PARP-Inhibitoren beim Mamma- und...

PARP-Inhibitoren beim Mamma- und Ovarialkarzinom

Rita Schmutzler, Köln

1

BRCA1/2-Mutationen:

-1 in 1.000 in der Allg.Bev.

- 5 in 100 bei MaCa (5%)

(Checkliste 25%!)

Hinweis auf genetische Faktoren

bei 25% der MaCa!

80% der Erblichkeit unerklärt!

´missing heritability´ in breast and ovarian cancer

Über-

leben

Tumorzelle ohne HRD

Reparatur durch

homologe

Rekombination Keine Reparatur

Zelltod

Tumorzelle mit

HRD*

PARP

Replikationsgabe

l

PARP-Inhibitor

*Homologe Rekombination-Reparaturdefekt

Strategie der synthetischen Letalität

BRCA1/2

RAD51C

CHK2

PALP

ATM

Nach Farmer H et al. Nature 434:917-21, 2005

Einzelstrangbruch

Doppelstrangbruch

Tumorzelle mit HRD*

Keimbahnmutation

Somatische Mutation

„BRCAness“

Median PFS:

5,7 Monate

MaCa: Tutt..Schmutzler.. et al. Lancet 2010

Proof of concept – Phase II study in BRCA mutated advanced breast cancer

Audeh.. Schmutzler.. et al. Lancet 2010

Proof of concept – Phase II study in BRCA mutated advanced ovarian cancer

Presented at the 2014 ASCO Annual Meeting by Gunter von Minckwitz, M.D..

Presented data is the property of GBG and AGO-B.

Bevacizumab 15 mg/kg q3w

Su

rgery

Therapy in TNBC subgroup

Non-pegylated liposomal

doxorubicin (M)

20 mg/m² q1w Paclitaxel 80 mg/m² q1w Carboplatin AUC 1.5-2 q1w

R

N=315

centrally

confirmed

TNBC

PM

PMCb

von Minckwitz et al. Lancet Oncology, May 2014



pCR Rates (ypT0 ypN0)

Overall TNBC

OR 1.33 (0.96-1.85)

P=0.107*

OR 1.94 (1.24 – 3.04)

P=0.005

N=293 N=295 N=157 N=158

von Minckwitz et al. Lancet Oncology, May 2014

(level of significance < 0.2)



pCR (ypT0 ypN0)

in all Patients with TNBC

gBRCA/RAD alteration

no yes (N=250) (N=44)

no 40.4% 45.5% (N=193) (69/171) (10/22)

yes 44.3% 63.6% (N=101) (35/79) (14/22)

Fam

ily

his

tory

fo

r B

C/O

C

Does pathologic complete

response predict for outcome

in BRCA mutation carriers with

triple negative breast cancer?

Shani Paluch-Shimon, Eitan Friedman, Raanan Berger, Moshe Papa, Maya

Dadiani, Neil Friedman, Moshe Shabtai, Dov Zippel, Mordechai Gutman, Talia Golan, Ady Yosepovich, Raphael Catane, Tami Modiano,

Bella Kaufman

Sheba Breast Collaborative Group, Tel-Hashomer, Israel

Results – Treatment Response

BRCA1/2+ (N=37)

N (%)

BRCA-WT (N=43)

N (%)

p-value

pCR

25 (67)

16 (37)

0.007

Table 2. Pathological Complete Response (pCR)

Presented by: Shani Paluch-Shimon

Results: Overall Survival - BRCA

vs BRCA-WT

Presented by: Shani Paluch-Shimon

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 12 24 36 48 60 72

BRCA-WT , E = 6/43 BRCA positive, E = 7/37 + censored Log rank p = 0.68

Su

rviv

al P

rob

abili

ty

Relapse Free Survival (Months)

E = number of events/total number

N=80

Tutt TNBC- trial

Zusammenfassung

• TNT Trial zeigt kein verbessertes Tumoransprechen für unselektierte TNBC-Patientinnen unter Carb verglichen mit Doc

• Patientinnen mit einer BRCA1/2-Mutation zeigen eine signifikant verbesserte Responserate und PFS unter Carboplatin

• HRD Score (Myriad) ist kein prädiktiver Marker für Carboplatin

• Weitere Studien zur Entwicklung von Biomarkern für Carboplatin/TNBC

18

T

EC

24

BRCA1 or BRCA2 mutation carriers and patients with

familial TNBC; neoadjuvant

Week

EC EC

0 4

EC

8 14

Carboplatin (Cb): AUC2 Paclitaxel (T): 80 mg/m² Epirubicin (E): 90 mg/m² Cyclophosphamid (C): 600 mg/m²

q1w

F

o

l

l

o

w

-

u

p

n=139

n=139

5 y

R

MRT, MG, US US US US MRT, US

SE

Imaging

DFS PE

OR SE OR OR OR

Surgery

Translationaler Teil: multiple Ansätze zur Biomarkeridentifikation

OS SE

neoFAM (gefördert durch die DFG)

T T T T T T T T T T T

Cb

Cb

Cb

Cb

Cb

Cb

Cb

Cb

Cb

Cb

Cb

Cb

pCR

q2w

Study 19: Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer

Ledermann J et al. N Engl J Med 2012;366:1382–1392

Patients

randomised

within 8 weeks of

completion of

their last dose of

platinum-based

chemotherapy

Olaparib

Placebo

Treated until disease

progression Ratio 1:1

• Interim OS analysis (38% maturity): HR=0.94; 95% CI, 0.63–1.39; P=0.75

0

0.6

0.8

0.9

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.7

1.0

3 6 9 12 15 18

Pro

bab

ility

of

p

rogr

ess

ion

-fre

e s

urv

ival

Time from randomization (months)

Primary analysis (58% maturity; n=154/265)

PFS hazard ratio=0.35 (95% CI, 0.25–0.49)

P<0.00001

Randomized treatment*

Placebo (n=129)

Olaparib 400 mg bd monotherapy (n=136)

Study 19: Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer

Ledermann J et al. N Engl J Med 2012;366:1382–1392 *Patients were treated until disease progression

Presented by: Jonathan Ledermann

• Patients were randomized after response to platinum-based chemotherapy

Study 19 updated overall survival: all patients


0


0 48

1.0

Pro

po

rtio

n o

f p

atie

nts

aliv

e

3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45

Number at risk

129 1 127 120 111 108 96 87 81 71 59 55 51 37 23 6 1 Placebo

136 132 129 124 117 109 97 87 78 73 61 57 39 18 9 Olaparib 400 mg bd

Randomized treatment

Placebo

Olaparib 400 mg bd

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

Overall population (n=265)

Olaparib 400 mg bd Placebo

Deaths: total pts (%) 77:136 (56.6) 77:129 (59.7)

Median OS, months 29.8 27.8

HR=0.88 95% CI (0.64, 1.21); 80% CI (0.72, 1.09)

P=0.438

• At the interim OS data cut-off (26 Nov 2012), 154/265 (58.1%) patients had died

Methods: BRCAm testing

• Germline BRCAm (gBRCAm) status was determined retrospectively in an additional 121 patients (218 in total) – The diagnostic assay (Myriad Genetics) used blood samples collected

before randomization from consenting patients

• Since patients without an inherited gBRCAm can develop somatic mutations, tumour BRCAm (tBRCAm) status was also determined in 209/265 patients – Archival tumour samples were analyzed by Foundation Medicine


Results: BRCA testing

tBRCA

Mutated Wild type* Not available TOTAL

gBR

CA

Mutated 71 3 22 96

Wild type* 20 79 23

Not available 20 16 11

265


*Wild-type group includes patients with no known BRCAm or a mutation of unknown significance (a non-deleterious mutation)

173 Patientinnen mit Befunden in Blut und Tumor:

Davon 94 Patientinnen mit BRCA Mutationen (60%)

Davon 74 Keimbahnmut. und 20 somatische Mut: (1/5 somatisch)

Unklar:

PARPi Wirksamkeit bei somatischen Mutationen?

Zweiter Hit bei somatischer Mutationen (TSG)?

Einfluss der Tumorheterogenität auf Therapieansprechen (Anteil positiver Tu-Zellen?)

