Pneumopathie à Staphylococcus aureus producteur de la ......CNU 45-03, 15/04/2010 Pierre Tattevin...

CNU 45-03, 15/04/2010

Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM)

INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire de Rennes

Department of Infectious Diseases, University of California, San Francisco (UCSF)

Pneumopathie à Staphylococcus aureus producteur de la leucocidine de

Panton-Valentine (toxine PVL)

Les Staphylococcus aureus producteurs de la toxine PVL (leucocidine de Panton-Valentine) sont :

1. le plus souvent résistants à la méticilline

2. le plus souvent d’acquisition communautaire

3. émergents en France

4. liés à la consommation d’antibiotiques

5. essentiellement isolés lors de pneumopathies nécrosantes et hémorragiques

La proportion de souches de Staphylococcus aureus qui produisent la toxine PVL est de :

1. 0-5%

2. 5-10%

3. 10-15%

4. 15-20%

5. 20-25%

Le SARM communautaire européen ST-80 est habituellement sensible à:

1. doxycycline

2. acide fusidique

3. ofloxacine

4. érythromycine

5. ceftaroline

Le SARM communautaire américain USA-300 est habituellement sensible à:

1. doxycycline

2. acide fusidique

3. ofloxacine

4. érythromycine

5. ceftaroline

Quels sont les principaux facteurs pronostiques des pneumopathies sévères à S. aureus PVL+ ?

1. hyperleucocytose

2. hémoptysie

3. leucopénie

4. immunodépression

5. la résistance à la méticilline

Quels traitements sont probablement importants dans les 1ères heures face à une suspicion de pneumopathie sévère à S. aureus PVL+ ?

1. oxacilline

2. clindamycine

3. IgIV

4. gentamicine

5. vancomycine

VIGNETTE CLINIQUE

Adolescent, 17 ans, aucun antécédent   Sd grippal (toux + fièvre) depuis 4 jours   Tt par paracétamol

Aggravation brutale dans la nuit   Fièvre à 40°   Détresse respiratoire avec cyanose => SAMU => réa

A l’arrivée   Détresse respiratoire marquée   Opacités alvéolaires bilatérales   Sd inflammatoire bio (CRP 200) + Leucopénie   Oseltamivir / céfotaxime / lévofloxacine   Intubation

Hémoptysie massive à l’intubation SDRA avec hypoxémie réfractaire Décès à H12 Autopsie

  Aspect de pneumonie nécrosante diffuse   Hémocultures + aspi trachéale + prélèvements autopsiques ⇒  culture pure de S. aureus Méti-S


  Aspect de pneumonie nécrosante diffuse   Hémocultures + aspi trachéale + prélèvements autopsiques ⇒  culture pure de S. aureus Méti-S

Qu’est-ce qui s’est passé ?

INTRODUCTION – Staphylococcus aureus

¢ Pathogène majeur pour l’homme   Prévalence colonisation = 1/3 de la population en bonne santé   Mortalité 80% si bactériémie (Boston, 1940)   Nombreux facteurs de virulence finement régulés   Capacités d’adaptation

¢  Environnement, antibiotiques ¢  Transferts horizontaux d’éléments génétiques mobiles

Chambers, EID 2001; Lowy, NEJM 1998; Diep et al. Annals 2008

Quorum sensing et accessory gene regulator (agr)

Gordon, Clin Infect Dis 2008

Colonisation : Croissance exponentielle

Adhésines (MSCRAMM)

Infection : Croissance stationnaire Exotoxines

MSCRAMM = Microbial Surface Component Recognizing Adherence Matrix Molecules

Rappel : Facteurs de virulence de S. aureus Communs à toutes les souches Présents chez un nombre limité de souches

Superan

Historique des SARM 1961: Commercialisation de la méticilline 1962: Apparition de la résistance à la méticilline

¢  Codée par un gène porté par une cassette chromosomique (SCCmec) ¢  Résistance à toutes les béta-lactamines (sauf ceftaroline/ceftobiprole) ¢  Impact fort (prescriptions, pronostic)

1962-1993: SARM confinés aux structures de soins (‘hospitalier’) ¢  Émergence progressive, très liée à la consommation d’antibiotiques ¢  Dissémination mondiale de quelques clones (5 lignées ou CC) ¢  Multi-résistance associée à un coût (‘fitness cost’)

