). Diese zufällig und ohne Kenntnis der Anamnese oder

etwaiger Vorerkrankungen ausgewählten Probanden, deren

Serumkonzentrationen der Pankreasenzyme Lipase und Amylase

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entsprechend den Anwendungsbeschränkungen von Secrelux® im

Normbereich liegen mussten, erhielten daher zusätzlich eine sMRCP.

Die in diese Auswertung einfließende Teilpopulation setzt sich

zusammen aus 538 Männern und 457 Frauen. Das Durchschnittsalter betrug

51,9 ± 13,4 Jahre.

Ausschlusskriterien für die MRT-Untersuchung und die sMRCP waren

absolute und relative Kontraindikationen zur Durchführung einer MRT oder zur

intravenösen Gabe von Sekretin, zum Beispiel nicht MR-taugliche

Metallimplantate bzw. Schrittmacher, Tätowierungen, Schwangerschaft oder

eine bekannte Allergie auf Sekretin.

Abbildung 1: Phasen der SHIP-Studie: 995 Probanden wurden in die Auswertung eingeschlossen. Diese

sind Teil der SHIP-2- beziehungsweise SHIP-Trend-Kohorte.

15

2.2 MR-Protokoll

Die MRT wurde an einem 1,5-Tesla-MR-Tomographen durchgeführt

(Magnetom Avanto, Siemens HealthCare, Erlangen, Deutschland). Das

Protokoll der nativen Ganzkörper-MRT-Untersuchung umfasste insgesamt 19

Sequenzen wie von Hegenscheid et al. beschrieben [34]. Teil des Protokolls ist

eine Navigator-getriggerte, stark T2-gewichtete 3D-Turbospinecho-MRCP in

coronarer Ausrichtung mit einer automatisierten Berechnung der Maximum

Intensity Projection (MIP). Die Sequenz wurde mit folgenden Parametern

angefertigt: TR = 900 ms (adaptiert an die Navigator-Triggerung), TE = 742 ms,

Flipwinkel = 180°, Bandbreite: 260 Hz/Pixel, Matrix: 384 x 384 x 44,

Schichtdicke: 1,5 mm.

Angefertigt wurde bei den beteiligten Probanden eine MRCP mit

denselben Parametern jeweils vor und nach Applikation von Sekretin

(Secrelux®, Sanochemia Pharmazeutika AG, Wien, Österreich). Die

Sekretingabe erfolgte als langsame Injektion per Hand in einer Dosis von

1 IE/kg Körpergewicht über einen Zeitraum von 60 Sekunden, gefolgt von 20 ml

Kochsalzlösung als Bolus. Bedingt durch eine zwischen der Sekretingabe und

der erneuten MRCP liegenden, ebenfalls atemgetriggerten und damit in der

Messzeit veränderlichen Sequenz, war der Zeitraum zwischen Sekretingabe

und Messung der sMRCP variabel, er lag im Durchschnitt bei

11,88 ± 2,78 Minuten.

2.3 Bildauswertung

Die Bildbetrachtung erfolgte im Impax-Clienten der Version 5 (Agfa-

Gevaert N.V., AGFA Healthcare, Mortse, Belgien). Die anatomischen

Pankreasgangvarianten wurden durch zwei Observer (PT, RT) eigenständig

und ohne Kenntnis der Ergebnisse des jeweils anderen ausgewertet. Bei

Diskrepanz der Ergebnisse erfolgte im Anschluss ein Konsensusreading in

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Anwesenheit eines weiteren Wissenschaftlers (JK), welcher über mehr als 10

Jahre Erfahrung in hepatobiliärer Bildgebung verfügt. Die hierbei gewonnen

Konsensergebnisse dienen als Grundlage für die weiteren Analysen dieser

Arbeit.

Die Pankreasgangtypen wurden eingeteilt in anatomische

Pankreasgangvarianten (Typ A-C, Abbildung 2) sowie Varianten eines

Pancreas divisum (Typ D-E, Abbildung 3). Die Typen sind wie folgt definiert1:

Typ A: ist definiert durch einen gut abgrenzbaren, sicher über die Minor-Papille

drainierenden, akzessorischen Ductus santorini, wobei der Ductus

wirsungianus über die Major-Papille ins Duodenum drainiert

Typ B: ähnlich Typ A, der akzessorische Ductus santorini ist jedoch nicht

abgrenzbar oder obliteriert im Pankreaskopf

Typ C: ist definiert durch einen eigenständigen, nicht mit dem Ductus

wirsungianus kommunizierenden Ductus santorini, wobei der

Hauptpankreasgang weiter über die Major-Papille drainiert

Typ D: zeigt als inkomplettes Pancreas divisum den Ductus santorini als

Hauptpankreasgang mit einer Drainage über die Minor-Papille und mit

einer Verbindung zum schwächeren Ductus wirsungianus

Typ E: weist ähnlich Typ D den Ductus santorini als Hauptpankreasgang auf,

eine Verbindung zwischen Hauptpankreasgang und dem

akzessorischen Pankreasgang fehlt jedoch

1 Angelehnt an eine Einteilung der Indiana University School of Medicine aus Gastroenterological Endoscopy (Meinhard Classen, G. N. J. Tytgat, Charles J. Lightdale).

