ORIGINALARBEIT Evidenzbasierte chirurgische ... · pankreatektomie bei chronischer Pankreatitis...

Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 29–30 | 25. Juli 2016 489

M E D I Z I N

ORIGINALARBEIT

Evidenzbasierte chirurgische Therapieoptionen bei chronischer Pankreatitis Systematische Literaturübersicht und Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien

Jörg Kleeff*, Christian Stöß*, Julia Mayerle, Lynne Stecher, Matthias Maak, Peter Simon, Ulrich Nitsche, Helmut Friess

ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Wenn eine konservative Therapie bei chroni-scher Pankreatitis erfolglos ist, besteht die Möglichkeit zur Operation. Die Wahl der geeignetsten Operationsmethode kann schwierig sein, weil Indikationen sowie Vor- und Nach-teile nicht durchgehend evidenzbasiert belegt sind.

Methode: Eine systematische Literaturrecherche von April 2015 ohne zeitliche Beschränkung fasst operative Mög-lichkeiten bei chronischer Pankreatitis zusammen. Zielpa-rameter waren Morbidität, Mortalität, Schmerz, endokrine und exokrine Insuffizienz, Gewichtszunahme, Lebensquali-tät, Krankenhausverweildauer und Operationsdauer. Mit-tels Netzwerk-Metaanalyse wurden Unterschiede der ein-zelnen Operationsverfahren analysiert und in einer Stan-dard-Metaanalyse duodenumerhaltende Operationen mit partiellen Duodenopankreatektomien verglichen.

Ergebnisse: Von initial 326 identifizierten Arbeiten wurden acht randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 423 Patienten in die Metaanalyse eingeschlossen. Teilwei-se ergab sich eine erhebliche Studienheterogenität. Die einzelnen Operationsarten zeigten keine signifikanten Un-terschiede im Hinblick auf perioperative Morbidität, Schmerzfreiheit, endokrine und exokrine Insuffizienz so-wie Lebensqualität. Bei duodenumerhaltenden Eingriffen wurde im Vergleich zu partiellen Duodenopankreatekto-mien eine um 3 kg erhöhte Langzeitgewichtszunahme (p < 0,001; drei Studien), eine um 3 Tage verkürzte mittle-re Krankenhausverweildauer (p = 0,009; sechs Studien) und eine um 2 Stunden verkürzte Operationsdauer (p < 0,001; fünf Studien) festgestellt.

Schlussfolgerung: Duodenumerhaltende Eingriffe zur The-rapie der chronischen Pankreatitis sind in einigen Aspek-ten den partiellen Duodenopankreatektomien überlegen. Die aktuelle Datenlage erlaubt jedoch nur begrenzt Emp-fehlungen. Die Frage nach der individuell besten Opera -tionsmethode in Bezug auf Symptomatik, Anatomie und diagnostische Kriterien ist weiterhin offen.

►Zitierweise Kleeff J, Stöß C, Mayerle J, Stecher L, Maak M, Simon P, Nitsche U, Friess H: Evidence-based surgical treatments for chronic pancreatitis—a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 489–96. DOI: 10.3238/arztebl.2016.0489

D ie chronische Pankreatitis tritt mit einer jährlichen Inzidenz von 4–23 pro 100 000 und einer Präva-

lenz von 13 pro 100 000 Personen auf (e1, e2). Ätiolo-gisch werden die genetisch, autoimmun und obstruktiv beziehungsweise toxisch-metabolisch bedingten Formen unterschieden (e1). Der wichtigste beeinflussbare ätiolo-gische Faktor der chronischen Pankreatitis in Deutsch-land ist der chronische Alkoholmissbrauch (1).

10–40 % der Patienten mit chronischer Pankreatitis entwickeln eine interventionspflichtige Stenose des Ductus hepatocholedochus, die häufig primär endosko-pisch therapiert wird. 61–86 % der endoskopisch be-handelten Patienten profitieren jedoch nicht langfristig davon (e3–e7). Zwei randomisierte kontrollierte Studi-en, die jeweils prospektiv die Effizienz einer endosko-pischen Therapie im Vergleich zu einer operativen In-tervention untersuchten, kamen zu dem Ergebnis, dass eine Operation im Langzeitverlauf der endoskopischen Therapie in Bezug auf eine dauerhafte Schmerzfreiheit signifikant überlegen ist, mit vollständiger Schmerzfrei-heit in 40 % versus 16 % (p = 0,007) (2) beziehungs-weise 34 % versus 15 % (p = 0,002) (3). Auch entspre-chend der S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechsel-krankheiten (DGVS) (1) sollte bei nichtnachhaltiger Schmerzreduktion eine operative Therapie erfolgen. Ei-ne frühzeitige Operation reduziert Parenchymschäden und chronifizierende Schmerzzustände bei besserer postoperativer Funktion des Restpankreas beziehungs-weise der Inselzellen nach autologer Transplantation (e8, e9). Beim operativen Vorgehen bestehen grundle-gend folgende Möglichkeiten:

● eine Drainage des Pankreasgangs, zum Beispiel longitudinale Pankreatikojejunostomie

● eine Resektion des chronisch entzündeten, schmerzauslösenden und funktionsgeminderten Gewebes, zum Beispiel duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion (DEPKR) oder partielle Duodenopankreatektomie

● eine Kombination dieser beiden Prinzipien.Eine evidenzbasierte Chirurgie angepasst an die indivi-duelle Ätiologie und Symptomatik existiert zurzeit nicht. Die vorliegende Arbeit untersucht relevante Ope-rationsmethoden und vergleicht randomisierte kontrol-lierte Studien mittels Metaanalyse.

