S. PetersM. TrümmelA. BrattströmW. Meyners

Pilotstudie zur Wirksamkeiteiner Kombinationstherapieeiner reduzierten Dosis von Alteplaseund dem Glykoprotein IIb/IIIa AntagonistenTirofiban beim akuten Myokardinfarkt

Z Kardiol 91:233–237 (2002)© Steinkopff Verlag 2002

ZFK

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Eingegangen: 10. Juli 2001Akzeptiert: 15. Oktober 2001

Priv.-Doz. Dr. med. Stefan Peters ())Martina Trümmel · Arne BrattströmWerner MeynersKlinik Innere MedizinAbteilung KardiologieKlinikum Dorothea Christiane ErxlebengGmbH QuedlinburgDitfurter Weg 2406484 Quedlinburg, Germany

Pilot study for the useof dose-reduced alteplaseand the glycoprotein IIb/IIIainhibitor tirofiban in acutemyocardial infarction

n Summary In a pilot study witha total of 43 patients (31 males,12 females) at a mean age of64.2±12.1 years, the efficacy of acombination of a reduced dosageof alteplase (50 mg) and tirofibanwith a start infusion of 0.4 �g/kg/min over half an hour and an in-fusion rate of 0.10 �g/kg/min over12 h (PRISM-PLUS, modified) infour patients and a bolus of10 �g/kg over 3 minutes and aninfusion rate of 0.15 �g/kg/minover 24 h (RESTORE, modified)in 39 patients were tested in acutemyocardial infarction with regardto patency of infarct vessel andTIMI flow according to coronaryangiography after 60 minutes, 30-

day mortality and bleeding com-plications.

The use of tirofiban in thePRISM-PLUS dosage led to an in-farct vessel patency of 25% withTIMI III flow in one case. Therewere no complications in the next30 days in this group.

The use of tirofiban in the RE-STORE dosage led to an infarct-vessel patency of 87%, a TIMI IIIflow in 79%, a 30-day mortality of2.6% and a slight PCI-associatedbleeding complication in one case.

The combination of alteplase ina reduced dosage and tirofibanwith a single bolus and an infusionrate according to the RESTOREstudy with satisfactory efficacyand low complication rate seems tobe useful in the management ofacute myocardial infarction.

n Key words Fibrinolysis –glycoprotein IIb/IIIa inhibitor –stent implantation – TIMI flow

n Zusammenfassung In einer Pi-lotstudie mit insgesamt 43 Patien-ten (31 Männer, 12 Frauen) miteinem mittleren Alter von64,2±12,1 Jahren wurde dieWirksamkeit einer kombiniertenTherapie mit Alteplase in einerDosis von 50 mg (15 mg Bolus,35 mg als Erhaltungsinfusion über60 Minuten) und Tirofiban in einerDosierung von 0,4 �g/kg/min übereine ½h als Startinfusion und

einer Erhaltungsinfusion von0,10 �g/kg/min über 24 h (modifi-ziert nach PRISM-PLUS) bei vierPatienten und in einer Dosierungvon 10 �g/kg als Bolus über 3 minund einer Erhaltungsinfusion von0,15 �g/kg/min (modifiziert nachRESTORE) bei 39 Patienten beimakuten Myokardinfarkt hinsicht-lich primärer Offenheit des In-farktgefäßes, TIMI Fluss bei Ko-ronarangiographie nach 60 h,30-Tage-Mortalität und Blutun-gskomplikationen überprüft. DieTirofibandosierung nach PRISM-PLUS-Studie erbrachte eine pri-märe Offenheit des Infarktgefäßesvon 25% mit TIMI-III-Fluss in ei-nem Fall. Komplikationen in denersten 30 Tagen traten nicht auf.

Bei Tirofibandosierung nachRESTORE-Studie lag die primäreOffenheitsrate bei 87% mit TIMI-III-Fluss in 79% der Fälle. Die 30-Tage-Mortalität betrug 2,6%; eineleichte Nachblutung nach PTCAtrat auf.

