19‐3‐2019

1

Hypercoagulopathie 

Peter Verhamme

Vasculaire Geneeskunde & Hemostase

UZ Leuven

19‐3‐2019

2

Hypercoagulopathie

• Arteriele  /   Veneuze  /  Microvasculaire Trombose

• Aangeboren vs. Verworven

Cutane Manifestaties van hypercoagulopathie

• Post‐trombotische chronische veneuze insufficientie

• Oppervlakkige tromboflebitis

• Purpura (fulminans)

• Livedo reticularis / racemosa

• Livedo vasculopathie

19‐3‐2019

3

VaV

IXaIX

XIa

XII

XI

XIIa

X Xa

VIICa2+

PL

Ca2+

Ca2+VIIIaVIII

X

VIIa/Tissue Factor

Initiation of coagulation

PLCa2+

Prothrombin Thrombin (Iia)

XIII

XIIIa

Fibrinogen

Fibrin Monomer

Fibrin Polymer

Cross-linked Fibrin Polymer

Positivefeedback

Phospholipids (PL)Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI)Prekallikrein (PK)High-molecular-weight kininogen (HK)

TFPI

(autocatalysis)TFPI

PKHK

HK

Sustainedhemostasis

Factor XIIa

Bradykinin

Complement

19‐3‐2019

4

Tissue Factor Pathway Inhibitor

Anti‐trombine

Thrombomoduline

Proteine CProteine S

Erfelijke trombofilie

● Overactiviteit stollingsfactoren ● Factor V Leiden (aPC‐resistentie)

● Prothrombine genmutatie (G20210A)

● Deficiëntie anticoagulantia ● Proteïne C deficiëntie● Proteïne S deficiëntie● Antitrombine deficiëntie

19‐3‐2019

5

bron: inherited thrombophilia: a double-edged sword

Inherited thrombophilia: prevalence and risk for thrombosis

19‐3‐2019

6

Verworven aandoeningen

● Antifosfolipiden syndroom● Hematologische aandoeningen

● Myeloproliferatieve aandoeningenParoxysmale nachtelijke hemoglobinurie

● Oncologische aandoeningen● Zwangerschap● OAC ‐ HRT

● Nefrotisch syndroom ● Inflammatory Bowel Disease● Heparin‐inducedthrombocytopenie

● Hyperhomocysteïnemie● …

Antifosfolipiden syndroom

● Frequente verworven trombofilie○ Prevalentie 2‐4% ‐ incidentie 5/100.000/jaar

● Klinische criteria○ Trombose

■ Arterieel – veneus ‐microvasculair■ Massieve trombose / Ongewone plaats / Catastrofaal■ Hoog risico recurrente VTE

○ Obstetrische complicaties■ Premature geboorte■ Abortus

19‐3‐2019

7

Antifosfolipiden syndroom

● Labo criteria○ Auto‐immuunaandoening○ Antistoffen tegen fosfolipiden/proteïnen gebonden aan fosfolipiden

■ Lupus anticoagulans■ Anticardiolipine (IgG/IgM)■ Anti‐beta2‐glycoproteïne1 (IgG/IgM)

● Maar! ○ 2‐5% algemene populatie○ Gestegen bij infectie, andere auto‐immuunaandoeningen

Antifosfolipiden syndroom

● Etiologie○ Primair○ Secundair 

■ SLE, andere auto‐immuunziekten■ Lymfoproliferatieve ziekten■ Acute of chronische infectie

● R/ voortgezette anticoagulatie○ Ernstige trombose○ Blijvend hoge levels antistoffen

19‐3‐2019

8

COUMARINE VAN MARC

Prof. Marc Verstraete, 1925‐2018

19‐3‐2019

9

Warfarine

Synthesis of Non-Functional

Coagulation Factors

Antagonismof

Vitamin K

Coumarins: Mechanism of action? 

Vitamin K

VIIIXXII

PSPC

6h T1/2

18-24h

40-50h

48-60h

6-8h48h

19‐3‐2019

10

Clearance of Vitamin K‐dependent Proteins

0 20 40 60 80

100

40

60

80

30

Time after administration of warfarin (hours)

Activity (%

)

50

70

90

Prothrombin

Factor XFactor IXProtein CFactor VII

Warfarin‐induced Skin Necrosis

19‐3‐2019

11

PP

PP

UFH (MW 15 000) Xa = IIa

LMWH (MW < 8000) Xa >> IIa

Depolymerized

Heparin and LMWH : activation of antithrombin

Heparine‐induced trombocytopenie (HIT)

● Immuungemedieerde reactie○ Antistoffen tegen complex heparine ‐ platelet factor 4

● Trombocytopenie● Trombose

19‐3‐2019

12

Nieuwe Bloedverdunners

DABIGATRAN (PRADAXA)RIVAROXABAN (XARELTO)APIXABAN (ELIQUIS)EDOXABAN (LIXIANA)

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

DOACs: Factor Xa of Trombine‐inhibitoren

Tissue factor

Fibrinogen Fibrin clot

Factor II(prothrombin)

RivaroxabanApixabanEdoxaban

×Daibgatran

19‐3‐2019

13

www.phri.ca

Antiphospholipid antibody (triple positive): Rivaroxaban versus warfarin

Pengo V, et al. Blood 2018; 132: 1365‐71.