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Abbildung 2: Normale Pankreasgangvarianten: Die anatomischen Normalvarianten des Pankreasgangsystems (Typ A-C) beinhalten verschiedene Variationen der Drainage des akzessorischen Pankreasganges (Ductus santorini) über die Papilla minor. In allen Varianten drainiert der Hauptpankreasgang (Ductus wirsungianus) über die Papilla major ins Duodenum.

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Abbildung 3: Varianten des Pancreas divisum: Der Hauptpankreasgang wird vom Ductus santorini gebildet, welcher in der Papilla minor mündet. Das inkomplette Pancreas divisum (Typ D) weist eine Verbindung zum Ductus wirsungianus auf, der in die Papilla major mündet. Das komplette Pancreas divisum (Typ E) zeigt keine solche Anastomose.

19

Die Bestimmung der exokrinen Pankreasfunktion war Gegenstand einer

anderen Arbeit von Mensel et al. [35]. Die Ergebnisse der Funktionsdiagnostik

des Pankreas wurden für weitere Analysen einbezogen. Die exokrine

Pankreasfunktion wurde durch zwei Observer (PM, JK) über die duodenale

Füllung mit einer 4-Punkt-Skala, wie von Matos et al. beschrieben [36],

eingeschätzt. Hierbei wird angenommen, dass die exokrine Pankreasfunktion

mit der Gradeinteilung steigt.

Grad 0: keine duodenale Füllung (hochgradige Einschränkung der Funktion)

Grad 1: geringe duodenale Füllung (mittelgradige Einschränkung der

Funktion)

Grad 2: mäßige duodenale Füllung (niedriggradige Einschränkung der

Funktion)

Grad 3: deutliche duodenale Füllung (gute Funktion)

20

Abbildung 4: Grading der duodenalen Füllung nach Sekretinstimulation (nach Matos et al.)

Des Weiteren wurde die exokrine Pankreasfunktion über die Messung

des Pancreatic Flow Output (PFO) bestimmt [35]. Der PFO berechnet sich über

eine volumenbasierte Messung des insgesamt ausgeschiedenen Volumens im

Verhältnis zur Zeit zwischen Sekretingabe und Messung der sMRCP [37]. Je

kleiner der PFO, desto größer ist die Funktionseinschränkung.

Zusätzlich suchten zwei Observer (PM, JK) nach bildmorphologischen

Zeichen einer chronischen Pankreatitis wie Seitenasterweiterungen,

Gangstenosen und intraduktalen Konkrementen sowie dem Auftreten von

pankreatischen Zysten bzw. Pseudozysten.2

2 Die Ergebnisse sind bereits von Mensel et al. veröffentlicht [35].

21

2.4 Statistische Auswertung

Die Daten werden angegeben als Mittelwerte und Standardabweichung

oder als Anzahl und prozentualer Anteil. Die statistische Auswertung beinhaltet

bei Auswertungen mit zwei Readern eine Analyse der Inter-Observer-

Variabilität mittels Cohens Kappa.

Der Mann-Whitney-U-Test wurde verwendet, um Unterschiede zwischen

anatomischen Pankreasgangvarianten (Zusammenschluss A-C) und des

Pancreas divisum (Zusammenschluss D-E) bezüglich der Pankreasfunktion und

morphologischen Zeichen einer chronischen Pankreatitis nachzuweisen.

Zusätzlich wurde der Kruskal-Wallis-Test angewandt, um Unterschiede

bezüglich der Pankreasfunktion und dem Vorkommen von Zysten zwischen

allen Pankreasgangvarianten (A-E) zu untersuchen. Wenn dieser Test einen

signifikanten Unterschied erkennen ließ, wurde in einer post-hoc-Analyse der

Mann-Whitney-U-Test angewandt.

Die Datendokumentation und statistische Analyse erfolgte mittels Excel

(v.2007, Microsoft Corporation, Redmond, WA, USA) und SPSS (v.14, SPSS

Inc, Chicago, IL, USA).

Als Signifikanzschwelle wurde ein p-Wert von ≤0,05 definiert.