Die Kombination von dosisre-duzierter Alteplase und Tirofibanmit Bolus und Erhaltungsinfusionüber 24 h erscheint bei guterWirksamkeit und niedriger Kom-plikationsrate geeignet, in derTherapie des akuten Myokardin-farktes eingesetzt zu werden.

n Schlüsselwörter Fibrinolyse –Glykoprotein IIb/IIIa Antagonist–Stentimplantation – TIMI Fluss

KORONARE HERZKRANKHEIT

Einleitung

Zu den etablierten Therapieformen des akuten Myo-kardinfarktes gehören die Fibrinolyse und die Akut-koronarintervention, wobei die Fibrinolyse mit denzur Verfügung stehenden Medikamenten Streptoki-nase, Urokinase, Alteplase, Reteplase und Tenectepla-se eine nur mäßige Offenheitsrate des Infarktgefäßesnach 60 bzw. 90 min aufweist. Darüberhinaus kannanhand vorliegender Daten von einer Reokklusions-rate von 20–30% innerhalb der ersten 7 Tage (13)ausgegangen werden.

Die Akutkoronarintervention bietet im Vergleichzur Fibrinolyse eine deutlich höhere Offenheitsratedes Infarktgefäßes (5, 10) und eine sehr geringe Re-okklusionsrate unter Verwendung von Koronarstents(13), ist aber als wesentliche Limitation nur in Häu-sern mit Herzkatheterlabor in dieser Indikationverfügbar.

In Pilotstudien (TIMI 14, SPEED) konnte belegtwerden, dass die Kombinationstherapie eines Fibri-nolytikums in reduzierter Dosierung und eines Gly-koprotein-IIb/IIIa-Antagonisten statistisch signifikanthöhere Offenheitsraten im Vergleich zur Verwendungvon Fibrinolytika allein in höherer Dosierung er-bringt. Die bislang durchgeführten Untersuchungenhaben fast ausschließlich als Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten Abciximab (Reo-Pro) verwendet. Inder im Folgenden vorgestellten Pilotstudie sollte dieWirksamkeit von Alteplase und dem synthetischenGlykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten Tirofiban unter-sucht werden.

n Methode

Seit Juli 1999 wurden im Klinikum Quedlinburg Pa-tienten mit einem akuten Myokardinfarkt mit(Schmerzbeginn ≤6 h, eindeutige ST-Streckenhebungin mindestens zwei benachbarten EKG-Ableitungen,Ausschluss von Kontraindikationen) einer Kombinati-onstherapie mit Alteplase mit einer Gesamtdosis von50 mg (15 mg Bolus, 35 mg Infusion über eine Stunde)und Tirofiban (Aggrastat) unterzogen. Die Patientenerreichten nach im Mittel 3,4±1,2 h nach Schmerz-beginn die Klinik; die modifizierte Lysetherapie wur-de nach im Mittel 31±12 min nach Eintreffen der Pa-tienten in der Klinik eingeleitet. Zunächst wurden vierPatienten mit einer Startinfusion von 0,4 �g/kg/minüber eine ½h und einer Erhaltungsinfusion von0,10 �g/kg/min Tirofiban über 24 h modifiziert nachder PRISM-PLUS-Studie behandelt. Aufgrund der er-zielten Ergebnisse bei den ersten vier Patienten wurdedie Beobachtungsstudie mit einer Bolusgabe von10 �g/kg über 3 min und einer Erhaltungsinfusionvon 0,15 �g/kg/min Tirofiban über 24 h modifiziert

nach der RESTORE-Studie weitergeführt. Die Modifi-kation beider genannter Studien bezog sich auf dieDauer der Tirofiban-Erhaltungsinfusion, die jeweilsvon 36 h auf 24 h reduziert wurde. In beiden Gruppenmit kombinierter Lysetherapie wurde nach Startinfu-sion bzw. Bolusgabe von Tirofiban die Erhaltungsinfu-sion mit Tirofiban während der Katheteruntersuchungkontinuierlich weitergeführt; darüberhinaus wurdeparallel mit intravenöser PTT-gesteuerter Heparinga-be behandelt, wobei die PTT während der 24-stündi-gen Aggrastattherapie auf 50–60 s eingestellt wurde.

