Sebastian Fetscher, Klinik für Innere Medizin IIIHämatologie, Onkologie, Immunologie und PalliativmedizinSana Kliniken GmbH Lübeck

Personalisierte Medizin aus Sicht der Hämatologie und Onkologie

ERSTER UNABHÄNGIGERFORTBILDUNGSKONGRESSDER ÄRZTEKAMMER BERLIN

In Kooperation mit der Arzneimittelkommission

der deutschen Ärzteschaft

1. Epidemiologische Vorbemerkung

2. Chronisch myeloische Leukämie

3. Andere maligne Erkrankungen

4. Zusammenfassung

Personalisierte Medizin in der Hämatologie und Onkologie

Epidemiologische VorbemerkungKrebserkrankungen in Deutschland

1. Krebs-Neudiagnosen pro Jahr > 450.000

2. (Todesfälle pro Jahr gesamt > 860.0000)

3. Todesfälle pro Jahr durch maligneErkrankungen > 220.000

4. Erstdiagnosen CML pro Jahr > 1.500

Verlauf der CML in Phasen

CML: historische Entwicklung der Therapie

Signalvermittlung von BCR-ABL Wirkungsweise von Imatinib

Medikamentöse Therapie der CML

Medikamentöse Therapie der CML

Therapie der CML mit Imatinib

Garcia-Monero et al., Cancer 2003;98:437-457

Imatinib

Therapie der CML: Fortschritte

Therapie der CML mit Imatinib:Erste Wermutsropfen

Imatinib IC50 669 nM

Nilotinib IC50 25 nM

Imatinib

DasatinibDasatinib

BosutinibBosutinib

Nilotinib

PHAPHA--358358MKMK--04570457

2. Generation

3. Generation

Therapie der CML mit Imatinib:Gut ist nicht gut genug

1. Seltene Erkrankung (0,3 % der Erstdiagnosen)2. Geringe Mortalität (0,03 % der Todesfälle)3. Durchschnittsalter bei Erstdiagnose 55-65 Jahre4. Keine Assoziation zu Noxen (Alkohol, Tabak etc)

(unterdurchschnittliche Komorbidität)5. Monogenetische Erkrankung !6. Relativ gesetzmäßiger Verlauf +/- Therapie7. Tierexperimentell reproduzierbare Leukämogenese8. Weitgehend aufgeklärte Molekularbiologie9. Spezifische medikamentöse Monotherapie verfügbar10. Geringe und beherrschbare Therapietoxizität 11. Prädiktion des Ansprechens auf drei Generationen

spezifischer Medikamente möglich (Mutationsanalyse)12. 95% der etablierten Therapien verdrängt13. Therapieergebnis relativ nah an der Kuration

Besonderheiten in der Therapie der CML

Komponenten der Kanzerogenese

Signalübertragungswege[Ras, raf, MAPK, MEK, ERK,

Proteinkinase C, Pl3K]

Extrazelluläre Matrix[MMPs]

Wachstumsfaktoren[VEGF, Integrine u.a.]

Mechanismen für dasZellüberleben

[Cyclin-abh. Kinasen, mTOR, cGMP, COX-2, p53, Bcl-2]

Rezeptoren fü den Wachstumsfaktor[HER-Familie, VEGF/R, c-kit/SCFR etc.]

tumorassoziierteAntigene/Marker

[Ganglioside, CEA, MAGE u.a.]

ProteasomProtesom-Inhibitoren

Ansatzpunkte für „targeted therapies“

1. Höheres Durchschnittsalter bei Erstdiagnose 2. Assoziation zu Noxen (Alkohol, Tabak etc)3. Oft signifikante Komorbidtät4. Polygenetische Erkrankungen5. Kanzerogenese-Modelle komplexer+unvollständiger6. Molekularbiologie weit weniger gut geklärt 7. Unbehandelt und behandelt unberechenbarer Verlauf8. Monotherapie nur selten ausreichend wirksam9. Prädiktion des Ansprechens nur selten möglich 10. Heterogene, zum Teil signifikante Toxizität11. Mehr Ergänzung der etablierten Therapien als Ersatz12. Mit wenigen Ausnahmen nur palliativer Effekt13. Effekt auf Gesamtüberleben meist gering oder fehlend

Probleme bei der personalisierten Therapie anderer maligner Erkrankungen

Zusammenfassung I

• Personalisierte Therapien spiegeln Fortschritte im molekularen Verständnis maligner Erkrankungen

• Bei den meisten Erkrankungen wirken sich neue „personalisierte“ Therapien nur bedingt auf das Ergebnis einer weiterhin palliativen Therapie aus

• Eine Steuerung von Entwicklung und klinischem Einsatz „personalisierter“ Therapien erscheint bei langfristig unberechenbaren Kosten sinnvoll

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit