Pharmakotherapie im höheren Lebensalter

Petra A. Thürmann

Philipp Klee-Institut für Klinische PharmakologieHELIOS Universitätsklinikum Wuppertal

HELIOS Universitätsklinikum Wuppertal / Universität Witten/Herdecke

1Erfurt, 1.6.2016

Was ist Alter – wer ist alt?

• Go-go

• Slow-go

• No-go

• Multimorbidität

• Gebrechlichkeit (Frailty)

2Erfurt, 1.6.2016

Arzneimitteltherapie im Alter und ihre Folgen

Burkhardt, Internist, 2007

� Alte Menschen erleiden mehr unerwünschte Arzneimittelereignisse (UAE) als jüngere MenschenMartin et al, Br J Clin Pharmacol 1998; Schneeweiss et al, Eur J Clin Pharmacol 2002; Begaud et al, Br J Clin Pharmacol 2002

� Menschen in Pflegeheimen haben ein besonders hohes Risiko für UAE Gurwitz et al, Am J Med 2005

3Erfurt, 1.6.2016

Kreatinin-Clearance und Alter

Cl = (140 – Alter) x Gewicht (kg)

72 x Serum-Kreatinin

Männer

Cl = (140 – Alter) x Gewicht (kg) x 0,85

72 x Serum-Kreatinin

Frauen

4Erfurt, 1.6.2016

Dosierung von Dabigatran in Abhängigkeit von der Methode der Nierenfunktionsschätzung

220 mg 220 mg

Hellden et al, BMJ open 2013

eGFR nach MDRDeGFR nach Cockroft Gault

n = 790 PatientenMittleres Alter: 78 JahreeGFR nach MDRD: 60 ml/min/1,73m 2

eGFR nach Cockroft Gault: 42 ml/min

5Erfurt, 1.6.2016

Relevanz der Nierenfunktion bei häufig verordneten Arzneistoffen

• NOAK, niedermolekulare Heparine � Kumulation, Blutungsgefahr

• Morphin � Kumulation, Toxizität �

• ACE-Hemmer � Kumulation, Blutdruck �

• Diuretika � Thiazide cave Exsikkose

• Manche orale Antidiabetika, insbes. Metformin! �Kumulation, Laktatazidose

• NSAID � Nierenschädigung

6Erfurt, 1.6.2016

www.dosing.de

www.dosing.de

7Erfurt, 1.6.2016

Nierenfunktion im Alter

• Einmal im Jahr die Kreatinin-Clearance (Serum-Kreatinin reicht aus) bestimmen und Medikation dahingehend überprüfen

• Patienten mit Kreatinin-Clearance < 60 ml/min „markieren“

• Z.Zt. gilt noch, dass die Dosierungsangaben der Hersteller auf Cockroft-Gault beruhen!

• www.dosing.de

8Erfurt, 1.6.2016

Pharmakodynamik im Alter

• Insgesamt wenig untersucht

• Rezeptorzahl, Rezeptor-Affinität, Signaltransduktion, zelluläre Antwort

• Reflexantwort ↓ (z.B. Barorezeptor)

• Renin-Angiotensin-Aldosteron-System / Flüssigkeits-Elektrolyt-Balance

• ZNS-Funktion (Durchblutung ↓)

Rezeptor Gewebe Rez.-Dichte Physiol. Änderung

muskarinerg Hirn ↓ Gedächtnis ↓

Opioid Hirn ↓ Durst ↓, Appetit ↓

Beta-Rez. Herz (↓) HF, Kontraktilität

9Erfurt, 1.6.2016

• 65-jähriger rüstiger Herr in gutem Allgemeinzustand(78 kg KG; 1,78 m; Serum-Kreatinin 1,1 mg/dl; Kreatinin-Clearance 73,86 ml/min)

• Osteoporose (idiopathisch), daher Schmerzen:

Bisphosphonat (Alendronsäure, 70 mg/Woche)

Fentanyl-TTS (50 µg/h)

Ibuprofen (2 x 400 mg bei Bedarf)

• Blasenfunktionsstörung: Oxybutynin (20 mg/d)

• Hypertonie: Ramipril (10 mg/d)

• Umstellung (trotz Zufriedenheit des Patienten) der Schmerzmedikation auf

Oxycodon (retard-Präparat, 2x80 mg/d)