* Die beiden Autoren Jörg Kleeff und Christian Stöß teilen sich die Erstautorenschaft.

Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Kinderchirurgie, Universitätsklinikum Düsseldorf und De-partment of Sur gery, The Royal Liverpool and Broadgreen University Hospitals NHS Trust, and Department of Molecular and Clinical Cancer Medi cine, Institute of Translational Medicine, University of Liverpool, United Kingdom: Prof. Dr. med. Kleeff

Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München: Stöß, Dr. med. Nitsche, PhD, Prof. Dr. med. Friess

Klinik und Poliklinik für Innere Medizin A, Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald: Prof. Dr. med. Mayerle, Dr. med. Simon

Institut für Medizinische Statistik und Epidemiologie, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München: Stecher, PhD

Chirurgische Klinik, Universitätsklinikum Erlangen: Dr. med. Maak

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MethodeZwei Personen führten die Literaturrecherche für die Metaanalyse am 14. 5. 2015 in Pubmed/Medline ent-sprechend PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) Statement oh-ne zeitliche Beschränkung durch. Neben Netzwerk-Metaanalysen wurden zweiarmige Standard-Metaana-lysen zum Vergleich duodenumerhaltender (DEPKR [Bern], DEPKR nach Beger und Frey sowie laterale Pankreatikojejunostomie nach Puestow) versus nicht duodenumerhaltender (partielle Duodenopankreatekto-mie, klassisch und pyloruserhaltend) Operationsmetho-den durchgeführt. Im Gegensatz zur Standard-Metaa-nalyse, die lediglich zwei Operationen direkt gegen-überstellt, ermöglicht die Netzwerk-Metaanalyse einen simultanen indirekten Vergleich von mehr als zwei Operationsmethoden. Mittels einer dritten Intervention als Brückenkomparator können Vergleiche durchge-führt werden, die nicht direkt in Originalpublikationen vorliegen (e2). Allerdings müssen dazu Studien- oder Patientencharakteristika vergleichbar und die beobach-teten Effekte ausreichend homogen sein (e10). Einzel-heiten der Methodik sind in eKasten und eGrafik 1 zu finden.

ErgebnisseIm Folgenden werden die Operationsmöglichkeiten bei chronischer Pankreatitis (Drainageoperation, resezie-rende Verfahren) sowie die Resultate der Metaanalysen randomisierter Studien im Bezug auf verschiedene Pa-rameter vorgestellt.

Drainageoperationen Longitudinale Pankreatikojejunostomie nach Par-tington/Rochelle: Nachdem Puestow und Gillesby 1958 eine Drainage des Pankreasgangs in Kombination mit einer distalen Pankreasresektion beschrieben hatten (eGrafik 2) (11, e13, e14), entwickelten Partington und Rochelle die longitudinale Pankreatikojejunostomie (eGrafik 2) (12, 13, e15, e16). Die Morbidität liegt bei circa 20 % (13, e17). Bei Dilatation des Pankreasgangs ohne entzündliche Pankreaskopfvergrößerung wird ei-ne frühpostoperative Schmerzreduktion in 65–93 % der Fälle erreicht (14, 15, e18–e22), ohne die endokrine und exokrine Funktion relevant zu beeinträchtigen (e20, e23). Allerdings liegt die dauerhafte Schmerzfrei-heit bei < 60 % (14, 16, e15).

Resezierende VerfahrenPartielle Duodenopankreatektomie: Die 1935 von Allen O. Whipple beschriebene klassische partielle En-bloc-Duodenopankreatektomie (eGrafik 2) galt lange Zeit als die Standardoperation in der chirurgi-schen Behandlung der chronischen Pankreatitis (16), wurde aber mittlerweile von der pyloruserhal-tenden partiellen Duodenopankreatektomie (eGrafik 2) abgelöst. Obwohl die in diesem und den nächsten Abschnitten erwähnten Referenzen der systemati-schen Literaturrecherche hauptsächlich Beobach-tungsstudien sind, wird derzeit von einem besseren

funktionellen Ergebnis bei Pyloruserhalt ausgegan-gen (16, e24, e25). Beide Verfahren resultieren in langfristiger Schmerzlinderung bei 50–95 % aller Patienten (17, e21, e26, e27), jedoch auch in einer relativ hohen postoperativen Morbiditätsrate von 20–53 % (6, e28) sowie 2–5 % Krankenhausmorta-lität (10, 14, 16, 18, 19, e29). Der Verdacht auf Ma-lignität ist zur Zeit eine der Indikationen für eine partielle Duodenopankreatektomie bei chronischer Pankreatitis (16).

Duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion nach Beger: Beger entwickelte und beschrieb 1972 erstmals die DEPKR als organerhaltende Alternative zur pyloruserhaltenden oder klassischen Duodeno-pankreatektomie bei chronischer Pankreatitis (20). Diese subtotale Resektion des Pankreaskopfes, bei dem der Pankreaskorpus durchtrennt wird, lässt sich auf die Überlegung zurückzuführen, dass ein onko-logisches Operationsverfahren eine Übertherapie vieler Patienten mit chronischer Pankreatitis ist (eGrafik 2). Die duodenale Passage bleibt erhalten (13, 21). Durch die DEPKR nach Beger werden die Schmerzen in 70–95 % der Fälle langfristig gelin-dert (4, 16, 18, 22–24). Dabei liegt eine Morbidität von 15–45 % (4, 18, 22) und eine Krankenhausmor-talität von 0,7–5 % (5, 8, 18, 19, 23, e30) vor.

Duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion nach Frey: Frey und Smith beschrieben 1987 eine modifizierte DEPKR in Kombination mit einer lon-gitudinalen Pankreatikojejunostomie (eGrafik 2) (25). Die Operation nach Frey bedingt eine Morbidi-tät von 9–39 % (5, 6, 16, 26), eine Krankenhausmor-talität von < 1 % (4, 5, 25) sowie eine endokrine und exokrine Insuffizienz von 11–31 % (5, 25). Bei 75–92 % der Betroffenen wird eine langfristige Schmerzlinderung erreicht (4, 5, 25).

Duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion (Bern Variante): Die von Büchler entwickelte Mo-difikation beruht auf dem Kernaspekt der DEPKR nach Beger und Frey (eGrafik 2). Der Pankreaskopf wird zur lokalen Entlastung subtotal ausgehöhlt, je-doch ohne die Bauchspeicheldrüse zu durchtrennen (27). Mit < 23 % Morbidität (28, e31) und 0–1 % Krankenhausmortalität (28) sind die Eingriffsrisiken vergleichbar mit den anderen gängigen Operations-verfahren (14).

V-förmige Exzision: Entsprechend der von Izbicki beschriebenen Operationsvariante werden bei „small-duct“-Pankreatitis mit < 7 mm Pankreasgangdurch-messer und ohne entzündliche Masse im Pankreas-kopf die Seitengänge dekomprimiert (eGrafik 2) (14, 28, e28). In der Originalpublikation mit 13 Patienten zeigten bei erhaltener endokriner sowie exokriner Funktion zwölf Probanden vollständige Schmerzfrei-heit. Davon unabhängig entwickelten zwei Patienten postoperative Komplikationen. Eine Krankenhaus-mortalität lag nicht vor (28). Größere Fallzahlen zu diesem Operationsverfahren existieren nicht.

Distale Pankreasresektion: Die distale Pankre-asresektion (eGrafik 2) ist indiziert in den seltenen


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Fällen einer korpus- oder schwanzdominanten chro-nischen Entzündung (16, 29, e32). In diesem selek-tionierten Patientengut werden die Schmerzen in 90 % der Fälle gelindert (13) – bei einer Morbidität von 15–31 % und einer Krankenhausmortalität von 0–4 % (e31).

Segmentresektion: Bei seltener umschriebener segmentaler Pankreatitis im Korpus kann ein Seg-ment isoliert reseziert werden (eGrafik 2). Da große Teile des Pankreasparenchyms erhalten bleiben, ist die Rate an postoperativer endokriner und exokriner Insuffizienz mit jeweils deutlich < 10 % gering (30, e33). Die Krankenhausmortalität liegt bei < 1 %. Die Morbiditätsrate ist mit anderen resezierenden Verfahren vergleichbar (30, e33).

Totale Pankreatektomie: Gelegentlich erfordern postoperative Rezidive oder hereditäre chronische Pankreatitiden die totale Pankreatektomie (eGrafik 2) (13). Sie führt bei 75–83 % der Patienten zu kom-pletter Schmerzfreiheit (e32–e35). Dabei entsteht al-lerdings zwangsläufig eine Insulinabhängigkeit

(Brittle-Diabetes) und eine vollständige exokrine substitutionspflichtige Insuffizienz (13). Das durch die chronische Pankreatitis erhöhte Risiko eines Pankreaskarzinoms wird durch die totale Pankreat-ektomie beseitigt (e36).

Seit den 1990er Jahren besteht die Möglichkeit der Pankreasinselzell-Isolierung und Autotransplan-tation nach totaler Pankreatektomie (e37). Anfängli-che positive Ergebnisse zu Schmerzmittelbedarf und Lebensqualität (31) haben sich mittlerweile bei ho-hen Raten an Transplantatversagen (32) relativiert. Jedoch scheinen insbesondere Patienten mit „mini-mal change“-chronischer Pankreatitis oder hereditä-rem beziehungsweise genetischem Hintergrund und hohem Risiko der malignen Entartung von einer frü-hen Pankreatektomie sowie Autotransplantation bei noch guter Restfunktion der Inselzellen zu profitie-ren (e8, e38). Fünf Jahre nach Autotransplantation sind 59–73 % der Betroffenen schmerzfrei, gleich-zeitig geht die Insulinabhängigkeit von 38 % auf 27 % zurück (e38, e39).

GRAFIK 1

Direkte Vergleiche der Operationsmethoden und deren Ergebnisse in Bezug auf Morbidität und Dauer des Krankenhausaufenthaltes in einer Netzwerk-Meta -analyse. Die linken Schemata visualisieren die durchgeführten Vergleiche, die auf der rechten Seite quantifiziert werden. DEPKR, duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion; part. Duodenopankr., partielle Duodenopankreatektomie; lat. Pankreatikojejun., laterale Pankreatikojejunostomie; KI, Konfidenzintervall

Morbidität

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lat. Pankreatikojejun.

(Puestow)

part. Duodenopankr.