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3. Ergebnisse

Die überwiegende Mehrzahl der 995 MRT-Untersuchungen zeigten eine

ausreichende diagnostische Qualität (93,2%, n = 927/995 MRCP), welche es

erlaubte, Pankreasgangvarianten sicher einzuschätzen und nach

morphologischen und funktionellen Zeichen einer chronischen Pankreatitis zu

suchen. Achtundsechzig Probanden wurden wegen zu schlechter Bildqualität

(n = 61) oder falscher Schichtpositionierung (n = 7) von der Auswertung

ausgeschlossen. Die eingeschlossene Studienpopulation enthält daher 927

Probanden, 489 Männer und 438 Frauen mit einem Durchschnittsalter von

52,3 ± 13,3 Jahren.

Die Inter-Observer-Übereinstimmung beider Reader bezüglich der

anatomischen Pankreasgangvarianten betrug kappa = 0,752, 95% KI (0,733,

0,771). Die Übereinstimmung betreffend der Pankreaszysten lag bei kappa =

0,738, 95% KI (0,713, 0,753). Bei der Bestimmung der exokrinen

Pankreasfunktion basierend auf der duodenalen Füllung ergab sich kappa =

0,813, 95% KI (0,812, 0,850).

Es wurden 995 MRCP von zwei unabhängigen Observern nach der

Anatomie des Pankreasgangsystems ausgewertet. Die verwertbaren 927

sekretinstimulierten MRCPs ergaben entsprechend der beschriebenen

Klassifikation folgende Ergebnisse:

90,4% der Probanden zeigten normale anatomische

Pankreasgangvarianten (n = 838/927), bei denen als kräftigster

Ausführungsgang der Ductus wirsungianus zu erkennen ist (Abbildung 3: Typen

A bis C). Typ A fand sich bei 22,5% der Probanden (n = 209), Typ B in 63,0%

der Fälle (n = 584) und Typ C bei 4,9% der Probanden (n = 45).

23

Ein Pancreas divisum, bei dem der Ductus santorini als kräftigster

Ausführungsgang über die Papilla minor ins Duodenum drainiert, fand sich bei

9,6% der Probanden (n = 89/927; Abbildung 4: Typ D und E). Ein inkomplettes

Pancreas divisum (Typ D) wiesen 2,4% der Probanden auf (n = 22), ein

komplettes Pancreas divisum (Typ E) fand sich in 7,2% der Fälle (n = 67).

Abbildung 5: Häufigkeit der Pankreasgangvarianten (Abbildung 3 und 4).

Tabelle 1 fasst die Ergebnisse der Gangvarianten, des durchschnittlichen

PFO und der Häufigkeit im Auftreten von Zeichen einer chronischen

Pankreatitis zusammen. Zusätzlich wurden die Ergebnisse in Tabelle 2 nach

Alter und Geschlecht gruppiert, um altersabhängige funktionelle und

morphologische Charakteristika der MRCP zu zeigen.

In der statistischen Auswertung zeigte sich kein Unterschied der

Pankreasgangvarianten bezüglich BMI (pBMI = 0,917) und Geschlecht

(pGeschlecht = 0,577). Es fand sich dagegen ein signifikanter Unterschied

zwischen Alter und Pankreasgangvarianten (A-E) (pAlter = 0,005). Eine post-hoc-

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

A B C D E

Häu

figke

it

Pankreasgangvariante

24

Analyse zeigte ein signifikant niedrigeres Durchschnittsalter von Probanden mit

einem Gangtyp B (51,1 ± 13,6 Jahre) verglichen mit Probanden vom Gangtyp A

(54,9 ± 12,7 Jahre) (p = 0,001) sowie weniger signifikant im Vergleich von

Gruppe B zu Gruppe E (54,3 ± 12,4 Jahre) (p = 0,05).

Abbildung 6: Durchschnittsalter der Probanden je Pankreasgangvariante

Das Grading der exokrinen Pankreasfunktion entsprechend der

duodenalen Füllung ließ keine statistischen Unterschiede zwischen den

normalen Pankreasgangvarianten (A-C) verglichen mit den Varianten eines

Pancreas divisum (D-E) erkennen (p = 0,210). Eine weitere Subgruppen-

Analyse zwischen allen Typen (A-E) zeigte ebenfalls keine signifikanten

Unterschiede in der duodenalen Füllung (p = 0,187).

Die quantitative Auswertung der exokrinen Pankreasfunktion in der

sMRCP ergab ein durchschnittliches PFO von 9,5 ± 4,1 ml/min in den Gruppen

A-C und ein PFO von 9,4 ± 3,5 ml/min bei den Varianten des Pancreas divisum

(D-E), womit sich kein signifikanter Unterschied nachweisen ließ (pPFO = 0,547).