Amitriptylin (2x 75 mg/d)

Fallbeispiel I

10Erfurt, 1.6.2016

• 65-jähriger rüstiger Herr in gutem Allgemeinzustand(78 kg KG; 1,78 m; Serum-Kreatinin 1,1 mg/dl; Kreatinin-Clearance 73,86 ml/min)

• Osteoporose (idiopathisch), daher Schmerzen:

Bisphosphonat (Alendronsäure, 70 mg/Woche)

Fentanyl-TTS (50 µg/h)

Ibuprofen (2 x 400 mg bei Bedarf)

• Blasenfunktionsstörung: Oxybutynin (20 mg/d)

• Hypertonie: Ramipril (10 mg/d)

• Umstellung (trotz Zufriedenheit des Patienten) der Schmerzmedikation auf

Oxycodon (retard-Präparat, 2x80 mg/d)

Amitriptylin (2x 75 mg/d)

Fallbeispiel I

➨➨➨➨ Schwindel, Gangstörung, deutliche kognitive Beeinträchtigung, Mundtrockenheit

11Erfurt, 1.6.2016

Triple Whammy(pharmakologisches Polytrauma )

• (hochdosiert) Diuretika

• NSAR (von Ibuprofen bis Etoricoxib)

• Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-Systems (ACE-Hemmer, AT1-Blocker, Reninhemmer)

�Volumenabnahme und Elektrolytverluste – Stimulation des RAAS

�Hemmung der Prostaglandin-induzierten renalen Durchblutung

�Wegfall der Vasokonstriktion im Vas efferens (ANG II-vermittelt) - Abfall des Glomerulumfiltrates

�Blutdruckanstieg, Nierenversagen

12Erfurt, 1.6.2016

Alters-abhängige gastro-intestinale Risiken der Einnahme von NSAID

Seager & Hawkey BMJ 2001

13

Antibiotika bei SeniorInnen

• Betalaktamantibiotika i.d. Regel gut verträglich (Penicilline, Cephalosporine)

• Chinolone (Ciprofloxacin etc.) – erhöhte Gefahr für Delir und Sehnenrupturen

• Makrolide (Erythromycin, Clarithromycin) – erhöhtes Risiko für QT-Verlängerung � lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen und VIELE Interaktionen

• Clostridium difficile-assoziierte pseudomembranöse Colitis

• Häufige Auslöser: Clindamycin, Betalaktame, Chinolone

• Anstieg der Prävalenz Faktor 10 in den letzten 10 Jahren bei Senioren

• Hohe Mortalität!

Erfurt, 1.6.2016

14Erfurt, 1.6.2016

Symptome, die auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen hinweisen

• Delir, Verwirrtheit, Nachlassen der kognitiven Funktionen

• Elektrolytstörungen, Anstieg des Serum-Kreatinin

• „Probleme beim Wasserlassen“ (Inkontinenz)

• Übelkeit, Erbrechen, „Gastritis“

• Blässe, Müdigkeit (Anämie)

• Schwindel

• Sturz

• Veränderungen des Herzrhythmus

15Erfurt, 1.6.2016

Arzneimitteltherapie im AlterAchtung Verschreibungskaskade!

Berthold & Steinhagen-Thiessen, Internist, 2009

16

Häufige Verordnungskaskaden

Wirkstoff 1 Symptom 1 Wirkstoff 2 Symptom 2 Wirkstoff 3

Antibiotikum Übelkeit MCP Parkinsonoid L-Dopa

Hydrochloro-thiazid

Hyperurikämie Allopurinol Exanthem Cortocosteroid-salbe, Anti-histaminikum

Tolterodin, Amitriptylin

Kognitive Störung

Rivastigmin Agitiertheit Neuroleptikum

SSRI Agitiertheit Niedrig-pot. Neuroleptikum

Parkinsonoid L-Dopa

NSAR Blutdruckan-stieg, obwohl dieser zuvor mit ACE-Hemmer gut eingestellt war

Zusätzliches Antihyper-tensivum

Nach Absetzen des NSAR fällt Blutdruck �Hypotension

Antihypo-tonikum oder Sturz � mit allen Konsequenzen

Erfurt, 1.6.2016

17Erfurt, 1.6.2016

Alarm: Stürze und Kognition

• Senioren mindestens einmal pro Jahr nach Sturzereignissen fragen

• Kognition überprüfen

• Ggf. testen: timed up and go; Uhrentest, geriatrisches Assessment

• Neue „Krankheiten“ oder unerwünschte Wirkungen?

