Parasympathikus

S. HerrmannInstitut für Pharmakologie und Toxikologie

München

Zent

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mAufbau des peripheren Nervensystems

somatomotorisches SystemnACh SkelettmuskelACh

sympathisches System

nAC

h

nACh

mACh

Adrenozeptor

Schweißdrüsen

NebennierenmarkAdrenalinausschüttung

NA Herz etc.

parasympathisches System

nAC

h

mACh Herz etc.

Entdeckung des VagusstoffesOtto Loewi 1921

Versuch am isolierten Froschherz

Parasympathikus Aktivierung

Cholinerge SynapseTransmitterfreisetzung

(allgemein)

1. spannungsabhängige Na-Kanäleleiten AP zur Synapse

2. spannungsabhängige Calcium-Kanäle öffnen sich

3. Calcium aktiviert die Exocytose-Maschinerie

4. Verschmelzen von Vesikelmembranund Axoplasma

Transmitterausschüttung

spez. Cholintransporter

Cholinacetyltransferase

vesikulärer Transporter

Acetylcholinesterase

Synthese&Abbau:

� Acetylcholin (ACh)Cholin +Acetyl-CoA

Acetylcholin-Rezeptoren

� Nicotin-Rezeptor

� Muscarin-Rezeptor

Agonist: Nicotin Alkaloid der Tabakpflanze

Agonist: MuskarinAlkaloid des Fliegenpilz

nicotinischer ACh-Rezeptor (nAChR)

� Ligand-aktivierter Ionenkanal

� muskulärer Typ: Skelettmuskelzellen Kontraktion

� neuronaler Typ:Nervenzellen Erregungsübertragung

� 5 Untereinheiten: an beiden α-Untereinheiten ACh

Na+-Einstrom Depolarisation

muskarinischer ACh-Rezeptor (mAChR)

heptahelikalerRezeptor

�5 Untertypen:

�M1,M3,M5: Gq�PLC�DAG +IP3 �Ca2+

�M2,M4 : Gi � Gαi AC � cAMP� Gβγ � K+-Kanal � Hyperpolarisation

Verteilung der mACh-Subtypen

�M1 (neuronal):ZNS, Belegzellen des Magens: Ca2+ � Erregung

�M3 (glandulär, glattmuskel)Drüsen: Ca2+ � Sekretionglatter Muskel (Bronchien, Darm): Ca2+ � Kontraktion

�M2 (kardial)Herzfunktion : Hyperpolarisation � negativ chronotrop

cAMP � negativ inotrop

Pharmakologische Beeinflussung desParasympathikus

ACh-Rezeptor Blockade � „keine“ Subtypselektivität� mACh-Rezeptor Antagonisten

Erhöhung der synaptischen ACh-Konzentration

� Cholinesterase Hemmstoffe(indirekte Parasympathomimetika)

direkte ACh-Rezeptor Aktivierung� keine Subtyp-Selektivität

� mACh-Rezeptor Agonisten(direkte Parasympathomimetika)

Nachahmung der parasympathischenWirkung (peripher & zentral)

Parasympathomimetika

WirkmechanismusPharmakon

Parasympatholytika

Muskarinrezeptor-Agonisten

Wirkung und Nebenwirkung (ACh)

� Bradykardie (Herz)� Blutdrucksenkung (Blutgefäße)� Bronchokonstriktion (glatte Muskulatur)� Tonussteigerung der glatten Muskulatur GI-Trakt und Blase� Sekretionssteigerung (Speichel, Magensäure)� Auge (Miosis und Akkomodation)

ACh ist für die Therapie nicht geeignet � PHARMAKOKINETIK

Carbachol

� Carbaminsäure-Ester

Pilocarpin

� tertiärer N (bindehautgängig)� kein Abbau durch Cholinesterase

� Anwendung:Glaukom (lokal am Auge)

Kontraktion des M. sphincter pupillae � MiosisKontraktion des M. ciliaris � Kammerwasserabfluss

AgonistAntagonist

� Anwendung: postoperative Darm- und Blasenatonie (p.o.,s.c.,i.m.)Glaukom (lokal am Auge)

Cholinesterase Hemmstoffe(indirekte Parasympathomimetika)

� Hemmung der ACh-esterase � synaptische ACh Konzentration� gesamtes cholinerges System (auch Ganglien und motorische Endplatte)

� Physostigmin Samen der Calabarbohnen � ZNS gängig (N3)Anwendung: Antidot bei Vergiftungen mit Atropin und tricycl.Antidepressiva

� Neostigmin , Pyridostigmin (N4+)Anwendung: postoperative Darm- und Blasenatonie � mAChR

Myasthenia gravis (enge therapeut. Breite) � musk. nAChRDecurarisierung � musk. nAChR

Reversible Cholinesterase-Hemmer (Carbaminsäureester)

Cholinesterase-Hemmer zur Therapie des M. Alzheimer

� Rivastigmin, Donepezil

� Untergang cholinerger Neuronen v. Nucleus basalis Meynert zur Großhirnrinde

keine Heilung!!!

EsteratischeZentrum

AnionischeZentrum

-+

Acetyliertes Enzym Regeneriertes Enzym

+Acetylcholin

Regenerierung des Enzyms � sehr schnelle Hydrolisierung der Essigsäure-Serin-Esterbindung

t0,5 :µs

EsteratischeZentrum

AnionischeZentrum

-Carbamyliertes Enzym Regeneriertes Enzym

+

Carbaminsäureester

+

Regenerierung des Enzyms � mittelschnelle Hydrolisierung der Carbaminsäure-Serin-Esterbindung� Wirkdauer: 1 bis 4 Stunden

t0,5 :min

Irreversible Cholinesterase-Hemmstoffe (Phosphorsäureester)

Anwendung: Insektizide & Kampfstoffe

� Bildung einer stabilen Phosphorsäure-Serin-Esterbindung� Dephosphorilierung praktisch nicht möglich � Neusynthese des Enzyms ist erforderlich � Wirkdauer mehrere Tage� sehr lipophil (Absorption über Haut bzw. Insektenhülle)

Alkylphosphate

Fluostigmin, Nitrostigmin (= Parathion, E605®), Tabun, Sarin, VX

Vergiftungssymptome

„leichtere“ Vergiftungen� Sekretion � Nase, Augen, Speichel� Bronchialsekretion , Bronchospasmus � Atembeschwerden� Miosis � Sehstörung, Augenschmerzen

Therapie

� Atropin: Block zentraler und peripherer mAChR� Oxime: Reaktivierung der Esterase

„schwerere“ Vergiftungen� Tremor (starkes Muskelzittern), � unkontrollierter Harn- und Stuhlabgang� Bewusstseinsstörung, Bewusstlosigkeit� Tod durch Atemlähmung

Oxime (Pralidoxim, Obidoxim)

Oxime

� Anlagerung an anionisches Zentrum� Umphosphorilierung � Enzym regeneriert

Frühzeitige Gabe ist entscheidend (Alterung!)

Phosphorsäure-Enzym-Bindung spaltet mit der Zeit Alkylrest ab, danach ist keine Reaktivierung mehr möglich.

Muskarinrezeptor-Antagonisten(Parasympatholytika)

Atropin (=Leitsubstanz)Pflanzen mit Atropin oder pharmakologischen verwandten (Scopolamin) Inhaltsstoffen werden seit Tausenden von Jahren als Rauschgifte gebraucht.