50

51

52

53

54

55

A B C D E

Alte

r

Pankreasgangvariante

25

Auch ein Vergleich aller Gangvarianten (A-E) ergab keine signifikanten

Unterschiede (pPFO = 0,369).

Abbildung 7: Grading der Duodenalfüllung nach Matos je Pankreasgangvariante

Abbildung 8: Durchschnittliches PFO je Pankreasgangvariante

0

1

2

3

A B C D E

Gra

ding

nac

h M

atos

Pankreasgangvariante

0

2

4

6

8

10

12

A B C D E

PFO

(ml/m

in)

Pankreasgangvariante

26

Die Häufigkeit von pankreatischen Zysten als potentielles Zeichen einer

chronischen Pankreatitis betrug 27,7% (n = 257/927), wobei sich keine

statistische Signifikanz zwischen normalen Gangvarianten (A-C) und dem

Pancreas divisum (D-E) ergab (pZysten = 0,741). Der Kruskal-Wallis-Test über

alle Gruppen dagegen ergab signifikante Unterschiede im Auftreten von

Pankreaszysten (pZysten = 0,45). Eine post-hoc-Analyse ergab signifikante

Unterschiede im Vergleich der Gruppen A (33%) und B (25%) (p = 0,019) sowie

der Gruppen B und C (40%) (p = 0,023) (Tabelle 2).

Abbildung 9: Pankreasparenchymzysten beim Normaltypus des Pankreasganges (A) und beim Pancreas

divisum (B)

27

Seitenasterweiterungen als Zeichen einer chronischen Pankreatitis

fanden sich bei 16,6 Prozent der Probanden (n = 154/927). Andere

Ganganomalien wie fokale Erweiterungen oder Stenosen sowie intraduktale

Konkremente ließen sich nur in 2,4 Prozent der Fälle nachweisen (n = 22/927),

wobei sich hier keine signifikanten Unterschiede zwischen normalen

Gangvarianten (A-C) und einem Pancreas divisum (D-E) (pSeitenast = 0,152,

pAnomalien = 0,122) sowie zwischen allen Gruppen (A-E) ergaben

(pSeitenast = 0,103, pAnomalien = 0,427) (Tabelle 2).

28

29

Funktion

Morphologie

Alter Anzahl

Durchschnitt

Zysten Seitenast- Hauptgang-

(Jahre) Probanden PFO (ml/min) erweiterungen veränderungen

Männer 489

8,9 ± 3,9

27,8% 14,9% 2,2%

20-29 27

10,8 ± 4,1

0,0% 7,4% 0,0%

30-39 74

10,0 ± 4,0

15,6% 4,1% 0,0%

40-49 105

9,1 ± 4,0

18,1% 4,8% 0,0%

50-59 118

9,1 ± 4,1

30,5% 16,9% 4,2%

60-69 120

7,8 ± 3,0

40,0% 22,5% 3,3%

70-79 42

7,3 ± 4,0

47,6% 33,3% 4,7%

80-89 3

7,3 ± 1,8

100,0% 66,7% 0,0%

Frauen 438

10,2 ± 3,9

27,6% 18,5% 2,5%

20-29 20

10,2 ± 3,7

0,0% 0,0% 0,0%

30-39 70

11,3 ± 4,4

10,0% 5,7% 0,0%

40-49 120

10,9 ± 3,9

19,2% 9,2% 0,8%

50-59 109

10,1 ± 3,7

30,3% 25,7% 5,5%

60-69 88

9,1 ± 3,8

48,9% 29,6% 2,3%

70-79 29

8,5 ± 3,4

44,8% 34,5% 0,0%

80-89 2

6,7 ± 3,7

100,0% 100,0% 100,0%

Tabelle 2: Alters- und Geschlechtsaufschlüsselung nach Pankreasfunktion und –morphologie basierend auf den Ergebnissen und Teil der Studienauswertung von Messner P

30

4. Diskussion

Das Ziel dieser Arbeit war es, die Häufigkeit anatomischer

Normvarianten des Pankreasganges und des Pancreas divisum in der

sekretinstimulierten MRCP in der populationsbasierten Kohortenstudie „Study

of Health in Pomerania“ (SHIP) zu ermitteln. Die anatomischen Varianten

sollten auf ihre klinische Relevanz im Hinblick auf die chronische Pankreatitis

als Folge rekurrenter akuter Pankreatitiden überprüft werden. Der Fokus dieser

Arbeit liegt daher in der Frage, ob das Pancreas divisum oder die übrigen

anatomischen Normalvarianten des Pankreasgangsystems einen Risikofaktor

für die Entstehung einer chronischen Pankreatitis darstellen. Hierfür wurden

Gangvarianten ermittelt und diese mit morphologischen Zeichen einer

chronischen Pankreatitis und mit der Pankreasfunktion gegenübergestellt.