(pyloruserhaltend)

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0,01 0,1 1 10 100p (Cochran´s Q) = 0,229

Tau2 = 0,30

Verweildauer

DEPKR (Bern)

DEPKR nach Beger

part. Duodenopankr. (pyloruserhaltend)

DEPKR nach Frey

part. Duodenopankr. (klassisch)

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Tau2 < 0,01

Operation Zufallseffekt- mittlerer 95-%-KI Modell Unterschied

DEPKR nach Beger 0,00DEPKR (Bern) –4,17 [–7,02; –1,32]DEPKR nach Frey 6,10 [–6,96; 19,17]part. Duodenopankr. (klassisch) 5,20 [2,86; 7,54]part. Duodenopankr. (pyloruserhaltend) 1,10 [–1,63; 3,84]

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für die DEPKR nach Frey beziehungsweise DEPKR (Bern) im Vergleich zur partiellen Duodenopankreatek-tomie (pyloruserhaltend). In den anderen sechs Ar -beiten zeigten sich keine signifikanten Unterschiede (Tabelle). Die Netzwerk-Metaanalyse von sieben ver-wertbaren Studien zeigte relativ zur DEPKR nach Beger eine nichtsignifikant erhöhte Komplikationsrate bei partieller Duodenopankreatektomie (pyloruserhal-tend; Odds Ratio [OR]: 2,96; 95-%-Konfidenzintervall [KI]: [0,77; 11,35]; p = 0,122) sowie eine niedrigere Komplikationsrate für die Drainageoperation nach Puestow (OR: 0,06 [0,00; 2,21]; p = 0,124) (Grafik 1). Eine Matrix mit Effektschätzern und Konfidenzinter-vallen für alle paarweisen Vergleiche der Netzwerk-Metaanalysen findet sich in eTabelle 2. In der Standard-Metaanalyse zeigte die partielle Duodenopankreatektomie eine höhere Morbidität, jedoch ohne statistische Signi-fikanz (OR: 2,15 [0,81; 5,67]; p = 0,124) (Grafik 2).

Mortalität: Fünf Arbeiten beinhalteten Angaben zur Krankenhausmortalität, aber nur in einem Kollektiv (18) traten Todesfälle auf. Sowohl für die partielle Duo-denopankreatektomie (klassisch) als auch für die DEPKR nach Beger war die Mortalitätsrate mit 1 von 20 (5 %) identisch.

Schmerz: Von vier Studien fanden Büchler et al. (19) und Hwang et al. (9) eine signifikant höhere Schmerzfreiheit nach DEPKR (Tabelle). Der Vergleich der DEPKR mit einer partiellen Duodenopankreatekto-mie wies eine höhere Schmerzfreiheit bei DEPKR nach, allerdings ohne das Signifikanzniveau zu errei-chen (OR: 2,06 [0,69; 6,17]; p = 0,196) (Grafik 2).

Endokrine Insuffizienz (Diabetes mellitus): In keiner von fünf Studien gab es signifikante Unter -schiede bei den Angaben zum postoperativen Diabetes mellitus (Tabelle). Die Standard-Metaanalyse ergab ein nichtsignifikant erhöhtes Diabetesrisiko nach partieller Duodenopankreatektomie (36 von 91 versus 24 von 92; OR: 2,61 [0,78; 8,74]; p = 0,115) (Grafik 2).

Exokrine Insuffizienz: Nur zwei Arbeiten beschrie-ben die Rate der generell schwer quantifizierbaren exo-krinen Pankreasinsuffizienz in vergleichbarer Weise, wobei nur eine davon DEPKR versus partielle Duode-nopankreatektomie verglich. Daher konnte keine for-male Metaanalyse durchgeführt werden. Die absolute Rate an postoperativ neu aufgetretener exokriner Insuf-fizienz schwankte mit 3 von 74 Patienten (4 %) (5) und 20 von 85 Probanden (23,5 %) (8) stark. Allerdings war der relative Unterschied innerhalb der beiden Studien gering (2,8 versus 5,2 % und 21 versus 26 %).

Metaanalyse randomisierter StudienVon initial 326 identifizierten Publikationen wurden acht randomisierte kontrollierte Studien mit 423 Pa-tienten in die Metaanalysen eingeschlossen. Die eTa-belle 1 enthält die Charakteristika der einzelnen Studi-en, inklusive möglicher Verzerrungen (Bias).

Morbidität: Izbicki et al. (6) und Farkas et al. (10) fanden eine signifikant niedrigere Komplikationsrate

GRAFIK 2 Ergebnisse der Standard-Metaanalyse beim Vergleich duodenumerhaltender Operationsmethoden (DEPKR [Bern] sowie DEPKR nach Beger und Frey, laterale Pankreatikojejunostomie nach Puestow) und partieller Duodenopankreatektomie (klassisch und pyloruserhaltend) in Bezug auf Morbidität, postoperativen Schmerz und endokrine Insuffizienz (Odds ratio, 95-%-Konfidenzintervall) DEPKR, duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion; Duodenopankr., Duodenopankreatektomie

Morbidität p (Cochran´s Q) = 0,032

Tau2 = 0,78

1995, Büchler (19)

1995, Klempa (18)

1998, Izbicki (6)

2001, Hwang (9)

2006, Farkas (10)

2012, Keck (8)

1,42 [0,27; 7,34]

0,74 [0,22; 2,49]

4,76 [1,52; 14,95]

13,4 [0,58; 308]

27,9 [1,48; 526]

0,87 [0,35; 2,16]

gesamt (Odds Ratio)

