Petra OttoSAIS Sprechstunde autoimmune Systemerkrankungen

Rheumatologie, Departement Innere MedizinKantonsspital St. Gallen

petra.otto@kssg.ch

„Lungenfibrosen“ 07. Mai 2015

Möglichkeiten bei entzündlichen Erkrankungen

Idiopathic Interstitial Pneumonias

(IIP) Classification 2013

ATS/ERS update of the international multidiscipinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias A J Respir Crit Care Med 188:733-748, 2013

Major IP • IPF• NSIP• RB-ILD• DIP• COP• AIP

Rare IP • Idiopathic lymphoid Interstitial Pneumonia (LIP)• Idiopathic pleuroparenchymal Pneumonia (PPFE)

Unclassfiable IP Oft mit rheumatologischen Erkrankungen assoziiert (Histologische Overlap-Muster)

ATS/ERS Klassifikation 2002

ATS/ERS international multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias A J Respir Crit Care Med 165:277-304, 2002

Interstitial Lung Disease (ILD)

Prävalenz % • Arthritis Rheumatoide Arthritis 40

M. Bechterew 2 (-70)

• Kollagenosen Systemische Sklerose 40-80Mischkollagenose 20-60Sjögren Syndrom 20-25Poly/Dermatomyositis 20-50Systemischer Lupus erythematodes 5 (-70)

• Vaskulitiden GPA (M. Wegener) 75Mikroskopische Polyangiitis 50Churg Strauss Syndrom 10

25% aller an ILD Verstorbenen hatten eine entzündlich rheumatische Erkrankung (Autopsie)

Freemer MM, King TE Jr., in: Schwarz MM, King TE “ILD”; 553-98; 2003Castelino FV et al. Arthritis Research & Therapy 12:213, 2010

Boston/USA: ILD-clinic 2008 Pat. mit Vordiagnose IIP wurden multidisziplinär untersucht

(Pneumologie, Rheumatologie, Radiologie, Pathologie)

43 % erhielten eine neue Diagnose: statt IIP CDT-ILD

bei 50 % Therapieänderungen (Immunsuppression)

Wann ist die IIP wirklich ideopathisch?

Castellino FV et al. Abstract 637 ACR Annual meeting San Francisco, CA, 2008

St. Gallen/CH: ILD-Board seit 2006

Pneumologie, Rheumatologie, Radiologie, Pathologie

Diskussion, Diagnose, Procedere

Für das ILD-Board St. Gallen: Brutsche M, Otto P, Kluckert T, Rodriguez R, 2015 ;-)

Prävalenz bis 10-40% diffus fibrosierende Alveolitis, meist NSIP oder UIP v.a. Männer im 6. Lebensjahrzehnt Signifikant grössere Mortalität (2,6 vs 9,9 Jahre)

ILD Rheumatoide Arthritis

Bongartz T et al. Arthritis Rheum 62:1583-91, 2010

ILD Sjögren-Syndrom

Parke AL 2008 Rheum Dis Clin N Am 34: 907-920, Ito I et al. 2005 Am J Respir Crit Care Med 171: 632Davidson DK 2000 Ann Rheum Dis 59: 709-12

oft asymptomatisch positive SSB/Ro-AK: ILD häufiger und früher

Ito et al 2005 (Kyoto, Japan) 33 Patienten mit pSS Lungenbiopsie (2 Autopsien)

NSIP n=20 (61%) diffuse Bronchiolitis n=4 non Hodgkin lymphoma (Malt) n=4 amyloidosis n=5 LIP n=0

GI: Gastrointestinal; PAH: Pulmonary arterial hypertensionPF: Pulmonary fibrosisSRC: Scleroderma renal crisis

Steen VD, et al. Ann Rheum Dis 66;940–944;2007

ILD Systemische Sklerose

ILD ist die Hauptmortalität

EULAR-Kohorte (n=3656) 53% bei diffuser SSc 35% bei limitierter SSc

hohe Assoziation mit Scl-70 (DNA topoisomerase 1) AK NSIP häufiger als UIP

Park JH et al. Am J Respir Crit Care Med 175;298-304;2007, Schnabel A. Reuter M. Z Rheumatol 68;650 57;2009, Goh NSL et al. Arthritis Rheum 56;2005-12;2007, Tyndall AJ et al. Ann Rheum Dis 69:1809-15, 2010, Castelino FV et al. Arthritis Research & Therapy 12:213, 2010, Walker UA et al. Ann Rheum Dis 66:754-63, 2007

ILD Systemische Sklerose

ILD Systemischer Lupus erythematodes

okkulte diffuse parenychmatöse Veränderungen

in 30 % (HR-CT) bis 70% (Autopsie)

3 - 8 % entwickeln eine klin. Relevante ILD• Ansteigend mit Krankheitsdauer: 8% nach 12 Jahren• Am häufigsten bei Pat. > 50 Jahre (18%)

„Akute Lupus Pneumonitis“ Diffuse alveoläre Hämorrhagie, aber selten histologisch wie AIP 2 % aller SLE-Pat., 50 % Mortalität

Hernandez-Cruz B et al. Clin Exp Rheumatol 19;395-401;2001D’Curz D et al.: in Wallace DJ, Hahn BH;663-699;2007, Jacobson S et al. Clin Rheumatol 17;487-83;1998

ILD Myositis

Douglas WW et al. Am J Respir Crit Care Med 164;1182-85;2001, du Bois RM, Wells AU, in Hochberg M et al. Rheumatology: 315-23;2003, Schnabel A. Reuter M. Z Rheumatol 68;650-57;2009, Koreeda Y et al. Intern Med 49;361-69;2010

Klinisch manifeste ILD bei 20-50% meist NSIP / fibrosierende Alveolitis (UIP?) organisierende Pneumonie (OP) schlechte Prognose bei OP mit fibrosierender Alveolitis im CT

ILD ist die häufigste Todesursache

Myositis mit ILD: meist Antisynthetase-Syndrome • Trias: Myositis, ILD, Arthritis + aminoacyl-tRNA Synthetase AK (z.B. anti-Jo-1)• Histo: NSIP und/oder OP (38%)

ILD Vaskulitis

Hernandez-Cruz B et al. Clin Exp Rheumatol 19;395-401;2001D’Curz D et al.: in Wallace DJ, Hahn BH;663-699;2007, Jacobson S et al. Clin Rheumatol 17;487-83;1998

V.a.bei ANCA-assoziierten Kleingefässvaskulitiden

(M. Wegener, mikroskopische Polyangiitis, Churg-Strauss-Syndrom)

Selten bei Vaskulitiden der mittleren oder grossen Gefässe (hier eher Stenosen o. Embolien)

Meist diffuse alveoläre Hämorrhagie (AIP), Alveolitis, Capillaritis

3 % entwickeln eine ILD (klinisch oder HR-CT)• Ansteigend mit Krankheitsdauer: 8% nach 12 Jahren• Am häufigsten bei Pat. > 50 Jahre (18%)

ANA, SS-A-AK, SS-B-AK Rheumafaktoren, CCP-AK Minimal-»Rheuma»-Anamnese grosszügige rheumatologische

Vorstellung

ILD-ErstdiagnoseScreening für den Pneumologen

Therapie - Was ist anders als bei IPF?

Vorerkrankte Patienten, häufig mit Multiorganmanifestation

Meist laufende Immunsuppression und dennoch Entwicklung einer Pneumopathie: hohes Aggressionspotential!

Ansprechen auf immunsuppressive Therapie

Therapiestrategie

1. Remissionsinduktion - hochdosierte Steroide - forcierte Immunsuppression - langsam progrediente Verläufe: mildere Immunsuppression

2. Remissionserhaltung - niedrigdosierte Steroide - Immunsuppression

Glukokortikosteroide

anti-inflammatorisch, schnell wirksam Beginn i.d. Regel i.v. 250 – 500 mg über 3-5 Tage Anschliessend p.o. 1 mg/kg

CAVE: Engmaschige BZ-KontrolleHyperlipidämie / HypertonieOsteoporose Vit. D3/Calcium, Osteodensitometrie

Cyclophosphamid

Benefit in den meisten Studien und Fallsammlungen (Symptomatik, LUFU, BAL, Radiologie, Überleben)

Bei RA, Kollagenosen, Vaskulitiden

Castelino FV et al. Arthritis Research & Therapy 12:213, 2010

Cyclophosphamid

Regelmässige BB-Kontrollen, insb. Lymphozten

bei Lymphozyten < 0,5 G/l Bactrim – Prophylaxe

bei jungen Patienten nur bei dringender Indikation - persistierende Amenorrhoe 20 –40 % - Oligo-/Aspermie

vorherige gynäkologische/urologische Vorstellung (Oozyten-/Spermienasservation, Gn-RH-Analoga?)

Cyclophosphamid

i.v. Bolusgabe meist ausreichend CYCLOPS-Protokoll: 15 mg/kg alle 2 bzw. 3 Wochen Vaskulitis NIH-Protokoll: 500-750 mg/qm KO Kollagenose

Oralisierung ist eine therapeutische Eskalation !

Beispiel: Mann, 75 kg, 180 cm 500 mg Cyclophosphamid pro qm Körperoberfläche i.v. = 970 mg monatlich

150 mg /die p.o. = 4500 mg monatlich

Rituximab (Mabthera®)

B-Zell-Hemmung (anti-CD20)

Zulassung für GPA (M. Wegener) – ILD Remissionsinduktion (4x375 mg/qm KO) und Remissionserhaltung (500 mg alle 6 Monate)

whrs. Wirksamkeit bei RA und Kollagenosen

gut wirksam bei Sarkoidose

Yoo WH. Rheumatol Int. Epub ahead of print. Jan 2010

Mycophenolat Mofetil (Cellcept®)

Lymphozytenproliferationshemmung

Wirksamkeit bei Sklerodermie, Dermatomyositis, RA, GPA (M. Wegener), mikroskopische Polyangiitis

Saketkoo LA et al. Am J Med Sci 337 (5):329-35, 2009Swigris JJ et al. Chest 130:30-36, 2006, Gerbino AJ et al. Chest 133:455-60, 2008Rekha V et al. Chest 143 (3): 814-824

Tacrolimus (Prograf®)

Wilkes MR et al. Arthritis Rheum 52:2438-46, 2005Hauber HP et al. Z Rheumatol 68:621-629, 2009

Calcineurin-/T-Zell-Hemmung

Bisher kleine Fallzahlen

Mögliche Wirksamkeit bei Dermatomyositis, Polymyositis, Antisynthetase-Syndrome

TNF-Blockade

mögliche Wirksamkeit bei RA, DM, PM, GPA (M. Wegener), mikroskopischer Polyangiitis, Churg-Strauss-Syndrom

gut wirksam bei Sarkoidose

Cave: ILD unter Infliximab beschrieben

Gomez-Puerta JA et al. Chest 136 (4) 1101-11, 2009Guillevin L. Rheumatology 48 suppl 3:iii54-7, 2009Rekha V et al. Chest 143 (3): 814-824

Infliximab (Remicade®)

IL6-Rezeptorblockade

mögliche Wirksamkeit bei RA

Mohr M et al. Scand J Rheumatol 2011; 40(5) 400-401

Tocilizumab (Actemra®)

Azathioprin

wirksam bei milden, langsam progredienten Verläufen oder zur Remissionserhaltung nach Endoxan

whrs. bei systemischer Sklerose, Granulomatose mit Poliangiitis (Wegener), Sjögren-Syndrom

Berezne A et al. J Rheumatol 35:1064-72, 2008

Bosentan (Tracleer®)

Endothelin1-Rezeptorantagonist

Zulassung für Pulmonal Arterielle Hypertonie

BUILD I (n=158): potentielle antifibrotische Wirkung

BUILD II und III: kein signifikanter Effekt

King TE et al. Am J Respir Crit Car Med 177:75-81, Silver RM et al. Rheumatology (Oxford) 47 (Suppl):25-26, 2008, Seibold JR et al. Arthritis Rheum 62:2101-2108, 2010

Weitere Optionen

Stammzelltransplantation

Lungentransplantation

Au K et al. Curr Rheumatol Rep 11(2) 111-9, 2009Van Daele PL et al. Arthritis Rheum 58:2549-2552, 2008Noble PW In ATS Internatinal Conference San Diego, 2009

Sicherheitsmassnahmen

Hepatitis / HIV – Screening

Biologika: Ausschluss latente TB (Quantiferon-Test, Rö-Thorax)

bei möglichen bakt. Infektionen: frühzeitige antibiotische Behandlung

Remissionserhaltung

niedrig dosierte Steroide 5-7,5 mg Prednison (Ziel: möglichst 0 mg)

Azathioprin

Methotrexat

Cyclosporin, Leflunomid, Mycofenolat

Rituximab

ILD ist eine häufige Manifestation bei entzündlich rheumatischen Erkrankungen LUFU mit CO-Diff. Mind. 1xjährlich oder bei Symptomatik

bei jeder ILD-Neudiagnose: auf entzündlich rheumatische Erkrankungen screenen!