1993-2000: Premières épidémies de SARM ‘communautaire’ ¢  Australie, Europe, Amérique du Nord ¢  Multi-résistance rare ¢  Clones indépendants entre eux et vis-à-vis des SARM hospitaliers

Lowy, JCI 2003; Miller et al, NEJM 2005; Gillet et al, CID 2005

S. aureus résistant à la méticilline (SARM)

Lesions cutanées primitives suppuratives, + récidivantes, + transmissibles si S. aureus PVL+

Lina G et al. CID 1999

L’émergence Mondiale des SARM communautaires

Diep and Otto, Trends in Microbiol 2008

Moran, NEJM 2005; Klevens, JAMA 2007; Miller, Clin Infect Dis 2008

2000-2005 : Le raz-de-marée USA300   Apparition en 2000   2004

¢ 57% des infections cutanées vues aux urgences USA = SARM ¢ dont 97% = USA300

  2005 : ‘Les SARM causent plus de décès aux USA que VIH, tuberculose et hépatites virales réunis’ (CDC)

Quand évoquer une infection à SARM communautaire en France ?

Contexte   Pas de FDR classiques de SARM traditionnels   Populations défavorisées (foyers)   Provenance zone d’endémie (Amérique du Nord, Maghreb)

Forme clinique   Infections cutanées suppuratives récidivantes et transmissibles   Pneumopathie nécrosante et hémorragique

Antibiogramme   Sensibilité aux fluoroquinolones

¢ USA300 : S à doxy, cotri, clinda ¢ ST80 (clone européen) : R à kana tétra fuci

Confirmation = Toxine PVL (PCR)

Recommandations Françaises du Groupe ‘SARM-co’, 2010

Quel est le rôle de la leucocidine de Panton-Valentine (PVL) dans

l’émergence et dans la virulence des infections à SARM communautaires ?

PVL = Leucocidine de Panton et Valentine   Toxine synergohyménotropique   Première description 1894   Publication princeps 1932 (SASM PVL+)

Lien épidémiologique fort PVL-SARM communautaires   Les 5 principaux groupes clonaux de SARM-co sont 100% PVL +   versus ~2% c/o SARM non communautaires et SASM

Corrélation étroite avec certains tableaux cliniques   Lésions cutanées primitives suppurées récidivantes

transmissibles   Pneumopathie communautaire nécrosante et hémorragique

Lina et al. CID 1999; Gillet et al. CID 2005; Miller et al. NEJM 2005

Leucocidine de Panton-‐Valen0ne (PVL) = ‘Signature’ SARMco

Boyle-Vavra, Lab Invest 2007

*

Pathogénie : addi

Diep et al. Lancet 2005

Robinson D, Lancet 2005; Boyle-Vavra, Lab Invest 2007

1999 : 1er lien entre PVL et pneumonie

‒  172 souches issues du CNR des staphylocoques de 85 à 98 ‒  27 cas de pneumonie ‒  22 pneumonies PVL + / 8 cas analysables

•  Sujets jeunes sans antécédents •  Formes sévères (6 cas fatals / 8) •  Lésions nécro

Comparaison des pneumonies à S. aureus en fonc

Résultats

‒  52 pa

Radiologie et biologie

‒  Radiologie ‒  Similaire à l’admission : infiltrats alvéolaires bilatéraux ‒  Évolu0on : SDRA chez 7 cas PVL+ vs 3 contrôles (p = 0.02) ‒  appari0on d’un épanchement pleural : 4 cas vs 0 (p= 0.006)

‒  Données biologiques ‒  Leucopénie ini0ale pour 12 des 16 cas

‒  Nadir leucocytes = 1.85 G/L si PVL+ vs 7.4 G/L (p=0.001) ‒  Hypoxémie plus sévère

‒  PaO2/FiO2 médiane = 41 mmHg vs 150 (p< 0.001)

Mortalité

‒  Globale ‒  75% vs 47% (p=0.11)

‒  En l’absence d’antécédents ‒  75% vs 36% (p= 0.05)

‒  Durée médiane de survie ‒  4 jours vs 25 jours (p=0.005)

Anatomopathologie

Larynx ‒  Ulcéra0ons muqueuses

Trachée ‒  Nécrose muqueuse

Poumons ‒  Nécrose des alvéoles ‒  Hémorragie alvéolaire

S. aureus

Staphylococcie pleuro-‐pulmonaire du nourrisson

‒  « épidémie » dans les années 50-‐60

‒  Enfants < 1an

‒  P. « bulleuses » mul0focales

‒  Aheinte pleurale (pyopneumothorax)

