Periphere Tumorzellen (CTC) – Ready for prime time?

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Periphere Tumorzellen (CTC) – Ready for prime time?. Tanja Fehm Universitätsfrauenklinik Tübingen. Mammakarzinom – eine systemische Erkrankung. Paget S. 1889: Seed & Soil Theorie. Pantel K. et al. Nat Rev Cancer 2004. Tumorzelldissemination – bereits in den Frühstadien - PowerPoint PPT Presentation

Transcript of Periphere Tumorzellen (CTC) – Ready for prime time?

  • Periphere Tumorzellen (CTC) Ready for prime time?

    Tanja Fehm Universittsfrauenklinik Tbingen

  • Tumorzelldissemination bereits in den Frhstadien(minimale Resterkrankung)Pantel K. et al. Nat Rev Cancer 2004 Paget S. 1889: Seed & Soil Theorie

    Mammakarzinom eine systemische Erkrankung

  • Magnetic incubationPositivittsrate: Primr: 10-25% Metastasiert: 60-80%AdnaTest Breast CancerNachweis einer Tumorzelldissemination im Blut(CTC=circulating tumor cells)

    Nachweis epithelspezifischer Marker mittels RT-PCRCellSearch-AssayNachweis von Zytokeratinexpression mittels AntikrperImmunomagnetische AufreinigungImmunomagnetische Aufreinigung

  • Positivittsraten CTCsMoM1Mo: 20% M1: 40%

    PrimrMethodeN% positivAutorCellsearch176710%Rack `07Adnagen909%Fehm `07Cellsearch608%Mller `05Adnagen43113%Fehm `09Cell Search159121%Rack `10MetastasiertCellsearch6340%Mller `05Cellsearch17749%Cristofanilli `04Cellsearch13343%Budd `06Adnagen22539%Fehm `07CellSearch11964%Nakamura `09CellSearch18562%Dawood 08

  • Fehm T, Uhr J et al., Clin Cancer Res 2002Total n=134 ZTZDiploid 18 (13%)Aneuploid 116 (87%) - Monosomie 4 (3%) - Polysomie 96 (85%) - Kombination 16 (12%)Sind CTCs tatschlich CTCs?Nachweis numerischer Aberrationen=Nachweis von MalignittTumorzelle mit numerischen AberrationenIdentifikationMalignitt

  • CTCs nur ein Epiphnomen des Primrtumors? n=209 primary breast patients CTC pos. before surgery: 12% CTC pos. after surgery: 16% Type of surgical procedure no influence (p=0.264)

    Banys M, Fehm T et al. Breast Cancer Res Treat 2009

    Diagramm1

    0.040.070.090.8

    Only pre pos.

    Only post pos.

    Pre and post pos

    Pre and pos neg.

    Positivity rate before and after surgery

    Tabelle1

    Only pre pos.Only post pos.Pre and post posPre and pos neg.

    in %4%7%9%80%

    Ziehen Sie zum ndern der Gre des Diagrammdatenbereichs die untere rechte Ecke des Bereichs.

  • MetastasesApoptosis

    DormancyCTCPrimary tumor?Fhren alle CTCs zu einer Metastasierung? Fehm, Uhr, Solomayer et al. Cytotherapy 2005

  • Apoptose - CTCs02040608010000,112714SurgeryDays%Clearence of CTCsKrag et al. 1999Grewal , Drr-Strzer, Fehm et al. 2006In more than 70% of patients CTC disappear during follow-up

  • 43 breast cancer patients without any evidence of recurrent diesease8-22 years DSF13 (30%) patients with 1-2 CTCs ! Remain disease-free (1 year follow-up)Meng, Fehm, Uhr et al., Clin Cancer Res 2004dormant tumor cells in peripheral bloodSchlafende Tumorzellen

  • Zirkulierende TumorzellenMgliche Bedeutung in der AdjuvanzPrognosefaktor- Indikation zur Chemotherapie

    2. Erfolgskontrolle unmittelbar nach (neo)adjuvanter Therapie- zustzliche Therapie (AK, Bisphosphonate)

    3. Optimierung adjuvanter Therapie- CTCs als Surrogatmarker fr Minimal Residual Disease

  • SUCCESS-A StudieRack et al. SABCS 2010 S6-5

  • CTC Positivitt - schlechtePrognose

  • ieeCTCs prognostisch relevant?Therapeutische Konsequenzen? -> CTC Treat-Studie

  • Zirkulierende TumorzellenMgliche Bedeutung in der Adjuvanz1. Prognosefaktor - hchstwahrschenlich- Indikation zur Chemotherapie