Nachtschattengewächse�Tollkirsche (Atropa belladonna)� Bilsenkraut (Hyoscyamus niger)� Stechapfel (Datura stramonium)

� Hexensalben, Stechapfeltee

Wirkung und Nebenwirkung� Tachykardie (Herz)� Bronchodilatation (glatte Muskulatur)� Tonusverminderung der glatten Muskulatur GI-Trakt und Blase� Sekretionsabnahme (Speichel und Schweiß)� Auge (Desakkomodation, Mydriasis)� ZNS � erregend, dämpfend, Verwirrtheit

Kontraindikationen: Glaukom, Prostatahyperplasie

Anwendung:� Prämedikation vor Narkosen (Bronchialsekretion und –konstriktion) � Augenheilkunde zur Diagnostik� Antidot bei Alkylphosphat Vergiftung

Therapie: Temperatursenkung, Beatmung Antidot: Physostigmin

„feuerrot – glühend heiß – strohtrocken – total verrückt“

Symptome einer Atropin-Vergiftung (anticholinerges Syndrom):geringe Dosen: Mundtrockenheit

Trockenheit der Hautleichte Bradykardie

höhere Dosen: TachykardieMydriasis, Blendungsgefühl, LichtscheuAkkomodation wird unmöglichSpeichelsekretion � Sprechen und SchluckenSchweißsekretion � Hyperthermie,

Haut trocken, heiß, rotZNS: � Ruhelosigkeit, Verwirrtheit, Halluzinationen,

Atemlähmung

Ipatropium

permanent positiv geladener Stickstoff� nicht ZNS-gängigAnwendung:� Asthma bronchiale (Inhalation � wenig NW)� bradykardie Herzrhythmusstörungen (i.v.)

ButylscopolaminN4+, bevorzugte Wirkung auf glatte MuskulaturAnwendung:� Spasmen des GI- und Urogenitaltraktes

Scopolamin

N3, Wirkung wie Atropin, aber: ZNS-dämpfendAnwendung:� Kinetosen (Reisekrankheit, transdermal)

Anticholinergika zur Parkinsontherapie

Muskarinrezeptor Subtyp spezifische Antagonisten

Untergang dopaminerger Neurone der Substantia nigra führt zurEnthemmung von cholinergen Interneuronen im Corpus striatum� Überwiegen der cholinergen Transmission

Biperiden� gut ZNS-gängig, kaum periphere NW � v.a. Tremor bessert sich

Darifenacin, Solifenacin (M3-Rezeptorantagonist)Anwendung:� Dranginkontinez, Blasenschwäche

Periphere Muskelrelaxantien� binden an n-AChR der motorischen Endplatte� führen zur neuromuskulären Blockade (Skelettmuskellähmung)� zur Erschlaffung der Skelettmuskulatur für Narkose und OPs

1. Nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien� nAChR-Antagonist (d-Tubocurarin)

2. Depolarisierende Muskelrelaxantien� nAChR-Agonist (Suxamethonium)

� abgeleitet von Curare (Pfeilgift der Indios)� Antagonist am muskulären nAChR

� Hemmung der neuromuskulären Übertragung� lähmt bei vollem Bewusstsein die Skelettmuskulatur� Tod durch Atemlähmung (bei OPs � Beatmung notwendig!!!!)

Nicht-depolarisierende MuskelrelaxantienTubocurarin, Atracurium, Pancuronium

� keine Resorption aus GI-Trakt (zwei N4+) � i.v.� Wirkeintritt: 3-5 min� Wirkdauer: 20 min – 1h� Aufhebung der Wirkung (Decurarisierung)

� durch ACh-Esterase Inhibitoren (z.B. Neostigmin)

Depolarisierende MuskelrelaxantienSuxamethonium

� Agonist am muskulären nAChR, bewirkt Dauerdepolarisation, d.h.Initiale Kontraktion � Muskelzuckungen (Muskelkater)Dauerdepolarisation � Inaktivierung von Na+-Kanälen

� keine AP-Fortleitung, Depolarisationsblock� Wirkeintritt: sehr schnell (ca. 1 min)� Wirkdauer: kurz (ca. 10 min)� Abbau durch Pseudo-Cholinesterase (Wirkungsverstärkung bei genetischem Cholinesterase-Defekt oder -Mangel