Duodenopankr. favorisiert

DEPKR favorisiert

2,15 [0,81; 5,67]

Schmerz p (Cochran´s Q) = 0,042

Tau2 = 0,86

1995, Büchler (19)

1995, Klempa (18)

1998, Izbicki (6)

2001, Hwang (9)

2006, Farkas (10)

2012, Keck (8)

4,50 [0,97; 20,83]

1,56 [0,42; 5,76]

105 [3,74; 2 948]

0,63 [0,09; 4,24]

0,97 [0,39; 2,39]

gesamt (Odds Ratio)


DEPKR favorisiert

2,06 [0,69; 6,17]

endokrine Insuffizienz p (Cochran´s Q) = 0,115

Tau2 = 0,69

1995, Büchler (19)

1995, Klempa (18)

1998, Izbicki (6)

2001, Hwang (9)

2006, Farkas (10)

2012, Keck (8)

3,00 [0,79; 11,44]

21,00 [0,92; 477]

8,20 [0,40; 170]

0,96 [0,41; 2,25]

gesamt (Odds Ratio)


DEPKR favorisiert

2,61 [0,78; 8,74]


M E D I Z I N

Gewichtszunahme: Aufgrund verschiedener Dar-stellungsweisen der postoperativen Gewichtszunahme sowie lediglich drei auswertbarer Originalarbeiten (Tabelle) bei vier Operationsmethoden war eine Netz-werk-Metaanalyse nicht sinnvoll. Für den Vergleich der DEPKR versus der partiellen Duodenopankreatek-tomie eigneten sich zwei Arbeiten (10, 19), die eine signifikant höhere Gewichtszunahme nach DEPKR im Langzeitverlauf nach sechs bis 30 Monaten zeigten (mittlerer Unterschied: 2,94 kg [1,57; 4,31]; p < 0,001) (Grafik 2 und eGrafik 3). Diese Ergebnisse stehen in Einklang mit einer nicht metaanalysierbaren Studie (18).

Lebensqualität: Drei Arbeiten machten quantitati-ve Angaben zur postoperativen Lebensqualität (6). In zwei Fällen (6, 8) konnten die mittleren Unterschiede jedoch nur näherungsweise abgeschätzt werden, nach-dem die Originaldaten entsprechend umgewandelt worden waren (Tabelle und eKasten). Izbicki et al. (6) fanden eine signifikant bessere Lebensqualität für die DEPKR nach Frey im Vergleich zur partiellen Duode-nopankreatektomie (pyloruserhaltend). Eine Metaana-lyse war aufgrund der wenigen beziehungsweise kaum vergleichbaren Studien nicht möglich.

Krankenhausverweildauer: In der Netzwerk- Metaanalyse von sechs Studien zeigte sich eine signi-fikant verlängerte Verweildauer für die klassische Duodenopankreatektomie (Grafik 1). Die Standard-Metaanalyse ergab ebenfalls einen längeren Kranken-hausaufenthalt für partielle Duodenopankreatekto-mien im Vergleich zur DEPKR (mittlerer Unterschied: 3,13 Tage [0,77; 5,49]; p = 0,009) (eGrafik 3).

Operationsdauer: Von fünf verwertbaren Studien verglichen drei Arbeiten eine partielle Duodenopan-kreatektomie mit DEPKR und fanden für erstere eine um 83, 125 beziehungsweise 136 Minuten signifikant längere Operationsdauer (Tabelle). Weiterhin war bei Köninger et al. (33) die DEPKR nach Beger mit einer um 46 Minuten verlängerten Operationszeit im Ver-gleich zur DEPKR (Bern) (p = 0,020) assoziiert. Eine verlässliche Netzwerk-Metaanalyse war nicht mög-lich. Die Standard-Metaanalyse bestätigte jedoch für partielle Duodenopankreatektomien eine um 117 Mi-nuten [80,35; 153] signifikant verlängerte Operations-dauer (p < 0,001) (Grafik 2 und eGrafik 3).

DiskussionDie vorliegende Übersichtsarbeit vergleicht die Operationsmethoden bei chronischer Pankreatitis. Mögliche Limitationen sind die hohe Studienhetero-genität bei der Standard-Metaanalyse sowie die al-leinige systematische Literaturrecherche in Medline. Die vorhandenen Daten erlauben weder eine allge-meingültige Empfehlung für oder gegen eine be-stimmte Operation noch die eindeutige Empfehlung einer bestimmten Operation anhand der individuel-len Ätiologie, Anatomie oder Symptomatik. Duode-numerhaltende Eingriffe scheinen in Bezug auf Mor-bidität, Gewichtsverlust, Krankenhausverweildauer und Operationsdauer einen gewissen Vorteil zu bie-

ten. Ein Pankreaschirurg sollte alle Operationstech-niken beherrschen, so dass das problemlösende und am wenigsten invasive Verfahren ausgewählt und angewendet werden kann.