Häufige Mortalitätsursache

Anders als bei idiopathischer Lungenfibrose mehr Benefit durch Immunsuppression

Last but not Least

1. Inter- und multidisziplinäre Zusammenarbeit (vor allem enge Zusammenarbeit mit Radiologie, Pathologie und Rheumatologie)

2. Bei jeder Erstdiagnose ILD: Mini -Rheuma-Screen ANA, SS-A und SS-B-AK, Anamnese

3. Bei CTD-NSIP: Immunsuppression starten. Steroid-Monotherapie reicht selten aus. Bei Therapieversagern: Immunsuppression nicht abbrechen, Eskalation erwägen

Drei freie rheumatologische Wünsche an die Pneumologie?

Kasuistik

10/09:Fieber, Arthralgien, Gewichtsverlust, Dyspnoe NYHA II

Hämoglobin 56 g/l, LDH 840 U/l CRP 66 mg/l

Hospitalisation Onkologie

Fr. H.R. * 1971

Coombs positiv CO-Diffusion 59 % CT-Abdomen: Lymphadenopathie

Oberbauch, inguinal, iliacal HR-CT Thorax

Fr. H.R. * 1971

homogene ANA 1:640, ds-DNA-AK pos. Hypokomlementämie Hypergammaglobulinämie

Fr. H.R. * 1971

Diagnose:Systemischer Lupus erythematodes mit

- pos. ANA und ds-DNA-AK - Coombs-pos. Hämolytische Anämie - Allgemeinsymptomatik - abdominale und mediastinale Lymphadenopathie - Pleuritis - interstitielle Pneumopathie (NSIP

Fr. H.R. * 1971

Therapie:Endoxan-Boli (750 mg/qm) Solu-Medrol (500mg)Prednison 1 mg/kgPlaquenil

Fr. H.R. * 1971

ILD ist die Hauptmortalität

EULAR-Kohorte (n=3656)

53% bei diffuser SSc

35% bei limitierter SSc diffus fibrosierende Alveolitis

hohe Assoziation mit Scl-70 (DNA topoisomerase 1) AK NSIP häufiger als UIP

SSc ILD

Park JH et al. Am J Respir Crit Care Med 175;298-304;2007, Schnabel A. Reuter M. Z Rheumatol 68;650 57;2009, Goh NSL et al. Arthritis Rheum 56;2005-12;2007, Tyndall AJ et al. Ann Rheum Dis 69:1809-15, 2010, Castelino FV et al. Arthritis Research & Therapy 12:213, 2010, Walker UA et al. Ann Rheum Dis 66:754-63, 2007

SSc Changes in causes of Death

Steen VD, et al. Ann Rheum Dis 66;940–944;2007

SRC: Scleroderma renal crisis PAH: Pulmonary arterial hypertensionGI: Gastrointestinal; PF: Pulmonary fibrosis

1. Remissionsinduktion

- Glucokortikoide (meist initial hochdosiert)

- sonstige Immunsuppression je nach

Schwere (Klinik, LUFU, HR-CT)

2. Remissionserhaltung

- niedrigdosiert Steroide (Ziel 0 mg)

- mildere Immunsuppression

Therapiestrategien

Therapeutische Optionen

Cyclophosphamid Mycophenolat Mofetil, Azathioprin, Methotrexat,

Cyclosporin, Leflunomid, Tacrolimus Rituximab, (Infliximab) Stammzelltransplantation, Lungentransplantation

Kaum Evidenzen und kontrollierte Studien

1. Inter- und multidisziplinäre Zusammenarbeit

2. Bei jeder Erstdiagnose ILD: Mini -Rheuma-Screen ANA, SS-A und SS-B-AK, Anamnese

3. Bei SSc-NSIP: Immunsuppression starten. Steroid-Monotherapie reicht selten aus. Bei Therapieversagern: Immunsuppression nicht abbrechen, Eskalation erwägen

Drei freie rheumatologische Wünsche an die Pneumologie?