Insgesamt wurden 43 Patienten (31 Männer, 12Frauen) im mittleren Alter von 64,2±12,1 Jahren(35–83 Jahre) eingeschlossen. Bei 39 Patienten wurdedas Dosierungsschema für Tirofiban der RESTORE-Studie mit Bolusgabe und Erhaltungsinfusion ange-wandt.

Zur Kontrolle des Erfolges wurde nach Beendi-gung der Lysetherapie nach 60 h eine Koronarangio-graphie unter fortlaufender Tirofibanerhaltungsinfu-sion durchgeführt. Unabhängig von der Offenheitdes Gefäßes und dem dokumentierten TIMI-Flusswurde bei Nachweis einer bedeutsamen Stenosierungdes Infarktgefäßes eine PTCA, zumeist mit nachfol-gender Stentimplantation, durchgeführt.

Primärer Endpunkt dieser Untersuchung war dasAusmaß des Flusses im Infarktgefäß nach durch-geführter kombinierter Lysetherapie (TIMI 0–III).

Als sekundäre Endpunkte wurden Komplikationenin den nachfolgenden 30 Tagen in Form von Tod,Reinfarkt, notwendige Reintervention, schwerwiegen-de (transfusionsbedürftige) oder leichte Blutungenund intrakranielle Blutungen dokumentiert.

Die Art der endgültigen Therapie (konservativmedikamentös, PTCA, Stentimplantation, Bypass-OP) wird nachfolgend beschrieben.

Ergebnisse

In der 39 Patienten umfassenden Gruppe mit Tirofi-bandosierung entsprechend der RESTORE-Studie lagein direkt nach Lysetherapie offenes Gefäß in 34 Fäl-len (87%) vor. Ein TIMI-III-Fluss konnte in 31 Fällen(79%), ein TIMI-II-Fluss in 3 Fällen (8%) nach-gewiesen werden. Vier Patienten (10%) wiesen einkomplett verschlossenes Infarktgefäß (TIMI 0), einPatient (3%) einen TIMI-I-Fluss auf.

Eine alleinige PTCA wurde in 2 Fällen (5%), einePTCA mit nachfolgender Stentimplantation in 16Fällen (41%), eine primäre Stentimplantation in 11Fällen (28%) und eine operative Revaskularisationbei schwerer, diffuser Dreigefäßerkrankung oderHauptstammstenose und primär offenem Infarkt-gefäß in 7 Fällen (18%) durchgeführt. Bei drei Pa-

234 Zeitschrift für Kardiologie, Band 91, Heft 3 (2002)© Steinkopff Verlag 2002

tienten (8%) lag keine behandlungsbedürftige Steno-se nach kombinierter Lysetherapie vor. Akutkompli-kationen im Rahmen der Koronarintervention(schrittmacherbedürftige Bradykardien, Kammerta-chykardien, Hypotensionen usw.) traten in dieserGruppe nicht auf.

Die Spätkomplikationen in der 39 Patienten um-fassenden Gruppe mit einer Tirofibandosierung ent-sprechend der RESTORE-Studie innerhalb der nach-folgenden 30 Tage umfasste einen Todesfall (2,6%)nach PTCA des RIVA bei einem 83-jährigen Patien-ten mit auftretender Septumperforation am drittenTag nach Intervention ohne Hinweis auf Reinfarktund eine leichte, PTCA-assoziierte Nachblutung inder Leiste ohne Transfusionsbedürftigkeit. Eindeuti-ge Reinfarkte, notwendige Reinterventionen undschwere Blutungskomplikationen wurden nicht be-obachtet.