Die Ergebnisse der Studie zeigen jedoch, dass weder die Normvarianten

noch ein Pancreas divisum mit einer eingeschränkten exokrinen

Pankreasfunktion oder morphologischen Zeichen einer chronischen

Pankreatitis einher gehen.

Die MRCP ist eine gut etablierte Technik zur Darstellung des

Pankreasgangsystems einschließlich des Pancreas divisum [28]. Die

Sensitivität in der Darstellung von Gangvarianten und Anomalien kann mittels

Gabe von Sekretin, eines synthetischen Hormons, welches die

Bikarbonatsekretion beeinflusst, gesteigert werden [28]. Die Sekretingabe

erhöht hierbei den Durchmesser des Pankreasganges und führt dadurch zu

einer besseren Darstellbarkeit des Gangsystems in der MRCP [29]. Die

exzellente Inter-Observer-Übereinstimmung dieser Studie zeigt die hohe

Bildqualität der sMRCP zur Bestimmung der Pankreasgangvarianten.

31

Das Pancreas divisum ist ein häufiger Befund in Autopsie- und ERCP-

Studien mit einer Prävalenz zwischen 3% bis 13% [3-8, 30]. Die nicht-invasive

MRCP wurde überwiegend im klinischen Setting angewandt und ergab ein

Pancreas divisum als Zufallsbefund in etwa 9% der Fälle [38]. In der SHIP-

Kohorte wiesen 9,6% der Probanden ein komplettes oder inkomplettes

Pancreas divisum auf (Typen D und E, Abbildung 4), was vergleichbar mit den

vorherigen Studien ist. Die Häufigkeit anderer Pankreasgangvarianten unter

Ausschluss des Pancreas divisum war bislang unklar. In dieser Studie findet

sich der Typ B (Abbildung 3), definiert durch den Ductus wirsungianus als

Hauptgang mit einem obliterierten oder völlig fehlenden Ductus santorini, mit

einer Häufigkeit von etwa 63% am häufigsten und wird daher als Normaltypus

angenommen. Inwieweit die übrigen Normalvarianten (Typen A und C,

Abbildung 3) auf eigenständigen Genotypen beruhen oder lediglich im Laufe

des Lebens erworbenen Phänotypen entsprechen ist weiter unklar und sollte

weiterführend untersucht werden.

Die klinische Relevanz des Pancreas divisum wird weiterhin kontrovers

diskutiert [39, 40]. Aktuelle Studien beschreiben die meisten Träger eines

Pancreas divisum als asymptomatisch [36, 41]. Demgegenüber zeigen ERCP-

Studien jedoch ein erhöhtes Auftreten des Pancreas divisum bei Patienten mit

Zeichen einer Pankreatitis [42-44]. Diese ERCP-Studien sind jedoch insofern

limitiert, als dass sie lediglich bereits symptomatische Patienten einschließen.

Die sMRCP ist auch ein klinisch gut akzeptiertes Verfahren zur

Einschätzung früher Veränderungen des Pankreashauptganges und einiger

Veränderungen des Bauchspeicheldrüsengewebes. In dieser Studie zeigten

35,2% der Probanden mindestens ein potentielles Zeichen einer chronischen

Pankreatitis möglicherweise als Folge rekurrenter akuter Pankreatitiden.

Darunter befanden sich Ganganomalien (2,4%), Seitenasterweiterungen

(16,6%) und/oder Parenchymzysten (27,7%).

32

In der SHIP-Kohorte konnten wir keinen Zusammenhang zwischen der

Häufigkeit des Pancreas divisum und Ganganomalien im Rahmen einer

chronischen Pankreatitis, die als Resultat rezidivierender akuter Pankreatitiden

angesehen werden kann, nachweisen. Das Pancreas divisum scheint daher

nicht mit dem gehäuften Auftreten einer akuten oder chronischen Pankreatitis in

der Normalpopulation assoziiert zu sein.