Langzeitauswertungen zeigen, dass die Vorteile duodenumerhaltender Operationen zeitabhängig sind. In dem initial von Izbicki et al. publizierten Hamburger Kollektiv (6) war die DEPKR nach Frey der partiellen Duodenopankreatektomie überlegen. Neben den oben erwähnten perioperativen Faktoren profitierten die Patienten auch von einer höheren Le-bensqualität im Bereich körperlicher Leistungsfä-higkeit, was sich allerdings nach sieben Jahren nicht mehr nachweisen ließ (34). Nach 15 Jahren (7) zeig-te sich bei der DEPKR nach Frey wieder eine bes -sere Lebensqualität in diesem Bereich, zusätzlich weniger Langzeitmortalität und weniger Gewichts-verlust. Allerdings wurden nur die Daten von 35 der initial 62 eingeschlossenen Patienten ausgewertet. Auch in dem von Büchler et al. publizierten Ulmer Kollektiv (19) lag ein initialer Vorteil der DEPKR nach Beger in den ersten sechs postoperativen Mo-naten gegenüber der partiellen Duodenopankreatek-tomie vor, unter anderem im Hinblick auf Schmerz, Gewichtsverlust und Glukosetoleranz. Nach sieben und 14 Jahren sowie Analyse von 27 und 29 der ini-tial 40 Patienten (35) unterschieden sich diese Para-meter nicht mehr signifikant. Nach 14 Jahren war al-lerdings ein Vorteil für die DEPKR nach Beger be-züglich Appetit, subjektivem Wohlbefinden und Ge-samtzeit in Vollbeschäftigung seit der Operation nachweisbar (35). Beim Vergleich duodenumerhal-tender Eingriffe untereinander ergaben sich in einem weiteren Hamburger Kollektiv außer den oben er-wähnten perioperativen Faktoren keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich Lebensqualität, Schmerz und endokriner sowie exokriner Pankreasfunktion zwischen DEPKR nach Frey und DEPKR nach Be-ger – weder initial (5) noch nach sieben (36) und 16 Jahren (bei 45 von initial 74 Patienten) (37). Die Er-gebnisse müssen aufgrund deutlich reduzierter Pa-tientenzahlen in den Langzeitauswertungen jedoch vorsichtig interpretiert werden.

Eine frühere Metaanalyse von sechs randomisier-ten kontrollierten, zwei prospektiven und sieben re-trospektiven Studien fand in Übereinstimmung mit dieser Arbeit für DEPKR im Vergleich zur partiellen Duodenopankreatektomie eine kürzere Operations-dauer (mittlerer Unterschied: –93 Minuten [–135; –51]; p < 0,01; I2 = 95 %) und Krankenhausverweil-dauer (mittlerer Unterschied: –3,9 Tage [–4,5; –3,4]; p < 0,01; I2 = 41 %) (38). Die DEPKR nach Beger war der partiellen Duodenopankreatektomie bezüg-lich der Schmerzreduktion signifikant überlegen (p = 0,03; I2 = 20 %). Eine weitere Metaanalyse von zwei randomisierten kontrollierten Studien zusam-men mit Langzeitergebnissen von zwei weiteren randomisierten kontrollierten Untersuchungen und einer retrospektiven Arbeit fand ebenfalls verbesser-te Ergebnisse zur Lebensqualität, Gewichtszunahme


M E D I Z I N

und Diarrhö nach einer DEPKR im generellen Vergleich zur partiellen Duodenopankreatektomie. Jedoch unterschieden sich direkt postoperative Schmerzreduktion, Mortalität und endokrine sowie exokrine Pankreasfunktion nicht signifikant (39). In einer aktuellen Analyse von fünf Untersuchungen inklusive einer randomisierten Studie wurden – ähn-lich unserer Arbeit – keine relevanten Unterschiede verschiedener DEPKR-Verfahren gefunden (40). Den bisher publizierten Übersichtsarbeiten ist ge-meinsam, dass sie nur Untergruppen von Operati-onsmethoden untersuchen (38, 39, 40) und poten-ziell mehr Bias aufweisen, da auch nicht randomi-sierte kontrollierte Studien eingeschlossen wurden (38, 40). Eine umfassende Analyse inklusive Netz-werk-Metaanalyse existiert nach Kenntnisstand der Autoren bisher nicht.

Zusammenfassend sollten Patienten immer an entsprechenden Zentren interdisziplinär beraten und multimodal behandelt werden. Es gibt mehrere Ope-rationsmethoden bei chronischer Pankreatitis. Dabei können evidenzbasierte und personalisierte konser-vative, interventionelle sowie operative Vorgehens-weisen bei chronischer Pankreatitis abhängig von der individuellen Ätiologie, Anatomie und Be-schwerdesymptomatik nur durch weitere randomi-sierte Studien festgelegt werden. In diesen Untersu-chungen müssen die jeweiligen Eingriffe im Hin-blick auf Morbidität, Mortalität, Schmerz, endokrine und exokrine Insuffizienz sowie Lebensqualität ge-geneinander verglichen werden.

Interessenkonflikt Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten eingereicht: 18. 1. 2016, revidierte Fassung angenommen: 21. 4. 2016

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KERNAUSSAGEN

● Bei chronischer Pankreatitis mit dominanter entzündli-cher Pankreaskopfvergrößerung (> 4 cm) sind in der Regel die duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion (DEPKR) und deren Modifikationen die Operationen der Wahl. Bei ausgeprägter Gallengangskompression mit Verschlussikterus kann alternativ auch eine partielle Duodenopankreatektomie erwogen werden.

● Bei isolierter Pankreasgangdilatation ohne vergrößerten Pankreaskopf sind parenchymschonende Drainageope-rationen oder problemorientierte Operationsverfahren mit partieller Pankreasresektion indiziert.

● Bei chronischem Schmerzsyndrom ohne Pankreaskopf-vergrößerung und ohne Pankreasgangdilatation kann eine V-förmige Exzision oder eine totale Pankreatekto-mie mit Inselzellautotransplantation erwogen werden.

● Bei Verdacht auf Malignität sollte eine onkologische partielle Duodenopankreatektomie durchgeführt wer-den.

● Bei hereditärer chronischer Pankreatitis kann eine tota-le Pankreatektomie mit Inselzellautotransplantation in Betracht gezogen werden.


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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Helmut Friess Chirurgische Klinik und Poliklinik Klinikum rechts der Isar Technische Universität München Ismaninger Straße 22 81675 München [email protected]

Zitierweise Kleeff J, Stöß C, Mayerle J, Stecher L, Maak M, Simon P, Nitsche U, Friess H: Evidence-based surgical treatments for chronic pancreati-tis—a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 489–96. DOI: 10.3238/arztebl.2016.0489

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Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 29–30 | 25. Juli 2016 | Zusatzmaterial I

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Zusatzmaterial zu:

Evidenzbasierte chirurgische Therapieoptionen bei chronischer Pankreatitis Systematische Literaturübersicht und Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien

Jörg Kleeff, Christian Stöß, Julia Mayerle, Lynne Stecher, Matthias Maak, Peter Simon, Ulrich Nitsche, Helmut Friess

Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 489–96. DOI: 10.3238/arztebl.2016.0489

II Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 29–30 | 25. Juli 2016 | Zusatzmaterial

M E D I Z I N

eKASTEN

Methode● Studienregistrierung und Finanzierung

Die vorliegende Studie wurde in der PROSPERO Datenbank (www.crd.york.ac.uk/PROSPERO) mit der Nummer CRD42015023306 registriert. Es besteht keine Finanzierung dieser Studie.

● Literatursuche Die Literaturrecherche nach PRISMA Statement (www.prisma-statement.org) erfolgte am 14. 5. 2015 in Pubmed/Medline, selektiv für den systematischen Review und systematisch zu den Begriffen „chronic pancreatitis“ und „surgery“ für die Me-taanalyse. Zwei Personen führten die Suche ohne Datums- oder Sprachbeschränkungen unabhängig voneinander durch. Das Flowchart nach PRISMA Kriterien ist in der eGrafik 1 angegeben. Die erhaltenen Studien wurden nach Titel, Abstract oder Volltext evaluiert und zusätzlich die Literaturangaben der eingeschlossenen Studien überprüft. Berücksichtigt wurden nur randomisierte kontrollierte Studien, die mindestens zwei unterschiedliche operative Vorgehensweisen verglichen. Wurden nach Vergrößerung des Patientenkollektivs (4, 5) oder Ausweitung des Nachsorgezeitraums (6, 7) Daten derselben Kohorte mehrfach publiziert, wurde lediglich die relevanteste Publikation herangezogen (eGrafik 1).

● Statistik Soweit es die Daten zuließen, wurden Netzwerk-Metaanalysen mit dem netmeta Paket von R erstellt (e11, e12). Die Netz-werkgrafen zeigen die in den Studien direkt miteinander verglichenen Operationsmethoden. Für binäre Outcome-Parameter wurden Log Odds Ratio analysiert, jeweils relativ zur als Referenz festgelegten duodenumerhaltenden Pankreaskopfresekti-on nach Beger. Für kontinuierliche Outcome-Parameter wurden mittlere Unterschiede analysiert. Falls nicht angegeben, wurden Mittelwert und Standardabweichung anhand von Median und Range, soweit möglich, abgeschätzt. Zusätzlich wurde eine zweiarmige Standard-Metaanalyse zum Vergleich duodenumerhaltender versus nicht duodenumerhaltender Opera -tionsmethoden durchgeführt. Für beide Metaanalysen wurde das Zufallseffekt-Modell verwendet. Aufgrund der großen Anzahl an Operationsmethoden bei relativ geringer Studienanzahl und heterogenen Patientenpopulationen sind die durchgeführten Analysen als explorativ zu werten. Keck et al. (8) verglichen die partielle Duodenopankreatektomie (pyloruserhaltend) mit der duodenumerhaltenden Pankre-askopfresektion (DEPKR) nach Beger und Frey, so dass diese Studie nur in die Standard-Metaanalyse, nicht aber in die Netzwerk-Metaanalyse einzelner Operationstechniken eingeschlossen werden konnte. Bei Izbicki et al. (6) und Keck et al. (8) wurde der postoperative Lebensqualität-Score lediglich als Median und Spannweite angegeben. Um Konfidenzintervalle für den deskriptiven Vergleich zu errechnen, wurden die Mediane als Mittelwerte ange-wendet und aus der Spannweite mittels Division durch vier die Standardabweichung geschätzt. Da diese grobe Näherung nicht vom Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (www.cochrane-handbook.org) empfohlen wird, sind die Ergebnisse mit entsprechender Vorsicht zu interpretieren. Bei Hwang et al. (9) und Farkas et al. (10) waren die Angaben zur Spannweite der Operationsdauer unklar. Obwohl die Standardabweichung genannt wird, lassen die absoluten Zahlen aufgrund der geringen Streuweite eher auf die Angabe des Standardfehlers des Mittelwerts schließen. Daher war eine verlässliche Berechnung nicht möglich. Gezeigt ist die Metaana-lyse bei Berechnung mittels Standardabweichungen. Die Ergebnisse und das Signifikanzniveau (p < 0,001) ändern sich nicht relevant, wenn der Mittelwert mit Hilfe des Standardfehlers ermittelt wird (nicht gezeigt).

Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 29–30 | 25. Juli 2016 | Zusatzmaterial III

M E D I Z I N

eGRAFIK 1 Literatursuche

gescreente Titel n = 326

gescreente Abstracts n = 47

gescreente Manuskripte n = 17

Einschluss in Metaanalyse n = 8

Ausschluss durch Abstract n = 30

9 × Ausschluss:– 5 × keine Kontrollgruppe– 4 × Nachfolgestudien bei

bereits eingeschlossenen Studien

Datenbanksuche n = 326

Literaturverzeichnisse, Kongressabstracts, etc.

n = 0

Ausschluss durch Titel n = 279

IV Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 29–30 | 25. Juli 2016 | Zusatzmaterial

M E D I Z I N

eGRAFIK 2 Schematische Abbildung a) eines normalen

Pankreas b) des Resektions-

ausmaßes bei la-teraler Pankreati-kojejunostomie nach Puestow/Gillesby

c) longitudinaler Pankreatikojeju-nostomie nach Partington/ Rochelle

d) partieller Duode-nopankreatekto-mie (klassisch)

e) partieller Duode-nopankreatekto-mie (pylorus -erhaltend)

f) duodenumerhal-tende Pankreas-kopfresektion (DEPKR) nach Beger

g) DEPKR nach Freyh) V-förmiger

Exzisioni) DEPKR (Bern)j) distaler Pankre-

asresektionk) Segment -

resektionl) totaler Pankrea -

tektomie

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Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 29–30 | 25. Juli 2016 | Zusatzmaterial V

M E D I Z I N

eGRAFIK 3 Ergebnisse der Standard-Meta -analyse beim Ver-gleich duodenumer-haltender Operati-onsmethoden (DEPKR [Bern] so-wie DEPKR nach Beger und Frey, la-terale Pankreatiko-jejunostomie nach Puestow) und par-tieller Pankreatiko-duodenektomie (klassisch und pylo-ruserhaltend) in Be-zug auf Gewichts-zunahme, Kranken-hausverweildauer und Operationsdau-er (mittlerer Unter-schied in Kilo-gramm, Tagen bzw. Minuten; 95-%-Konfidenzin-tervall).

DEPKR, duodenum -erhaltende Pankreas -kopfresektion; Duodenopankr., Duodenopankrea -tektomie

Gewichtszunahme p (Cochran´s Q) = 0,001

Tau2 = 0,88

1995, Büchler (19)

1995, Klempa (18)

1998, Izbicki (6)

2001, Hwang (9)

2006, Farkas (10)

2012, Keck (8)

2,20 [1,45; 2,95]

3,60 [3,18; 4,02]

gesamt (mittlerer Unterschied)


DEPKR favorisiert

2,94 [1,57; 4,31]

Verweildauer p (Cochran´s Q) = 0,017

Tau2 = 4,23

1995, Büchler (19)

1995, Klempa (18)

1998, Izbicki (6)

2001, Hwang (9)

2006, Farkas (10)

2012, Keck (8)

1,00 [–2,38; 4,38]

5,20 [2,86; 7,54]

–5,00 [–17,77; 7,77]

5,30 [3,55; 7,05]

1,00 [–1,96; 3,96]



DEPKR favorisiert

3,13 [0,7; 5,49]

Operationsdauer p (Cochran´s Q) = 0,012

Tau2 = 761,38

1995, Büchler (19)

1995, Klempa (18)

1998, Izbicki (6)

2001, Hwang (9)

2006, Farkas (10)

2012, Keck (8)

83,00 [48,13; 118]

125 [73,55; 176]

136 [132; 140]



DEPKR favorisiert

177 [80,35; 153]

VI Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 29–30 | 25. Juli 2016 | Zusatzmaterial

M E D I Z I N

eTAB

ELLE

1

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1995

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2008

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1991

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3

1987

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1992

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7

1995

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1998

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2002

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2002

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5

1997

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1

45 47 43 44 49 44 47 42

36/4

33/10

54/20

51/10 16/2

30/10

45/20

72/13

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28 %

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17 %

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18 % 14 % 11 % 8 % k. A.

18 % k. A.

13 %

Jahr, Erstautor

Studiendesign

Vergleich

Patienten (n)

Einschluss (Jahreszahlen)

Alter (Mittelwert)

Geschlecht (männlich/weiblich)

Selektion (Sequenzgeneration)

Selektion (Allokationseinhalt)

Durchführung (Teilnehmerverblindung)

Detektion (Erhebunsverblindung)

Verlust (vollst. Dokumentation)

Berichterstattung (vollst. Angaben)

Pankreatitisdauer (Monate)

Diabetes präoperativ

Pankreaskopfmasse

Pankreasgangstenose

Pankreasverkalkung

Schmerz präoperativ

Duodenalstenose

Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 29–30 | 25. Juli 2016 | Zusatzmaterial VII

M E D I Z I N

eTAB

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]

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9,32]

0,88 [

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5,52]

4,21 [

0,71;

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]

0,08 [

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1; 4,1

6]

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R na

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1,32;

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]

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0,06;

0,76]

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1; 0,9

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ojeju

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Pue

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53,7

[1,06

; 2 71

5,73]

ORIGINALARBEIT Evidenzbasierte chirurgische ... · pankreatektomie bei chronischer Pankreatitis...

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