18

Kriterien für Potentiell Inadäquate Medikation ( PIM)

• Arzneistoffe oder Arzneistoffklassen, die generell bei Älteren vermieden werden sollten aufgrund mangelnder Wirksamkeit, eines hohen UAW-Risikos oder des Vorhandenseins sicherer Alternativen

• Arzneimittel, die allgemein bei älteren Patienten geeignet sind, aber bei bestimmten Erkrankungen vermieden werden sollten

• Bestimmte Dosierungen, die im Alter vermieden werden sollten

Erfurt, 1.6.2016

19

Kriterien für Potentiell Inadäquate Medikation ( PIM)

• Arzneistoffe oder Arzneistoffklassen, die generell bei Älteren vermieden werden sollten aufgrund mangelnder Wirksamkeit, eines hohen UAW-Risikos oder des Vorhandenseins sicherer Alternativen

• Arzneimittel, die allgemein bei älteren Patienten geeignet sind, aber bei bestimmten Erkrankungen vermieden werden sollten

• Bestimmte Dosierungen, die im Alter vermieden werden sollten

- Anticholinergika, z.B. einige Urologika, trizyklische Antidepressiva

- Fall-risk increasing drugs z.B. schnell-wirksames Nifedipin,Doxazosin- Langwirkende Benzodiazepine

- Verschiedene NSARz.B. Indometacin

Erfurt, 1.6.2016

Kognition

Sturzgefahr

20

Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung

Erfurt, 1.6.2016

Anticholinerge Wirkstoffe Alternative

Amitriptylin, Doxepin, Clomipramin

Amitriptylin sehr niedrig dosieren, ggf. Nortriptylinoder SSRI

Oxybutynin (nichtretardiert und retardiert), Tolterodin(nichtretardiert)

Trospium, nicht-medikamentöse Therapien, ggf. Darifenacin

Hydroxyzin, Clemastin,Chlorphenamin,Dimetinden, Doxylamin

Cetirizin bzw. als Sedativa niedrig dosiert Z-Substanzen (z.B. Zolpidem)

Dimenhydrinat Domperidon, ggf. MCP

Levomepromazin, Thioridazin

Melperon, Pipamperon

Holt et al, Deutsch Ärztebl 2010

21

Verordnung von PRISCUS-PIM – Zusammenhang mit stationären Aufnahmen (AOK BW)

Erfurt, 1.6.2016

Endres et al, PLOSone 2015

22Erfurt, 1.6.2016

Fit f OR The Aged (FORTA)

A B C D

Nutzen im Alter belegt, vorzugsweise RCT

Nachgewiesene Wirksamkeit, aber z.B. erhöhte Risiken im Alter

Ungünstiges Nutzen/Risiko-Verhältnis; bei Multimedikation am ehesten verzichtbar

Arzneistoffe, die man fast immer vermeiden sollte, da Kategorie C + geeignete Alternativen vorhanden

ACE-Hemmer + langwirkende Kalziumantago-nisten bei Hypertonie; Statine

Diuretika oder Betablocker bei Hypertonie

Digoxin und Spironolacton bei Herzinsuffizienz; Amiodaron bei VHF

Langwirkende Benzodiazepine; viele Arzneistoffe der Beers-Liste

Kuhn-Thiel et al. Drugs Aging 2013

23

Evidenz für den Nutzen von Urologika bei älteren Menschen (LUTS-FORTA)

Wirkstoffklasse Arzneimittel Bewertung

5alpha-Reduktase-Hemmer Dutasterid, Finasterid B

Alpha1-Blocker Alfuzosin, Doxazosin, Terazosin

C

Silodosin, Tamsulosin B

Antimuskarinergika Fesoterodin B

Trospium C/B

Darifencin, Tolterodin,Solifenacin, Oxybutynin retard

C

Oxybutynin schnellfreisetzend, Propiverin

D

Beta3-Agonist Mirabegron C

PDE-5-Hemmer Tadalafil C

Erfurt, 1.6.2016

Oelke et al, Age Aging 2015

24Erfurt, 1.6.2016

Polypharmazie in einer deutschen Kohorte zu Hause lebender Senioren

Deutschland-weite getABI-Kohorte (Diehm et al. Circulation 2009), 7-Jahres follow-up

