Roche Medical Affairs Bridging clinical development and medical practice

Personalisierte Medizin: Warum engagieren wir uns in diesem Bereich?

19. vfa-Round-Table mit Patientenselbsthilfegruppen

Berlin – 14. September 2012

Dr. Niko Andre Medizinischer Direktor Onkologie

26 Millionen Menschen

werden 2030 an Krebs erkranken

7.6 Millionen Menschen

werden 2011 an Krebs versterben

Krebs - eine globale Herausforderung! WHO world cancer report

3

Eine kurze Erinnerung: Die Krebs-Statistik

46.372

140.163

191.599

737.419

609.051

458.503

1.376.579

199.627

224.747

356.431

988.602

1.235.108

1.384.155

1.608.055

0 500.000 1.000.000 1.500.000 2.000.000

Mel

OC

NHL

GC

CRC

BC

LC

Neuerkrankungen

Sterblichkeit

Source: Ernst & Young, Personalized Medicine Coalition, Mai 2009; McKinsey Quaterly, Februar

2010

Ineffiziente Behandlung durch unspezifische

Zielstrukturen Potential der verschiedenen Krankheitsfelder

Das Risiko einer

ineffizienten

Behandlung ist am

häufigsten bei

onkologischen

Patienten

Pre-1950s 1950/60’s 1970/80’s 1990/00’s

Pathways

Krankheits-Mechanismen

Human

genome

DNA

structure

Biologische Basis-Mechanismen

Genetic

code

Zellen / Organismen

Beschreibende Biologie

Heute

An

za

hl

mö

gli

ch

er

Ta

rge

ts

1000

10

Onkologie – was hat sich verändert? Neue Technologien erschliessen Tumorbiologie auf

genetischem Level

Dramatischer Anstieg

identifizierter Therapieziele

Onkologie – was hat sich verändert? Rapide wachsende Zahl potentieller Ziele

Source: F.A.Z.-Institut, Themenkompass, April 2010

Selbst in Fachkreisen

besteht noch hoher

Informationsbedarf

Ärzte sind i.d.R. besser

informiert als

Führungskräfte in

Krankenversicherungen

Was verstehen Sie unter Personalisierter Therapie? Befragung von 152 Ärzten und Versicherern in D, GB und USA:

Personalisierte Medizin – eine schematische

Darstellung Onkologe Chirurg

Mut X

Positive?

Tumor

Pathologe

Sections

H&E Staining

Spezifische

Therapie

Diagnostikergebnis

zurück an Onkologen

Diagnostisches Zentrum

DNA Extraction

and Mutation

Detection

Gewebe

schnitte

Ja

Lungenkrebspatienten vor 20 Jahren

Gleiche (ineffektive) Behandlung für alle

Forschung ist essentiell!

Vor 20 Jahren:

100 Patienten mit Lungenkrebs

= Gleiche Behandlung

ALK

BRAF

HER2

MEK1

PI3K

ROS fusions

AKT

EGFR

KRAS

Unbekannt

Heute:

Genetische Subgruppen

= Individuelle Therapie

Lungenkrebspatienten Heute

Aber: 33 Tests sind notwendig, um 1 Patienten zu identifizieren!

Und: Wie behandeln wir die Patienten ohne Marker?

Personalisierte Medizin – eine einfache

Gleichung?

In der Realität etwas komplexer…

Test X Produkt Y Therapie

Biomarker Entwicklung erfordert hohe expertise

und spezifische technische Kapazitäten

Pharmazeutische

Entwicklung

+

Diagnostische

Entwicklung

=

Frühe Vernetzung

entscheidend

Proben,

Studien,

Patienten Daten

Portfolio

von

Diagnostiks

Plattformen

Molekularbiologische

Expertise

Diagnostik-

Expertise Erfolgreiches

Biomarkerprogramm

Biomarker Entwicklung – High end Technologie Testmethoden-Beispiele zur Biomarker-Identifikation

• Protein Expression

• Gene-Expression

• Gen-Kopieanzahl

• Gen-Sequenzierung

Active Pharmaceutical

Ingredient (API)

Microprecipitated

bulk powder (MBP)

process:

High Shear Mixing

Technology

A Roche invented and

patented technology

Herausforderungen in der technischen Entwicklung Klinischer Bedarf von Kilogramm zu Tonnen innerhalb kürzester Zeit

Solution of API/

HPMC-AS in DMA

Pump

Pump

HSM

0.01N HCl (5 °C)

Low solubility and low permeability leading

to poor bioavailability

Switch from different crystalline polymorphic

forms to a stabilized amorphous drug substance

(microprecipitated bulk powder -- MBP)

allowed for efficacious PK in phase 1

Successful scale-up of novel MBP technology

was key for phase 3 supply and

commercialization

Scale-up of drug substance and product

process to support accelerated program – early

hand-over of development to commercial

manufacturing

Drug product manufacture

Quelle: Booz & Company

Personalisierte Medizin Möglichkeiten und Grenzen

Beispiele aus der Praxis

Trastuzumab in der Brustkrebsbehandlung Kein Krebs-Rückfall für circa 28.000 Patienten