Auffällig waren jedoch signifikante Unterschiede in der Häufigkeit des

Auftretens pankreatischer Parenchymzysten zwischen den verschiedenen

Normalvarianten des Pankreasganges (Typen A bis C) unter Ausschluss des

Pancreas divisums. Die Häufigkeit dieser Zysten lag signifikant niedriger bei

Probanden der Gruppe B (Normaltypus) gegenüber denen der Gruppen A und

C (Abbildung 3). Ähnliche Unterschiede zeigten sich auch in der

Altersverteilung der Probanden der Gruppen A bis C, wobei die Probanden der

Gruppe B signifikant weniger Zysten aufwiesen als die der Gruppe A und C. Es

wird in einer Subanalyse nachgewiesen, dass die Häufigkeit der

Pankreaszysten mit dem Alter des Probanden zunimmt (p=0,001). Dies kann

darauf hindeuten, dass die Normalvarianten (Typen A bis C) lediglich eine

Erscheinung des Alterungsprozesses ist, wobei der Ductus santorini im Laufe

des Lebens zunehmend im proximalen oder distalen Anteil obliteriert.

Es ist weithin akzeptiert, dass morphologische Pankreasveränderungen

häufig nicht mit der Schwere der klinischen Symptome früherer

Pankreatitisepisoden korrelieren. Es geben beispielsweise bis zu 50 Prozent

der Patienten mit Parenchymverkalkungen des Pankreasorgans sowie einer

exokrinen bzw. endokrinen Pankreasinsuffizienz an, niemals typische

Abdominalbeschwerden erlebt zu haben [45, 46].

Um den Limitationen einer rein auf morphologischen Veränderungen

beruhenden Beurteilung entgegenzuwirken, wurde in der Studie zusätzlich die

33

exokrine Pankreasfunktion beurteilt. Diese wurde zum einen quantitativ über die

Berechnung des PFO eingeschätzt, andererseits entsprechend den Matos-

Kriterien der duodenalen Füllung über die Zeit nach intravenöser Sekretingabe

evaluiert [37, 47, 48].

Die hier vorliegenden Ergebnisse dagegen zeigen keine Assoziation

zwischen den verschiedenen Formen des Pancreas divisum und der exokrinen

Pankreasfunktion. Auch konnte kein Zusammenhang zwischen

Sekretionsleistung und den übrigen anatomischen Gangvarianten

nachgewiesen werden.

Obgleich diese Studie keinen Zusammenhang zwischen den

verschiedenen Varianten des Pankreasgangsystems einschließlich des

Pancreas divisum und dem Auftreten von morphologischen Zeichen einer

Pankreatitis bzw. einer Einschränkung der exokrinen Pankreasfunktion zeigt, ist

die Kenntnis der jeweils vorliegenden Gangvariante im klinischen Setting

dennoch von Bedeutung, insbesondere auch in der prätherapeutischen

Planung einer ERCP. Zudem ist nicht auszuschließen, dass im Zusammenspiel

mit anderen Risikofaktoren wie Mutationen im SPINK-1- oder CFTR-Gen die

Anfälligkeit für eine chronische Pankreatitis erhöht ist [49-54].

Die Limitationen dieser Studie sind wie folgt:

Ihre Ergebnisse wurden im Rahmen einer populationsbasierten Studie

gewonnen, die eine subklinische Kohorte ohne offensichtliche Erkrankungen

der Bauchspeicheldrüse einschließt. Es war jedoch Ziel des Projektes, die

Häufigkeit anatomischer Pankreasgangvarianten und des Pancreas divisum in

der Normalbevölkerung einzuschätzen und diese Gangvarianten mit den noch

subklinischen morphologischen und funktionellen Befunden der chronischen

Pankreatitis zu korrelieren.

34

Des Weiteren nutzt diese Studie die sMRCP als Referenzstandard zur

Bestimmung der Probanden mit subklinischen morphologischen und

funktionellen Befunden einer chronischen Pankreatitis zum Beispiel auf dem

Boden rezidivierender akuter Pankreatitiden. Im klinischen Alltag wird die

Cambridge-Klassifikation mit fünf Graden zur Beschreibung der Veränderungen

der chronischen Pankreatitis gebraucht (Cambridge 0-4). Diese Klassifikation

nutzt jedoch zusätzlich zur MRCP neben weiteren Befunde des MRT und auch

die Computertomographie und sonographische Untersuchungen. Bestimmte

Merkmale der Cambridge-Klassifikation wie Verkalkungen, eine Vergrößerung

der Bauchspeicheldrüse oder eine inhomogene Parenchymstruktur sind mit der

MRCP allein nicht erfassbar. Dementsprechend wurde sich bei der

Beschreibung auf die beurteilbaren Cambridge-Merkmale beschränkt:

pankreatische Parenchymzysten, Seitenasterweiterungen, fokale

Gangdilatationen und –stenosen sowie intraduktale Konkremente.

Aufbauend auf den Ergebnissen dieser Studie, welche in der SHIP-

Datenbank zur Verfügung stehen, sind weitere Auswertungen denkbar. So wäre

es vorstellbar, nach Assoziationen der Pankreasgangvarianten mit anderen

Phänotypen zum Beispiel im Bereich des hepatobiliären Systems zu suchen.