Facteurs associés à la gravité des pneumonies nécrosantes à S. aureus producteurs de PVL

Résultats comparés 2002 -‐ 2007

1ère étude (16 pa

Facteurs associés à la mortalité

‒  Non spécifiques ‒  Scores de gravité généraux

•  PRISM II •  SAPS II

‒  Recours à une ven0la0on invasive / inotropes ‒  SDRA

‒  Plus spécifiques de la pneumonie nécrosante ‒  Hémoptysie (p

Influence de la leucopénie sur la survie

n=12 n=11 n=12 n=12

Etude du rôle de PVL dans les pneumopathies nécrosantes à

SARM-communautaire

CONTEXTE ¢ Modèle murin naturellement résistant à la PVL

¢ Pas de modèle de pneumopathie à S. aureus chez le lapin 1. Inoculation intra-trachéale

  Randomisation USA300 vs USA300Δpvl   LukS-PV, LukF-PV, LukS + LukF

2. Evaluations (en insu du groupe de randomisation)

  Courbe de survie 0-48 h   Aspect macroscopique poumons (score, photos)   Poids poumon (œdème lésionnel) – Histologie   LBA post-mortem (protéines, IL-8, PVL) + GDS, lactates

Diep B, Chan L, Tattevin P et al. PNAS 2010

Mise au point du modèle

Epilogue

P=0.001 P=0.015

Rôle de la toxine PVL dans le modèle de pneumopathie nécrosante à SARM du lapin


Dans ce modèle, les SARM PVL+ entraînent o  Pneumopathie hypoxémiante (pO2 = 33 mmHg) et hémorragique o  Choc septique (lactates = 15 mmol/L) o  Oedème pulmonaire massif

9 h post infection

SARM PVL+ et pneumopathie nécrosante


Immunopathologie des SARM PVL+ dans les pneumopathies o  Secrétion locale et systémique d’IL-8 o  Afflux massif de PNN avec multiples débris cellulaires

Rôle direct de PVL dans les pneumopathies nécrosantes o  PVL est secrétée in situ o  La croissance bactérienne intra-pulmonaire est indépendante de PVL


CNU 45-03, 15/04/2010

Lapins ‘normaux’

neutropenic rabbits neutropenic

rabbits Lapins

normaux

La toxine PVL purifiée reproduit le tableau de pneumopathie nécrosante

Cet effet est dépendant des PNN Lapins neutropéniques

[ ] bactérienne élevée è PVL

Diep, PNAS 2010


PVL active macroφ. & PN è Cytokines è Chimiotactisme PNN

Diep, PNAS 2010



PVL détruit PNN èLibération protéases èLibération oxydants

Diep, PNAS 2010



PVL détruit PNN èLibération protéases èLibération oxydants

Nécrose épithéliale Œdème pulmonaire Diep, PNAS 2010

Intérêt des IgIV dans les PNP nécrosantes PVL+

Rôle de la résistance à la mé

Résultats Augmenta

‒  Confirma

Pneumopathies nécrosantes et hémorragiques à S. aureus PVL +:

Les ques

Une pathologie nouvelle ? Pneumonies staphylococciques hémorragiques décrites depuis un siècle !

‒  Lors de la pandémie grippale de 1918 (Camp Jackson) Chickering, JAMA 1919

‒  Dans les séries autopsiques des années 30-‐40 Mc Gregor, Arch Dis Child 1936 // Wollenman, Am J pathol 1943

‒  « Staphylococcie suraiguë du grand enfant » en 1970 Lambertz, Pédiatrie 1971

Lien avec la PVL non établi ‒  Non recherché… ‒  La toxine existait déjà

Une en

Voie aérienne vs voie hématogène

•  Atteinte diffuse via l’arbre bronchique

•  Atteinte des zones d’échange gazeux

•  Lésions plus localisée

•  Atteinte du tissu de soutien (abcès)

Rôle de la grippe et des virus ?

Rôle de la grippe Aspects cliniques

‒  Syndrome pseudo-‐grippal dans les jours précédents (75%) ‒  Majorité des cas en hiver ‒  Peu de données virologiques

Lien épidémiologique ‒  Lien grippe / S. aureus établi depuis 1918

•  Pandémies & grippes saisonnières •  Pas d’étude avec la PVL

‒  Lien évoqué lors d’études récentes •  ì surinfec0ons S. aureus = ì décès (Finelli, Pediatrics 2008) •  Pandémie A(H1N1) 2009 : S. aureus = 1ere cause de

décès par surinfec0on de grippe (Rice, Crit care med 2010 ; Randolph, Pediatrics 2011)

Collaboration virus grippal et S aureus PVL +

(Niemann, JID 2012)

1- Influenza v.