Anteil und Interpretation unklassifizierter Varianten (20-30)?

PFS by BRCAm status


0


0

1.0

Pro

po

rtio

n o

f p

atie

nts

pro

gre

ssio

n-

fre

e

3 6 9 12 15

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

• 82% reduction in risk of disease progression or death with olaparib

Olaparib BRCAm

Placebo BRCAm

Number at risk

Olaparib BRCAm

Placebo BRCAm

74 59 33 14 4 0

62 35 13 2 0 0

BRCAm (n=136)

Olaparib Placebo

Events: total pts (%) 26:74 (35.1) 46:62 (74.2)

Median PFS, months 11.2 4.3

HR=0.18 95% CI (0.11, 0.31);

P<0.00001

vs HR=035 in

Gesamtgruppe

OS in BRCAm patients


0


0 48

1.0

Pro

po

rtio

n o

f p

atie

nts

aliv

e

3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45

Number at risk

62 62 58 52 50 46 39 36 33 29 29 27 21 12 4 Placebo BRCAm

74 71 69 67 65 62 57 54 50 48 39 36 26 12 7 Olaparib BRCAm

Randomized treatment

Placebo BRCAm

Olaparib BCRAm

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

BRCAm (n=136)

Olaparib Placebo

Deaths: total pts (%) 37:74 (50.0) 34:62 (54.8)

Median OS, months 34.9 31.9

HR=0.74 95% CI (0.46, 1.19)

P=0.208

• OS in BRCAwt patients: HR=0.98; 95% CI, 0.62–1.55; P=0.946

– Median OS: olaparib, 24.5 months; placebo, 26.2 months

• 14/62 (22.6%) placebo patients switched to a PARP inhibitor

vs HR-0.88 in

Gesamtgruppe

Conclusions • Olaparib maintenance therapy led to the greatest clinical benefit,

compared with placebo, in patients with a BRCAm – PFS median improvement of 6.9 months; HR=0.18 (95% CI, 0.11–0.31)

– PFS2 median improvement of 8.5 months; HR=0.46 (95% CI, 0.30–0.70)

– OS median improvement of 3.0 months; HR=0.74 (95% CI, 0.46–1.19)

• No significant OS benefit was observed in the overall patient population – The final OS analysis will be performed at ~85% maturity (after ~222 deaths)

• As a result of these compelling data, Phase III confirmatory trials in patients with a BRCA mutation will commence this year


31

OLYMPIA

I High risk BRCA-assoziiertes MaCa oder TBNC

Fast track BRCA-Analyse aller high risk TNBC über UKF während adj. Therapie

― Her2-negativ

― Nach adj. Therapie: nodal pos oder nodal neg ab pT2

― Nach neoadj. Therapie: non pCR

― Studieneinschluss bis 8 Wochen nach letzter adjuvanter Therapie

(OP, Chemotherapie, Strahlentherapie)

I Protokoll: Olaparib 2x 300mg (6Tbl.) p.o. vs Placebo für 12 Monate

OLYM

PIA

Aktuelle PARPi Studien beim MaCa

32

ABRAZO Biomarin Phase II

I Lokal fortgeschritten/ metastasiertes BRCA1/2-assoziiertes MaCa

BRCA-Analyse 28d vor evtl Baseline ggf. als Screening über Studie

― Frauen und Männer, Her2-neg MaCa

― messbare Läsion (RECIST 1.1)

― nach Ansprechen auf Platin und erneuter Progression > 8 Wochen

― ab 3rd-line ohne vorherige Platin-haltige Therapie

― Her2neu positiv falls Pausierung Her2-gerichteter Therapie wg Resistenz möglich

― Ausschluss: inflammator. MaCa, aktive andere BRCA-assoziierte Tumorerkrankung,

nicht BRCA-assoziierte Tumorerkrankung < 5 J, andere Systemtherapie < 28d,

Radiatio oder antihormonelle Therapie < 14d

I Protokoll:

― Phase II: einarmig mit PARPi BMN-673 p.o. 1x1 morgens

― 6-wöchentlich MRTs

― 18 wöchentliche Visiten, dann 3-wöchentlich

AB

RA

ZO / EM

BR

AC

A


33

EMBRACA Biomarin Phase III

I Lokal fortgeschritten/ metastasiertes BRCA1/2-assoziiertes MaCa

BRCA-Analyse 28d vor evtl Baseline ggf. als Screening über Studie

― Frauen und Männer, Her2-neg MaCa

― messbare oder nicht messbare Läsion (RECIST 1.1)

― 1st, 2nd oder 3rd line, metastasiert oder LAB

― Anthrazykline und Taxane in Adjuvanz oder metast. Therapie

― keine vorherige Platin-haltige Therapie; außer adjuvant, incl. für OvCa

― Ausschluss: inflammator. MaCa, aktive andere BRCA-assoziierte Tumorerkrankung,

nicht BRCA-assoziierte Tumorerkrankung < 5 J, andere Systemtherapie < 28d,

Radiatio oder antihormonelle Therapie < 14d

I Protokoll:

― Phase III: Zweiarmig offen mit PARPi BMN-673 p.o. 1x1 morgens vs mono CTx mit

Capecitabine, Eribulin, Gemcitabin, Vinorelbine bis zur Progression

― 6-wöchentlich MRTs

― 18 wöchentliche Visiten, dann 3-wöchentlich

AB

RA

ZO / EM

BR

AC

A


34

I Lokal fortgeschritten oder metastasiertes BRCA-assoz. MaCa

BRCA-Analyse ggf. als Screening über Studie, wenn MaCa < 50J oder TNBC oder positive FA

(NCCN-Guidelines)

― 1st, 2nd oder 3rd-line

I Protokoll: Carboplatin/Paclitaxel mit Veliparib p.o. vs Placebo

I Frauen und Männer

I Her2-negativ

I nicht mehr als 2 vorherige CTx-linien incl. Adjuvanz falls < 6Mo

I mit CT messbare oder nicht-messbare Läsion nach RECIST 1.1 ggf.

außerhalb eines ggf. vorbestrahlten Bereichs

I Kenntnis cMRT Status, SD falls cerebr. MET

I Ausschluss: andere Systemtherapie <28d, Radiatio <14d, mehr als 1x Platin-

Vortherapie oder Progression auf Platin, Taxane falls < 6Monate Remission

nach Adjuvanz oder bei mBC

<12 Monate zurückliegend, andere Krebserkrankung <3 Jahre

BROCADE 3 AbbVie M12-914

BR

OC

AD

E3


35

ATM BRCA1 BRCA2 CHEK2 PALB2 RAD51C RAD51D NBN CDH1 TP53 (n=10)

konsentierte ´core genes´

(n=16)

internationale ´research genes´

(n=7)

other cancer syndromes

with ↑BC/OC risk

(n=13)

nationale ´research genes´

TruRisk™ Panel des Deutschen Konsortiums: 46 Gene + ´low risk variants´

München

Würzburg

Heidelberg

Düsseldorf Köln/Bonn

Dresden

Berlin

Ulm

Hannover

Kiel

Münster Göttingen

Tübingen Regensburg

Leipzig

Neue Gene – neue Fragen

• Für klinische Handlungsempfehlungen nötig

– prosp. altersabhängige Inzidenzen

– Informationen zum Phänotyp (incl. assoziierte Karzinome)

– Daten zur Effizienz von Früherkennung, risikored. Operationen

– strukturierte Risikokommunikation

Für die Therapie:

– Umgang mit unklassifizerten Genvarianten, VUS (30%)

– Wirksamkeit von Platin und PARPi?

36

Strukturiertes Konzept für die Einführung risiko-adaptierter Präventions- und Therapiemaßnahmen

Validierung der klinischen Bedeutung genetischer Risikofaktoren

Prospektive Kohortenstudien

(evidenzbasierte, qualitätsgesicherte Prävention)

Register für erbliche Tumorerkrankungen (follow-up)

Vernetzung mit Krebsregistern (Mortalität)

Leitlinienharmonisierung auf EU-Ebene (CANCON-Initiative)

Vielen Dank für Ihre

Aufmerksamkeit

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PARP-Inhibitoren beim Mamma- und...

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