• N = 1937 zu Hause lebendeSeniorInnen (78,2 ± 4,2 Jahre, 53,3 % Frauen)

• Arzneimitteleinnahme: 6,1 ± 3,3 verschiedene Arzneimittel pro Tag

• 426 schwerwiegende und 16kontraindizierte Interaktionen

Szymanski et al., Br J Clin Pharmacol 2010, 70 (Sup pl.1), 30

25Erfurt, 1.6.2016

Häufigste pharmakodynamische Interaktionen

Arzneimittel 1 Arzneimittel 2 Konsequenz

NSAID ASS bzw. Clopidogrel, Phenprocoumon

GI-Blutungsgefahr

NSAID ACE-Hemmer, Schleifendiuretika

Nierenfunktionsstörung

Amiodaron Herzglykoside, Verapamil

Exzessive Bradykardie, Digoxinintoxikation

ACE-Hemmer Allopurinol Blutbildungsstörung

Elektronischer Interaktionscheck AID Klinik, Prof. Haefeli, Universitätsklinik Heidelberg

26Erfurt, 1.6.2016

Häufigste pharmakokinetische Interaktionen

Arzneimittel 1 Arzneimittel 2 Konsequenz

MTX NSAID, ASS MTX-Toxizität

Phenprocoumon Amiodaron, Tamoxifen, Cotrim u.a. Antibiotika

Blutungsgefahr

Simvastatin Amiodaron, Clarithromycin, Ca-Antagonisten

z.T. kontraindiziert, z.T. max. 10/20 mg Simvastatin �Myopathiegefahr

Clopidogrel PPI, insbes. Omeprazol, Esomeprazol

Wirkverlust von Clopidogrel

Elektronischer Interaktionscheck AID Klinik, Prof. Haefeli, Universitätsklinik Heidelberg

27

Unverzichtbare Helferlein - Apps

Erfurt, 1.6.2016

Deutsches Ärzteblatt 2012 Praxis; http://www.aerzteblatt.de/archiv/123170/Medizinsoftware-fuer-die-Kitteltasche-Medikamenten-Apps-Literatur-und-Links

28Erfurt, 1.6.2016

http://www.mediq.ch/welcome_public

29Erfurt, 1.6.2016

30Erfurt, 1.6.2016

Polypharmazie

Ja, wie kam es dazu?

Passt das alles zusammen?

31Erfurt, 1.6.2016

Leitliniengerechte Therapiebei Hypertonie, Hypercholesterinämie, Diabetes mell itus Typ 2, Asthma, Gonarthrose, Osteoporose

Nach Boyd C et al, JAMA 2005

Zeit Medikation Lebensstil

7.00 Ipratropium, Alendronat Füße checken, aufrecht sitzen, Blutzuckerkontrolle (BZ)

8.00 Ca+Vit.D, Ramipril, HCTZ, Metformin, Glibenclamid, ASS, Naproxen, Pantoprazol

Frühstück: beachte Diabetes, Salzgehalt

12.00 Mittagessen: Diät s.o.

13.00 Ipratropium Nachmittags Gymnastik

17.00 Ipratropium, Metformin, Simvastatin, Naproxen

Abendessen: Diät s.o.

23.00 Ipratropium

Albuterol bei Bedarf

Nur die wenigsten Leitlinienzur Therapie chronischer Erkrankungen

berücksichtigen Multimorbidität!

Nur 10- 20 % der Patienten in klinischen Studien (Basis für Therapieleitlinien) sind

70 Jahre oder älter!

32

Alter der Patienten in Herzinsuffizienz-Studien

Medianes Alter der Studienpatienten versus Würzburger Herzinsuffizienz-Register

Erfurt, 1.6.2016

33

Wie viele Patienten mit Herzinsuffizienz hätten die Einschlusskriterien sog. „Landmark trials“ erfüllt?