Demographische Daten der Patienten, die Infarkt-lokalisation und die Verteilung der Infarktgefäßefasst Tabelle 1 zusammen.

Bei den vier Patienten mit 50 mg Alteplase undTirofiban nach PRISM-PLUS-Studie im Rahmen der

Dosisfindung konnte ein offenes Infarktgefäß mitTIMI-III-Fluss nur in einem Fall (25%) dokumen-tiert werden. Die restlichen drei Patienten wieseneinen TIMI-0-Fluss auf. In dieser kleinen Patienten-gruppe wurde eine Stentimplantation nach vorher-gehender PTCA in drei Fällen durchgeführt; ein Pa-tient mit offenem Gefäß wurde bei schwerer korona-rer Dreigefäßerkrankung einer Bypass-Operation zu-geführt. Im Rahmen einer Rekanalisation des nachLysetherapie weiterhin verschlossenen Infarktgefäßeskam es zu einer anhaltenden, hämodynamisch wirk-samen Kammertachykardie, die kardiovertiert wer-den musste. Spätkomplikationen in den nachfolgen-den 30 Tagen traten nicht auf. Tabelle 1 fasst die Er-gebnisse beider Patientengruppen zusammen.

Diskussion

Seit langer Zeit haben sich zwei Verfahren in derTherapie des akuten Myokardinfarktes etabliert: dieFibrinolyse und die Akut-PTCA.

Vorteile der Fibrinolyse sind rasche Anwendbar-keit bis hin zur Anwendung auch in der Prähospital-phase auch ohne Vorhandensein eines Herzkatheter-labors. Die Fibrinolyse führt weitestgehend unabhän-gig von der verwendeten Substanz zu einer Offenheitdes Infarktgefäßes in etwa 50–60% nach 90 min(2, 10); in den nachfolgenden 5–7 Tagen kann es in20–30% der Fälle zu einer Reokklusion (13), diezum Teil klinisch schwierig zu identifizieren ist,kommen.

Mortalitätszahlen anhand sehr umfangreicher Stu-dien liegen bei der Fibrinolyse zwischen 5 und 10%(2, 6, 8, 10), wobei das Zeitfenster vom Zeitpunktdes Schmerzbeginns einen entscheidenden Faktordarstellt.

Eine Alternative zur Fibrinolyse für Krankenhäusermit Herzkatheterlabor und ausreichenden Erfahrun-gen in der Durchführung von PTCA’s stellt inzwischendie direkte perkutane Koronarintervention dar. Mitdieser Therapie wird eine primäre Offenheitsrate desInfarktgefäßes von 75 bis >90% nach 90 min erreicht(9, 10). Die Reokklusionsrate liegt bei ausschließlicherPTCA zwischen 5 und 16%, bei Verwendung einesStents zwischen 0 und 6% nach einer Analyse unter-schiedlicher Studien (13). Diese Eingriffe können ineinem beträchtlichen Anteil mit beherrschbaren Kom-plikationen wie Kammertachykardien, schrittmacher-pflichtigen Bradykardien und Hypotensionen einher-gehen, die die Anwesenheit von mehreren medizini-schen Kräften im Herzkatheterlabor nach den Richt-linien der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie er-forderlich macht. Die Hospitalmortalität von Patien-ten mit Akut-PTCA ist niedrig (5). Einen eindeutigen

235S. Peters et al.Dosisreduzierte Alteplase und Tirofiban beim akuten Myokardinfarkt

Tab. 1 Demographische Daten der Patienten, Infarktlokalisation und Infarkt-gefäße

Tirofiban, mod. nachRESTORE (n=39)

Tirofiban, mod. nachPRISM-PLUS (n=4)