    2. Erfolgskontrolle unmittelbar nach (neo)adjuvanter Therapie- zustzliche Therapie (AK, Bisphosphonate)

    3. Optimierung adjuvanter Therapie- ZTZ als Surrogatmarker fr Minimal Residual Disease

  • Therapiemonitoring - NeoadjuvanzChemotherapy(Her-2/neu positiv plus Trastuzumab)BEBEBEBEOPOPOPRn=400RandomizationCTC DeterminationSurgeryOPRBECTC - determination before and after therapyMueller et al. Clinical Cancer Research 2007

  • Riethdorf et al. Clinical Cancer Research 2010N=216 Mammakarzinompatientinnen

    Keine Korrelation zu: Tumorgre Lymphknotenstatus TherapieansprechenCTC NachweisCTCs haben nicht die gleiche Chemosensitivitt wie der Primrtumor

    Diagramm1

    22

    11

    Series 1

    Sheet1

    Series 1Series 2Series 3

    before CTX222.42

    after CTX114.42

    Category 33.51.83

    Category 44.52.85

    To resize chart data range, drag lower right corner of range.

  • N=118Neoadjuvante Chemotherapie

    Vor Chemo: CTC positiv 23%Nach Chemo:CTC positiv 17%

    Tumorzellpersistenz korreliert nichtmit Tumortherapieansprechen

    aber korreliert mit Prognose!!!-> zustzliche therapeutische Optionen (Charakterisierung!!!!)Monitoring neoadjuvante ChemotherapiePierga Y et al. Clinical Cancer Res 2008

  • Zirkulierende TumorzellenMgliche Bedeutung in der Adjuvanz1. Prognosefaktor- Indikation zur Chemotherapie

    2. Erfolgskontrolle unmittelbar nach (neo)adjuvanter Therapie- zustzliche Therapie (AK, Bisphosphonate)

    3. Optimierung adjuvanter Therapie- CTCs als Surrogatmarker fr Minimal Residual Disease

  • Primres MammakarzinomTherapieentscheidung

    Therapieempfehlungen basieren auf prdiktive Faktoren des Primrtumors (ER, PR, HER2)

    Aber :

    Ziel der adjuvanten Behandlung-> Minimal Residual Disease

    Ist das Expressionsprofil zwischen CTCs und Primrtumor identisch??

  • Expression von prdiktiven Markern in CTC und korrespondieren Primrtumorenn=431 MammakarzinomePositivittsrate: 58 von 431 (13%)

    Fehm,Kasimir-Bauer et al. BCR 2009Konkordanz: ER: 29% PR: 25% HER2:53 %

    Diagramm1

    2578

    271

    3816

    CTC

    PT

    Tabelle1

    ERPRHER2

    CTC25238

    PT787116

    Ziehen Sie zum ndern der Gre des Diagrammdatenbereichs die untere rechte Ecke des Bereichs.

  • Expression von prdiktiven Markern in CTCs und korrespondierenden Primrtumor - klassifiziertFehm T, Kasimir-Baur et al. BCR 2009

    Diagramm1

    5015

    210

    2985

    CTC

    PT

    Tabelle1

    Triple negHER2 SubtypER / PR pos

    CTC502129

    PT15085

    Ziehen Sie zum ndern der Gre des Diagrammdatenbereichs die untere rechte Ecke des Bereichs.

  • N=274 MammaCa CTC-Positivitt: 23% RT-PCR: 73% ALDH1 Expression

    Expression von ALDH1 in CTCsKasimir-Bauer S, Fehm T et al. Breast Cancer Res 2012Balic M et al. Clin Cancer Res 2006Panayiotis A et al. Cancer Letters 2010Aktas B et al. Clin Cancer Res 20010

    Cytokeratin ALDH1 CD44Zirkulierende Tumorzellen exprimieren Stammzellmarker

  • Prognostische Signifikanz-> eindeutig belegt, Konsequenz CTC treat?

    Therapiemonitoring-> keine Korrelation in der Neoadjuvanz mit Therapieansprechen, sekundre Adjuvanz?

    Optimierung der adjuvanten Therapie-> Expressionsprofil von ZTZ und korrespondierenden Tumoren different-> Klinische Konsequenzen?

    Zusammenfassung: CTCs in der Adjuvanz

  • Zirkulierende Tumorzellen Bedeutung fr die metastasierten SituationPrognosefaktorAggressiveres Therapieschema

    Frherkennung von TherapieversagernUmstellung der Therapie?Reevaluierung therapierelevanter Marker?Modifikation des Therapieschemas?