Auch ist es möglich, die gewonnenen Erkenntnisse retrospektiv auf eine

klinische Population anzuwenden. Des Weiteren besteht die Möglichkeit zur

genomweiten Analyse, um potentielle Genloci zu identifizieren, welche mit den

Pankreasgangvarianten assoziiert sind.

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die sMRCP ein probates,

nicht invasives Mittel zur Bestimmung von Pankreasgangvarianten ist, welche

auch das Pancreas divisum sicher detektieren kann. Seine Häufigkeit betrug in

dieser populationsbasierten Kohortenstudie 9,6 Prozent und ist damit

35

vergleichbar mit früheren Studien. Weder das Pancreas divisum noch die

übrigen anatomische Normvarianten des Pankreasgangsystems sind signifikant

mit morphologischen Befunden der chronischen Pankreatitis oder einer

Einschränkung der exokrinen Pankreasfunktion assoziiert. Es muss daher

geschlossen werden, dass die anatomischen Pankreasgangvariationen

zumindest in der vorliegenden Studienpopulation keine funktionelle Relevanz

besitzen und keinen Risikofaktor für die Entwicklung einer chronischen

Pankreatitis darstellen.

36

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49. Rustagi T, Golioto M: Diagnosis and therapy of pancreas divisum by

ERCP: a single center experience. J Dig Dis 2013, 14:93–99.

50. Nicholson JA, Johnstone M, Greenhalf W: Divisum may be preserving

pancreatic function in CFTR patients-but at a cost. Am J Gastroenterol

2012, 107:1758–1759.

51. DiMagno MJ, Dimagno EP: Pancreas divisum does not cause pancreatitis,

but associates with CFTR mutations. Am J Gastroenterol 2012, 107:318–

320.

52. Bertin C, Pelletier A-L, Vullierme MP, Bienvenu T, Rebours V, Hentic O,

Maire F, Hammel P, Vilgrain V, Ruszniewski P, Lévy P: Pancreas divisum

is not a cause of pancreatitis by itself but acts as a partner of genetic

mutations. Am J Gastroenterol 2012, 107:311–317.

53. Cavestro GM, Zuppardo RA, Bertolini S, Sereni G, Frulloni L, Okolicsanyi

S, Calzolari C, Singh SK, Sianesi M, Del Rio P, Leandro G, Franzè A, Di

Mario F: Connections between genetics and clinical data: Role of MCP-1,

CFTR, and SPINK-1 in the setting of acute, acute recurrent, and chronic

pancreatitis. Am J Gastroenterol 2010, 105:199–206.

54. Garg PK, Khajuria R, Kabra M, Shastri SS: Association of SPINK1 gene

mutation and CFTR gene polymorphisms in patients with pancreas

divisum presenting with idiopathic pancreatitis. J Clin Gastroenterol 2009,

43:848–852.

43

6. Anhang

44

Zusammenfassung

Ziel: Es soll die Häufigkeit von Pankreasgangvarianten und ihre klinische

Relevanz in einer epidemiologischen Kohortenstudie unter Nutzung der nicht-

invasiven sekretinstimulierten Magnet-Resonanz-Cholangio-Pancreaticographie

(sMRCP) untersucht werden.

Material und Methoden: 995 Freiwillige, 457 Frauen und 538 Männer mit

einem Durchschnittsalter von 51,9 ± 13,4 Jahre, wurden prospektiv mittels

sMRCP untersucht. Hierbei wurde eine Navigator-getriggerte T2-gewichtete 3D-

Turbo-Spin-Echo-MRCP nach der Gabe von 1 IE/kg Sekretin an einem 1,5-

Tesla-MR-Tomographen erstellt. Zwei Reader evaluierten die Bilddaten auf ihre

anatomischen Pankreasgangvarianten. Zusätzlich wurden die exokrine

Pankreasfunktion sowie morphologische Zeichen einer chronischen

Pankreatitis wie Anomalitäten des Hauptganges, Seitenasterweiterungen und

Parenchymzysten untersucht und mit den Gangvarianten korreliert.

Ergebnis: 93,2% aller sMRCP waren von diagnostischer Bildqualität. Die Inter-

Observer-Übereinstimmung in der Bestimmung der Pankreasgangvarianten

betrug kappa = 0,752, 95% Konfidenzintervall (0,733, 0,771). Invariante

Pankreasgangtypen wurden in 90,4% (n=838/927) der Fälle beobachtet. Ein

Pancreas divisum fand sich in 9,6% (n=89/927). Anomalitäten des

Hauptpankreasganges, Seitenasterweiterungen und Parenchymzysten fanden

sich in 2,4%, 16,6% und 27,7% der Fälle und waren nicht signifikant häufiger

bei Vorliegen eines Pancreas divisum (p=0,122; p=0,152; p=0,741). Des

Weiteren fand sich keine Assoziation zwischen den Pankreasgangvarianten

und einer Einschränkung der exokrinen Pankreasfunktion (p=0,367).