Mittleres Alter (SD) 63,9 (12,1) Jahre 55 (14,7) Jahre

Männlich N=27 N=4

Infarktlokalisation:VorderwandHinterwand

N=19N=20

N=2N=2

Infarktgefäß:RIVARCXRCALMCA

N=18N=6N=14N=1

N=2N=1N=1

Tab. 2 Zusammenfassung von Mortalität, Reinfarkt, notwendige Reinterven-tionen und Blutungskomplikationen unter Alteplase und Tirofiban

Tirofiban, mod. nachRESTORE (n=39)

Tirofiban, mod. nachPRISM-PLUS (n=4)

Mortalität N=1 (2,6%) N=0

Reinfarkt N=0 N=0

Notwendige Re-PTCA N=0 N=0

LeichteBlutungskomplikation

N=1 (2,6%) N=0

SchwereBlutungskomplikation

N=0 N=0

Intrakranielle Blutung N=0 N=0

Vorteil im Vergleich zur Fibrinolyse konnte bislang al-lerdings anhand kleinerer Untersuchungen nicht ein-deutig nachgewiesen werden (5, 6). Ähnliche Resultateerbrachte auch eine Analyse des Langzeitergebnissesder Infarktbehandlung in Krankenhäusern mit oderohne Herzkatheterlabor (1).

Allerdings spielen bei der Frage nach der Mortali-tät der Infarktpatienten nach Akut-PTCA mindestenszwei Aspekte eine wesentliche Rolle:

Zum einen besteht hinsichtlich der Mortalität vonInfarktpatienten ein eindeutiger Zusammenhang zurAnzahl von durchgeführten Koronarinterventionenan entsprechenden Einrichtungen pro Jahr mit nahe-zu identischer Mortalität zwischen Fibrinolyse undAkut-PTCA bei weniger als 16 Interventionen imJahr (8). Bei deutlich höherem Anteil von Akutinter-ventionen konnte die Mortalität erheblich günstigerbeeinflusst werden. Zum anderen konnte auch ge-zeigt werden, dass Patienten mit einem TIMI-II-oder -III-Fluss im Infarktgefäß vor Akut-PTCA einedeutlich niedrigere Mortalität (4,8 versus 8,9%), eineeindeutig bessere akute linksventrikuläre Auswurf-fraktion und eine bessere LV-Funktion im Langzeit-verlauf aufwiesen (3). Diese Daten wurden dahin-gehend gedeutet, dass eine bereits stattgefundeneReperfusion des Infarktgefäßes vor dem Einsatz derAkutintervention zu besseren Resultaten führt undzur Entwicklung neuer therapeutischen Strategienermutigt.

Unter der Vorstellung, dass ein kombinierter the-rapeutischer Ansatz am Fibrin und an Thrombocy-ten möglicherweise zu besseren Resultaten führt,wurden in den letzten Jahren Pilotstudien zur An-wendung von Fibrinolytika in reduzierter Dosis mitGlykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten durchgeführt. ImRahmen dieser Studien wurden Alteplase und Rete-plase als Fibrinolytika und Abciximab und Integrilinals GP-IIb/IIIa-Antagonisten verwandt. Erst kürzlichist die GUSTO-V-Studie zur Mortalität von akutenMyokardinfarkten unter Reteplase in üblicher Dosie-rung und einer Kombination von Reteplase in redu-zierter Dosierung und Abciximab publiziert worden(12). Diese Studie konnte keinen eindeutigen Unter-schied in der Mortalität beider Therapiegruppennachweisen; lediglich die Anzahl von Reinfarktenund notwendigen Interventionen konnte unter derkombinierten Lysetherapie signifikant gesenkt wer-den. Eine Reduktion von Tod, Reinfarkten und not-fallmäßigen Revaskularisationen konnte in derSPEED-Studie nur in der Gruppe von Patienten mitkombinierter Lysetherapie und direkter Koronarin-tervention im Rahmen der Koronarangiographie 60bzw. 90 min nach Beendigung der Lysetherapienachgewiesen werden (7). Zu ähnlichen Resultatenkommt eine Subgruppenanalyse der TIMI-14-Studie(4). Wie für die Kombination eines Fibrinolytikums