2- S. aureus PVL+

Afflux de PNN

Lyse des PNN à Destruction de l’épithélium

Traitement des pneumopathies à S. aureus PVL+

Le problème

‒  Gillet CID, 2007

Les causes ‒  lésions nécro0ques à fort inoculum

=> Problème de diffusion au site de l’infec0on ‒  effet inducteur de certains ATB sur la PVL (lyse bactérienne)

Et les SARM ???

Vancomycine ‒  Tt de référence ‒  Bactéricide lente

Linezolide ‒  Bonne ac0vité an0toxine ‒  Bactériosta0que ‒  Cytopénie

Daptomycine ‒  Ac0vité inhibée par le surfactant pulmonaire

Clindamycine ‒  Le meilleur an0 toxine in vitro ‒  Problème de bactéricidie ‒  Problème des résistances induc0bles (souches Ery R)

Rifampicine ‒  Bonne ac0vité an0 toxine ‒  Ahen0on : fort inoculum => résistance rapide

Tigécycline ‒  Pas dans les pathologies sévères

Cezaroline ‒  Pas d’étude ‘pneumopathies PVL’ chez l’homme ‒  Promeheur chez le lapin…

Indica

Pneumonie communautaire à SARM ‒  Vanco ou cezaroline + Clinda si EryS ‒  Vanco ou cezaroline + Linezolide ‒  Relais linezolide seul ? ‒  durée 3 semaines (empirique…) ‒  Intérêt de la Rifampicine après diminu0on inoculum ?

Place des immunoglobulines D’emblée

‒  Si signes associés à la mortalité •  Leucopénie profonde •  SDRA sévère •  Hémoptysie massive +++

‒  Si choc toxinique associé (choc + rash cutané) Deuxième inten

Les Staphylococcus aureus producteurs de la toxine PVL (leucocidine de Panton-Valentine) sont :

1. le plus souvent résistants à la méticilline

2. le plus souvent d’acquisition communautaire

3. émergents en France

4. liés à la consommation d’antibiotiques

5. essentiellement isolés lors de pneumopathies nécrosantes et hémorragiques

La proportion de souches de Staphylococcus aureus qui produisent la toxine PVL est de :

1. 0-5%

2. 5-10%

3. 10-15%

4. 15-20%

5. 20-25%

Le SARM communautaire européen ST-80 est habituellement sensible à:

1. doxycycline

2. acide fusidique

3. ofloxacine

4. érythromycine

5. ceftaroline

Le SARM communautaire américain USA-300 est habituellement sensible à:

1. doxycycline

2. acide fusidique

3. ofloxacine

4. érythromycine

5. ceftaroline

Quels sont les principaux facteurs pronostiques des pneumopathies sévères à S. aureus PVL+ ?

1. hyperleucocytose

2. hémoptysie

3. leucopénie

4. immunodépression

5. la résistance à la méticilline

Quels traitements sont probablement importants dans les 1ères heures face à une suspicion de pneumopathie sévère à S. aureus PVL+ ?

1. oxacilline

2. clindamycine

3. IgIV

4. gentamicine

5. vancomycine

VIGNETTE CLINIQUE

Adolescent, 17 ans, aucun antécédent   Sd grippal (toux + fièvre) depuis 4 jours   Tt par paracétamol

Aggravation brutale dans la nuit   Fièvre à 40°   Détresse respiratoire avec cyanose => SAMU => réa

A l’arrivée   Détresse respiratoire marquée   Opacités alvéolaires bilatérales   Sd inflammatoire bio (CRP 200) + Leucopénie   Intubation


  Aspect de pneumonie nécrosante diffuse   Hémocultures + aspi trachéale + pvts autopsiques ⇒  culture pure de S. aureus Méti-S

Hémoptysie massive à l’intubation SDRA avec hypoxémie réfractaire Ig IV, céfotaxime, clindamycine ECMO Sortie de réanimation J30 TDM et EFR quasi-normalisés à 6 mois !

Remerciements

Christian Michelet, Rennes

Françoise Perdreau-Remington Henry Chambers Binh Diep

Yves Gillet, Lyon

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