Schlussfolgerung: Die sMRCP ermöglicht die Bestimmung der Häufigkeit von

anatomischen Pankreasgangvarianten einschließlich des Pancreas divisum.

Das Pancreas divisum ist nicht mit den morphologischen Zeichen einer

chronischen Pankreatitis oder einer Einschränkung der exokrinen

Pankreasfunktion assoziiert.

45

Entstandene Publikationen

1. Bülow R, Simon P, Thiel R, Thamm P, Messner P, Lerch MM, Mayerle J,

Völzke H, Hosten N, Kühn J-P: Anatomic variants of the pancreatic duct

and their clinical relevance: an MR-guided study in the general population.

Eur Radiol 2014, 24:3142–3149.

2. Thamm P, Kühn JP, Bülow R, Hegenscheid K, Völzke H, Lerch MM,

Hosten N, Puls R. Evaluation of pancreatic ductal variants using secretin-

enhanced magnetic resonance cholangiopancreaticography; European

Congress of Radiology; 03.-08.03.2011, Wien. EUR RADIOL 2011,

SS401a/1

3. Mensel B, Messner P, Mayerle J, Fluhr G, Völzke H, Lerch MM, Ittermann

T, Kühn J-P: Secretin-stimulated MRCP in volunteers: assessment of

safety, duct visualization, and pancreatic exocrine function. AJR Am J

Roentgenol 2014, 202:102–108.

46

Definition der Observer

JK Jens-Peter Kühn

PM Philip Messner

PT Patrick Thamm

RT Robert Thiel

47

Abkürzungsverzeichnis

APD Accessory pancreatic duct, Akzessorischer Pankreasgang

BMI Body Mass Index

CP Chronische Pankreatitis

CT Computertomographie

ERCP Endoskopisch retrograde Cholangiopancreaticographie

KI Konfidenzintervall

MIP Maximum Intensity Projection

MPD Main pancreatic duct, Hauptpankreasgang

MRCP Magnetresonanzcholangiopancreaticographie

MRT Magnetresonanztomographie

PD Pancreas divisum

PFO Pancreatic flow output

SHIP Study of Health in Pomerania

sMRCP sekretinstimulierte Magnetresonanzcholangiopancreaticographie

48

Tabellenverzeichnis

1 Pankreasgangvarianten ........................................................................ 28

2 Alters- und Geschlechtsaufschlüsselung .............................................. 29

Abbildungsverzeichnis

1 Phasen der SHIP-Studie ....................................................................... 14

2 Anatomische Pankreasgangvarianten .................................................. 17

3 Varianten des Pancreas divisum .......................................................... 18

4 Grading der duodenalen Füllung nach Sekretinstimulation .................. 20

5 Häufigkeit der Pankreasgangvarianten ................................................. 23

6 Durchschnittsalter der Probanden je Pankreasgangvariante ............... 24

7 Grading der Duodenalfüllung je Pankreasgangvariante ....................... 25

8 Durchschnittliche PFO je Pankreasgangvariante ................................. 25

9 Pankreasparenchymzysten .................................................................. 26

49

7. Danksagung

Für die Überlassung des Themas meiner Arbeit und die Heranführung an

dasselbe möchte ich den Professoren Ralf Puls und Jens-Peter Kühn danken.

Mein besonderer Dank gilt dabei meinem Doktorvater Prof. Kühn für die

Geduld, die er über die Jahre mit mir hatte.

Des Weiteren danke ich Prof. Norbert Hosten, dem Direktor des Instituts

für Diagnostische Radiologie und Neuroradiologie der Universitätsmedizin

Greifswald, für die Schaffung von Freiräumen zur Bearbeitung meines Themas.

Für die Unterstützung bei der Datenerfassung und –auswertung sowie

bei der Arbeit an den entstandenen Publikationen danke ich Dr. Robert Thiel,

Philip Messner, Dr. Robin Bülow und erneut Prof. Jens-Peter Kühn. Den

MTRAs des SHIP-Projektes danke ich für die hervorragende Arbeit bei der

Erstellung der Ganzkörper-MRTs, ohne die die Auswertung nicht möglich

gewesen wäre.

Nicht zuletzt gilt mein Dank meinen Freunden und Kollegen für ihr

Verständnis während der Bearbeitung des Themas sowie meiner Familie für die

Unterstützung über die Jahre.