in reduzierter Dosis mit Abciximab konnte einedeutlich höhere primäre Offenheit des Infarktgefäßesauch in einer Kombination mit Integrilin (INTRO-AMI-Studie; noch unpubliziert) gezeigt werden. Dievon uns hier vorgestellte Pilotstudie unter Anwen-dung von Alteplase in Kombination mit Tirofibanmit Bolusgabe und Erhaltungsinfusion über 24 hmodifiziert nach RESTORE-Studie konnte nun auchfür den dritten intravenös anzuwendenden Glyko-protein-IIb/IIIa-Antagonisten eine hohe primäre Of-fenheitsrate der Infarktgefäße und eine ausgespro-chen niedrige 30-Tage-Mortalität mit 2,6% beifrühzeitig durchgeführter Koronarintervention beiNachweis einer bedeutsamen, ≥70%igen Stenose vor-weisen. Ergebnisse dieses Glykoprotein-IIb/IIIa-Anta-gonisten bei größerer Patientenzahl in Kombinationeiner reduzierten Dosis von Tenecteplase werdennach Beendigung der TIMI-26-(FASTER)-Studie er-wartet. Neben dem günstigen Resultat hinsichtlichder Mortalität unter diesem kombinierten Vorgehenmuss auch betont werden, dass die Blutungskompli-kationen extrem niedrig und nur in einem Fall inter-ventionsassoziiert waren und insbesondere keineHirnblutungen aufgetreten sind. Dies entspricht imwesentlichen den Resultaten der GUSTO-V-Studie(12). Ob Tirofiban mit einem dosisreduzierten Fibri-nolytikum – wie nach dieser kleinen Pilotstudie zuvermuten ist – höhere Offenheitsraten des Infarkt-gefäßes und eine niedrigere Mortalität als Kombina-tionen mit Abciximab erbringt, sollte abgewartetwerden. Die schlechteren Ergebnisse von Tirofibanim direkten Vergleich mit Abciximab bei Verabrei-chung im Herzkatheterlabor im Rahmen von not-wendig werdenden Stentimplantationen in der TAR-GET-Studie (11) sind nach der bisherigen Wertungdieser Untersuchung wohl am ehesten auf die Unter-brechung der Aggrastatinfusion während des Ein-griffs im Herzkatheterlabor und in einigen Fällenauf eine unzureichende Heparingabe zurückzu-führen.

Zusammenfassend kann nach mehreren kleinerenPilotstudien und nach der inzwischen abgeschlosse-nen GUSTO-V-Studie der Einsatz einer kombiniertenLysetherapie mit dosisreduzierten Fibrinolytika undGP-IIb/IIIa-Antagonisten (hier sowohl der monoklo-nale Antikörper Abciximab als auch die syntheti-schen Inhibitoren Tirofiban und Integrilin) als er-folgsversprechende Alternative zur Standardfibrino-lyse propagiert werden. Dieses Vorgehen führt in al-len Studien zu einer mit der Akutintervention ver-gleichbaren primären Offenheitsrate des Infarktgefä-ßes und könnte in der Therapie des akuten Myo-kardinfarktes bei möglichst rasch folgender Koronar-diagnostik und -intervention zu einer Senkung derMortalität führen. Die Verwendung des syntheti-schen Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten Tirofiban

236 Zeitschrift für Kardiologie, Band 91, Heft 3 (2002)© Steinkopff Verlag 2002

in Kombination mit einem dosisreduzierten Fibrino-lytikum stellt einen vielversprechenden Therapie-ansatz mit zufriedenstellenden Resultaten und einer

sehr geringen Komplikationsrate dar und kann somitals Grundlage dienen, eine Studie mit relevanter Pa-tientenzahl zu initiieren.

237S. Peters et al.Dosisreduzierte Alteplase und Tirofiban beim akuten Myokardinfarkt

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