  • CTC ein PrognosemarkerNachweis von CTCs ist assoziiert mit verkrztem OS (overall survival) PFS (progression free survival) DFS (disease free survival)

    AutorJahrNMethodePositivittPrognoseNieto2004111Cellsearch16%EFSCristofanilli200583Cellsearch52%PFS, OSHayes2006177Celllsearch54%PFS, OSFehm2011252CellSearch50%OSCristofanilli2004177Cellsearch49%OSDawood2008185CellSearch61%OSBudd2008138CellSearch43%OSBidard200837CellSearch41%OSNole200849CellSearch61%PFS

  • Zirkulierende Tumorzellen Bedeutung fr die metastasierten SituationPrognosefaktorAggressiveres Therapieschema

    Frherkennung von TherapieversagernUmstellung der Therapie?Reevaluierung therapierelevanter Marker?Modifikation des Therapieschemas?

  • Therapiemonitoring: Bildgebung versus ZTZN=138 metastasierte Mammakarzinompatientinnen

    Therapieansprechen

    Bildgebung nach 10 Wochenb. CTCs-Nachweis nach drei Wochen(Cellsearch)Budd et al. Clin Cancer Res 2006

  • Therapy responseN 1 year survivalPR / SD 9646%PD3020%Therapy responseN 1 year survival < 5 CTC 10362%>= 5 CTC3516%Budd et al. Clin Cancer Res 2006Therapiemonitoring: Bildgebung versus ZTZEvaluation nach 3 MonateEvaluation nach 1 Monat

  • SWOG 0500

    Metastatic Breast CancerStarting 1st Line ChemotherapyN = 350 End 1st cycle / blood draw 5-7 days prior to next cycleGroup B - RandomizedN = 104End Therapy / Final Blood draw Analysis & Report1 End Points = PFS (Progression / RECIST) & OS (12 month follow-up)2 End point = QOL (SWOG Method)5CTCRecruitement achieved in 2012

  • Zirkulierende Tumorzellen Bedeutung fr die metastasierten SituationPrognosefaktorAggressiveres Therapieschema

    Frherkennung von TherapieversagernUmstellung der Therapie? -> SWOG-S0500Reevaluierung therapierelevanter Marker?Modifikation des Therapieschemas?

  • CTCs als Real-time-Biopsie reflektiert den Phnotyp der Metastasen wiederholbar unter laufender TherapieMeng S, Fehm T et al. PNAS 2004ER: ~ 11-30%HER2: ~ 5-30% CTCs - Reevaluierung prdiktiver Marker

    Tumorbiologie ndert sich im Krankheitsverlauf-> Biopsie der Metastase Profitieren diese von einer HER2 zielgerichteten Therapie?Reevaluierung HER2 StatusFehm T et al. BCRT 2009

  • Eine prospektive, randomisierte, zweiarmige, multizentrische Phase III Studie zum Vergleich Standardtherapie versus Standardtherapie mit Lapatinib bei metastasierten Patientinnen mit initial HER2 negativen Primrtumoren aber HER2 positiven CTCs

    DETECT-Studiengruppe

    DETECT III

  • Studiendesign DETECT III

  • CTC+ [HER2-]n=485Not eligible in D III or D IVCTC-determination Determination of HER2 status on CTCScreening-Phasen=1426metastatic breast cancer,1st-3rd line, HER2-negative primary tumor*CTC-negative n=713* including HER2-negative metastatic disease in case a biopsy was performedCTC+ [HER2+]n=228DETECT III TrialTumor: hormone receptor positiveCTC+ [HER2-] n=339Tumor: triple-negativeCTC+ [HER2-]n=146BA

    Everolimus +Chemo- or endocrine therapy

  • Nachweis von PI3K-Mutationen

  • Prognostische Signifikanz-> eindeutig belegt

    Therapiemonitoring-> Korreliert mit Therapieansprechen-> nach dem 1. Therapiezyklus bereits Therapieansprechen vorhersehbar -> Konsequenz?

    Therapieoptimierung-> Reevaluierung therapierelevanter Marker mglich-> Klinische Studien sind derzeit auf dem Weg

    Zusammenfassung: ZTZ und metastasiertes Mammakarzinom

  • www.ago-online.de

    Most of the breast cancer patients have local disease as you see in the mammogram, however, breast cancer ist understood as a systemic disease since tumor cell dissemnination occurs already at an early stage.*The positivity rates for DTC and CTC differs in metastatic and primary breastc ancer.****