Hätten die Einschluss-kriterien erfüllt

SOLVD RALES MERIT-HF

Anzahl Patienten 3.579 5.158 2.726

% der Kohorte 17 25 13

% der Kohorte mit EF < 40 % 38 55 25

N = 20.388 Patienten, die mit der Diagnose Herzinsuffizienz entlassen wurden

� Frauen erfüllten signifikant seltener die Einschlus s-kriterien für eine der drei Studien (p < 0,0001)

� Je älter die Patienten sind, desto geringer die Wahrscheinlichkeit, die Einschlusskriterien eine de r drei Studien zu erfüllen

Masoudi et al, Amer Heart J 2003Erfurt, 1.6.2016

34Can Fam Physician 2011Erfurt, 1.6.2016

35Erfurt, 1.6.2016

www.bpac.org.nz

36Erfurt, 1.6.2016

Kann man Medikamente absetzen??Kontrollierte Absetzstudien bei Patienten > 65 Jahre

Arzneistoffklasse Ergebnis des Absetzens

Thiazide Bei 51% - 100% der Teilnehmer konnten Diuretika über6 - 52 Wochen abgesetzt werden. Z.T. mehr Knöchelödeme, etwas höherer Blutdruck, Harnsäure und Cholesterin↓ - Risikofaktor: Herzinsuffizienz

Antihypertensiva 20% - 85 % konnten Antihypertensivum absetzen über40 – 260 Wochen. Langsamer BD-↑. 4 Patienten erlitten akute Ereignisse unter Absetzen. In einer anderen Studie hatte Absetz-Kohorte ↓ akute Ereignisse

Psychopharmaka Ausschleichen (Benzo): weniger Stürze, bessere Funktionalität. ↓ Neuroleptika, SSRIs und Carbamazepin: meist Nutzen für Patienten.

Digoxin, Nitrate Digoxin: Gelegentlich VHF. Nitrate: selten Angina pectoris

Iyer et al, Drugs Aging 2008

37

Kontrolliertes Absetzen: „De-prescribing“

Erfurt, 1.6.2016

38

Relevante Fragen vor einer Pharmakotherapie bei alten Patienten

• Welche der Beschwerden stehen im Vordergrund – für den Patienten?

- Ist es wirklich nötig zu behandeln?

• Was ist das Behandlungsziel – für beide? - Verbessern sich Lebensqualität, Selbständigkeit, Funktion?

- Bei Primär-/Sekundärprophylaxe: sind die Ziele innerhalb der geschätzten Lebenserwartung relevant und erreichbar?

• Welches der möglichen Medikamente ist am besten geeignet?

• Welche anderen Maßnahmen wären noch sinnvoll (auch Psychotherapie wirkt im Alter)?

• Kann ich Medikamente absetzen?

Erfurt, 1.6.2016

39Erfurt, 1.6.2016

Pharmakotherapie im Alter –überprüfen & nach dem Therapieziel fragen!

� Gerade bei SeniorInnen immer nach einem Medikationsplan fragen

� Einmal jährlich Medikationscheck � Alles noch indiziert?

� Verträglichkeit?

� Wechselwirkungen?

� OTC-Präparate

� Einmal jährlich Nierenfunktion überprüfen

� Gerinnungshemmer (ASS bis Phenprocoumon) –Blutungsprobleme?

� Neue Symptome – neue Krankheit oder Nebenwirkung?

� Neue Medikamente – Vorsicht!

40

Bedeutung der sektorenübergreifenden Arzneimittelkommunikation

• Bei 38% der aufgenommenen Patienten zeigten sich ungewollte Abweichungen in der AM-Therapie, bei 15% klinisch relevant (Vira et al., 2006)

• Bei 41 % der entlassenen Patienten zeigten sich ungewollte Abweichungen in der AM-Therapie, bei 9% klinisch relevant (Vira et al., 2006)

• Nach Entlassung wird bei ca. einem Drittel der Patienten die Medikation umgestellt (Himmel et al, 2004)

Erfurt, 1.6.2016

41Erfurt, 1.6.2016

Aktionsplan AMTS 2010-2012 des BMG

Der Medikationsplan

http://www.akdae.de/AMTS/Medikationsplan/index.html

42

Medikationsplan - Modellregion Erfurt

HELIOS Klinikum�17 Kliniken�26 Stationen

Arztpraxen�12 Hausärzte�8 Internisten

3 Allgemeinmediziner1 Praktischer Arzt

Apotheken�15 Stück�2 Landapotheken

2 Center-Apotheken11 weitere Stadtapotheken

Erfurt, 1.6.2016

43Erfurt, 1.6.2016www.helios-kliniken.de

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!