(10-Jahreszeitraum Top 5 EU Länder)

Weisgerber-Kriegl et al, ASCO 2008

Anzahl MBC Her2

(ohne Trastuzumab)

An

zahl Patien

ten

27.737

20.000 Trastuzumab Zulassung adjuvant

Patienten ohne Rückfall

(erfolgreiche Prävention)

Year

10.000

2000 2005 2010 2015

MBC, metastatic breast cancer

Zielgerichteter Antikörper

Potente Chemotherapie

Stabiles Linker-Molekül

Innovation im Bereich zielgerichteter Antikörper

Das maligne Melanom (schwarzer Hautkrebs)

• Eines der aggressivsten Karzinome

• Inzidenz nimmt weltweit seit Jahren zu

• Trotz intensiver Forschung keine Fortschritte

in der Behandlung

• Ein Jahres-Überlebensrate im Stadium IV: 30%

• Dringender Medizinischer Bedarf!

>100

50

0

-50

-100

Chemotherapie

(Dacarbazine)

Zelboraf

(V600 +)

Tumoransprechrate bei fortgeschrittenem Hautkrebs

Tumor wächst unter Therapie

Tumor geht unter Therapie zurück

Personalisierte Medizin - Beispiel Zelboraf

>100

50

0

-50

-100

Patienten (V600 +) mit schwarzem Hautkrebs

vor und nach Behandlung mit Zelboraf

Flaherty – New England Journal

Roche – Interne Daten

http://researchethicsblog.com/2010/10/01/a-tale-of-two-cousins-tragedy-and-the-clinical-trial/

Personalisierte Medizin

Eine ethische Herausforderung – Beispiel Zelboraf

Personalisierte Medizin

Eine massive Herausforderung

“This is an unprecedented situation that will, hopefully,

be increasingly common, and it may require a regulatory

flexibility and an open public discussion,”

Dr. Richard Pazdur

FDA Director

Personalisierte Medizin – Es funktioniert auch

anders herum!

26

Met Low NSCLC Patients Do Not Benefit

from MetMAb+Erlotinib

PFS, HR=2.01 OS, HR=3.02

Analysis of Met Low Patients

10/23 patients from the erlotinib+placebo arm who

crossed over to MetMAb were Met Low.

Ka

pla

n-M

eie

r E

sti

ma

te

0.5

1.0

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

0.6

0.7

0.8

0.9

8 0 2 4 6 10 12

Progression-free time (months)

ERBITUX + FOLFOX

No of Patients

Progressed

Censored

Median PFS

95% CI

52

39 (75.0%)

13 (25.0%)

5.5 mo

[4.0, 7.4]

Log Rank P-Value: 0.0192

FOLFOX

47

26 (55.3%)

21 (44.7%)

8.6 mo

[6.5, 9.5]

HR 1.83 95% CI [1.095, 3.056]

52 42 28 17 11 3 1 47 38 35 23 11 5 2

Subjects at Risk

KRAS mt HR=1.83 mPFS ERBITUX+FOLFOX: 5.5 months

mPFS FOLFOX: 8.6 months

FOLFOX

ERBITUX + FOLFOX

Relating KRAS status to efficacy:

PFS – KRAS mutant

Personalisierte Medizin Zunehmend kleinere, genetisch basierte Subgruppen

EML-ALK Fusion: 3-5%!

60

40

20

0

–20

–40

–60

–80

–100

Progressive disease

Stable disease

Confirmed partial response

Confirmed complete response

Ma

xim

um

ch

an

ge

in

tu

mo

r siz

e (

%)

–30%

Tumor Responses to Crizotinib for Patients with

ALK-positive NSCLC

*Partial response patients with 100% change have non-target disease present

Objective RR = 57%

(95% CI: 46-68%)

DCR (CR+PR+SD): 87%

(95% CI: 77-93%)

Y Bang et al: ASCO 2010

Häufigkeit der individuellen Mutation: 3-5 %

33 Tests sind notwendig, um 1 Patienten zu identifizieren

Personalisierte Medizin Praktische Aspekte der Studiendurchführung bei

3-5% Mutationshäufigkeit

Reisebelastung?

Reisekosten?

CO2 Ausstoss?

Personalisierte Medizin

Realisierbar in der Entwicklung - unter hergebrachten Konditionen?

Investment risk clinical research and development

Quelle: DiMasi J. et al. (2007)

Development

cost single

substance

138

1975

1.318

2006

x10

[Mio. USD]

100 Mio. EUR

10

.00

0 m

ole

cu

les

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

300 Mio. EUR 400 Mio. EUR

Research / preclinical Clinical development Approval

250 4,7 1,5 1

Kosten

Years

Vielen Dank !

Für Rückfragen stehe

ich gerne zur Verfügung:

niko.andre@roche.com