76 GERTRUD MEISSNER:

Frau GERTRUD MFASSNER-Borstel i. Holstein: Praktische Erfahrungen mit der Resistenzbestimmung an Tuberkelbakterien. Mit 5 Textabbildungen.

Zur Methodik der Resistenzbestimmungen an Tuberkelbakterien sei grund- s~tzlich folgendes gesagt: Wit kSnnen die in einer Population noch vorhandene Menge an sensiblen Keimen, die fiir den Behandlungserfolg yon ma~geblieher, wenn nicht entscheidender Bedeutung ist, nur indirekt bestimmen, indem wir aus der Zahl der auf den VersuchsrShrchen gewachsenen, resistenten Keime RiieksehIfisse auf die Zahl der sensiblen ziehen.

Durch/iihrung und Beurteilung der Resistenzbestimmungen an Tuberkelbakterien miissen daher eine Bestimmung des resistenten Keimanteiles mit m6glichster Sicherheit gestatten.

Dazu brauchen wir Verfahren, mit denen man die ausgewachsenen Kolonien ausz~hlen und ihre Zahl als Verh~ltnis des Kontrollwachstums angeben kann, also Priifungen auf festen Ni~hrbSden oder auf der Objekttr~gerkultur.

Wir geben der Reinkulturprfifung auf einem guten Eiern~hrboden, einem indirekten Verfahren, den Vorzug; man errant mit ihm mindestens 5mal soviel F~lle wie mit den Direl~verfahren, und die Ergebnisse werden sehr viel gleich- m~Biger, veil man die Beimpfungsmenge konstant halten kann und well die Tuberkelbakterien nach HERRMA~ und Mitarbeitern in ihren biologischen Eigen- schaften normalisiert vcerden. - - Die Methode steht und f~llt allerdings mit der riehtig gew~hlten BeimpfungsgrSBe.

Die Zahl der Patienten mit primdr rezistenten St5mmeu ist bei sorgfs Technik in unserer Versuchsanordnung nut gering (s. Tabelle 1). Wir sahen bei Sm auf 381 unbehandelte Patienten nur 3 F~,lle mit prim~irer l~esistenz, bei I t t N unter 625 nur einen, fiir PAS bei unseren kleinen Zahlen keinen - - es sind jedoch aueh yon anderen Antoren zuverl~ssig kaum solche angegeben worden - - und bei Conteben auf 131 Patienten ebenfalls nur 2. Die Anzahl der F~lle m i t primer m~i~ig sensiblen St~mmen ist etwas grSl3er. - - Der Anteil der resistenten Keime in der Gesamtpopulation war, bis auf einen Fall, stets klein.

Tabelle 1. Primdre Sensibilitdt bzw. Resistenz von Tuberkelbakterien.

Sensibel . . . . . . . . . . . MaBig sensibel . . . . . . . . Resistent . . . . . . . . . . . Anzahl der Patienten . . . . . Anzahl der gepriiften St~imme ,

Sm

369 9 3

Rcinkul turpr i i fung auf E ie rnhhrbSden gegen

INH P A S

622 34 2 2 1 0

381 (874)

Conteben

129 1 2

625 36 132 (1010) (68) (476)

Wir m6chten, ebenso vie HE~M).NN sowie ~ISHER die Bedeutung der pri- maren Resistenz nicht fiberschatzen; sie stellt jedenfalls keine Gegenindikation gegen eine entsprechende chemotherapeutische Behandlung dar. Denn es werden durchaus nicht bei allen Patienten, deren Sti~mme prim[ir im Test sichtbare Anteile an Keimen mit herabgesetzter Sensibilit~it besitzen, die Populationen unter einer spateren Behandlung voll resistent, wie man es unter Zugrundelegung der Selektionstheorie erwarten kSnnte.

Praktische Erfahrungen mit der Resistenzbestimmung an Tuberkelbakterien. 77

W~hrend der Behandlung kann sekundgre Resistenz gegen alle gebriiuchlichen Tuberkulostatie~ auftreten. - - Heute giiltige Zahlen fiir die Entwieklung einer bakteriologischen Resistenz gegen PAS und Conteben anzugcben, ist unmSglich, da seinerzeit bei ihrer Ermitt lung, sowohl was die Methode als auch die Beurteilung anlangt, noch nicht die heutigen, strengen Ma6stgbe angelegt worden sind. - - F~r Sm hat TUOKE~ an einem gro6en Material die Entwicklung der Resistenz dargelegt. Wenn auch fiir seine Werte zum Teil die gleiehen Vorbehalte gelten mSgen, so zeigen sie doch deutlich die mit der Dauer der Behandlung stetig zu- nehmende Zahl yon resistenten ~'dllen. Diese erreichten nach 3 Monaten 35% und nach 4 Monaten 50%, ffir Pat ienten mit mg6ig sensiblen St~mmen mit 60 und 75% noeh hShere Zahlen.

Unscre bei reiner INH-Therapie gefundenen Werte liegen etwa in der gleichen GrSl~enordnung (s. Abb. ] ). Wir untersuchten zwei gesehlossene Patientengruppen, von denen die eine 3 Mo- nate, die andere 6 Mo- nate behandelt w u r d e . - Die Kurven wurden auf- gestellt auf Grund yon jeweils in 4w6ehentlichen Abst&nden vorgenomme- hen 3 Sputum- oder 2 Ma- gensaftuntersuchungen. - Vor der Behandlung hat- ten alle Pat ienten sen- sible St/imme. - - Unter

s I , 1~5 Pal: Eerie 1 I , ~o0 Pal. 5;r Tesfe. 1104/Z~'ch;~ungen ~2~ ~ste. 7S~ Z[Jchtun~en

80 I %

_ - " " I!~, .~ ~ . I ,gF+=!

. " I I I I I ,~, s,n 3 - 31, ~,n I. 9%sens.

I 0 1 2 3 Non. 3 # 5 6 Honafe

Behand/ung A b b . 1. ] ~ u t t u r e l l c s V e r h a l t c n u n d l I c s i s t c l l z c n t w i c k l u n g n n t c r

I N H . 10 r + = r e s i s t e n t , 1 ~ + = mli[Mg sons ibc l , f4 = k u l t u r e l l n e g a t i v .

der Behandlung n immt die Zahl der Patienten mit sensiblen Sti~mmen sehr schne]l ab, so dab in der ersten Gruppe naeh 3 Monaten nur noeh 15% mit sensiblen Stgmmen fibriggeblieben sind. - - Die Zahl der - - im bei uns iiblichen U n t e r s u c h u n g s t u r n u s - kulturell negativ gewordenen Patienten steigt in den beiden ersten Monaten steil, im 3. Monat flaeher an und erreieht nach 3monatiger Behandlung fast 50 %. - - Die Zalfl der Patienten mit fiir 10 7/cm a resistenten St/immen erf/~hrt ihre gr6fite Zunahme im 2. und 3. Monat, so dal3 bei unserem Material nach 3 Monaten 28% der Pat ienten St~mme haben, die schon ab 107/cma I N K wachsen oder sogar noch weniger empfindlich geworden sind; und 36% weisen Stiimme auf mit bis auf 10 7 herabgesctztcr, also mi~Biger Sensibilit~t. Die resistenten 28% sind in dieser Zahl enthalten.

Die Ausgangssituation der 2. Gruppe fiir das 2. Behandlungsquartal ist eine andere. ]flier sind nach 3 Monaten IN~-Behandlung noeh 34% der Patienten mit sensiblen St~mmen vorhanden und entspreehend weniger negativ oder bakteriologisch resistent gewordene. - - Von 3 - -6 Monaten verlaufen die ganzen Kurven flacher als in den ersten 3 Behand|ungsmonaten. Es werden im ganzen nur noeh weitere 8% der Patienten kulturell negativ und weitere 17% werden resistent bzw. m~Big sensibel. Nach 6 Monaten haben hier nut noeh 9% der Patienten sensible St~mme.

Betraehten wir jedoeh die Sensibilit~t aller Kulturen, die sich aus unserem gesamten, zum TeL[ wahllos zusammengekommenen Material fiberhaupt noeh herausziichten liel~en, so ergibt sich ein noeh katastrophaleres Bild (s. Abb. 2).

78 GzarRv. M~sss~a:

Wghrend naeh 4 W o c h e n nur 13 % der Pat ienten S t ~ m m e mi t herabgemhlderCer Sensibi l i t~t aufweisen, sind es naeh 3 Monaten schon 63 % und nach 6 Monaten nicht weniger als 83 %. - - Gleich]aufend damit nehmen die Pat ienten mi$ sensiblen S t ~ m m e n sehnell ab: nach 6 Monaten haben nur nooh 17% aller Pat i enten , aus deren Sputen sich noch Reinkulturen zf ichten liel~en, sensible S t~mme. - -

CWo 6Wo 8Wo 12Wo ~Mo 5Mo 6Mo

87 83

~37 56 /28 ~0;' &7 G2 ~.'i = Paf.-Zahl= 6~2 (220) (.98) (1.9'3) (183),.. (,#8) (123) (79)=Zah/ de/" . . . . . .

Tesfe = ( w~v ;

=nahezu normal sens/bel O J T / c ~ + ~ = r e s i s f e n f FO~)/cm~+

A b b . 2. Z a h l der Patienten in Prozent mit Reinkulturen nachstohender Sensibilitfit nach BehandIung m i t I N t t .

D a m i t decken sich unsere Zahlen fast m i t den in ji ingster Zeit verSffentl ichten y o n LOTTE sowie FEREBEE und LonG.

Die HSufigkeit des A u]tretens resistenter Stdmme s teht ' in engem Zusammenhang mit der Form der Tuberkulose b z w . m i t bei b e s t i m m t e n T u b e r k u l o s e f o r m e n

geh~uf~ auftretenden grol~en Zer fa l l sh61f len . - - Sie k a n n sich daher m i t der

~m I AB B

GO qq

72 22

81 115

A AB B

90 219=23

~ Sg

20

25

85

63

INH 9

28

I - p p : : . " ,,.mSB/g sens. l~'7~=po~ u. sen,r/bel ZL reS/sfenf. F~I =X'u/ture// ne~ah'v

A b b . 3. T u b e r k u l o s e f o r m u n d Res i s tenz . A1~zahl der Patienten in P r o z e n t . Sin, Gl'llp]/~e z i B IllU~ heiflcn: resistent W m~Big, sens ibe l = 17 %.

Zusammense tzung des Krankengutes ~tndern. - - Zur Entsche idung dieser Frage teflten wit" die Pat ienten in 3 Gruppen ein (siehe auch BERG und MEISSNE~ sowie MEISS~ER und :B]~RG).

Wir bezeichnen mit A = alte, ausgedehnte, groin- und vielkavern6se 1)rozesse; rait B = frische, exsudative, kavernSse Formen und Frfihinfiltrate, in der Regel erstmalig behandelte FAlle; mit AB : f f i schen Schub oder frisehe Streuung bei Rlterer Tuberkulose, die vorher stationer war.

Die Arbeiten wurden gemeinsam mi~ Herrn Dr. ]3~,RG, :BoRsrEL und in Zusammenarbeit mi~ einem Tell der Holsteinschen Heilst~itten durchgeffihrt, wobei Eingruppierung der P a t i e n t e n u n d Beurte i lung des Therapieergebnisses auf Grund der R6ntgenbf lder y o n H e r r n D r . BERG z u s a m m e n m i t jewei ls den H e r r n Chef~rzten D r . F ~ A ~ K , H e i l i g e n h a f e n , D r . GREG-

Praktische Erfahrungen mit der Resistenzbestimmung an Tuberkelbakterien. 79

GERSES, Krummsee, Dr. H~RHOr~Z, Liibeck, Dr. L~MB~I~GEa, MSlln und Dr. MEYEIr Middel- burg, vorgenommen wurden.

Unter den alten, groBkavernSsen Phthisen haben wir bei Sm 61% der Fi~lle mit St/immen herabgeminderter Empfindliehkeit, davon etwa die Hiilfte eindeutig resistent; der Rest hat sensible St/imme ausgeschieden (s. Abb. 3). Bei den frischen F/illen nnd frischen Schiiben ist der Anteil der resistenten bzw. miil]ig sensiblen St/imme viel geringer, in beiden Gruppen etwa gleieh, um 20%. Sie betreffen auch in diesen Gruppen stets Prozesse mi t groBen Zerfallsh6hlen. Die Zahl der Patienten mi t sensibel gebliebenen St~mmen hat zugenommen und ein Teil der Patienten wird kulturell nega- tiv, bei den frischen Schiiben 23%, bei den frischen Tuberkulosen 34%.

Beim I N H ist die Verteilung der Pa- t ienten mit St/~mmen herabgeminderter Sensibilit/it ann/ihernd ebenso: A = 52 %, A B = 25% und B = 28%. Der Anteil der Patienten mit im engeren Sinne resistenten St~mmen ist unzweifelhaft grSl~er als bei Sin. Die Zahl der Kran- ken mit St/~mmen normaler Sensibilit/~t ist jedoch im Gegensatz zum Sm in allen Gruppen reeht klein, daffir sind aber sehr viel mehr Patienten, aueh bei den alten Fallen, kulturell negativ geworden. Bakteriologisch diirf~e sich hier also eine l~oerlegenheit des I N t t fiber das Sm ergeben, wenn aueh zur Zeit noeh Zweifel an der Dauer der negativen Be- funde bestehen mSgen. - - Also je weni- get alte, grol~kavernSse Tuberkulosen im

17

13

67

rest~fenf

9~,s Srn 5E

it ~s 3E 70g 58=219

73 IN~~

q5 26

f 21 ~ 116= 2r

md'B/g .cenMbe[ kul/urell ,.r negafiv

% ~=versch/echferf ~TP~l=unverdndeH

% ['-"] = qebesser/

Abb. 4. Sensibtlit/tt und Therapieresultat.

Pat ientenkont igent vorhanden sind, um so niedriger wird die Zahl der bakterio- logisch resistenten F~lle liegen und umgekehrt .

Die /iir den loraktischen Weft der Resistenzbestimmungen entscheidende lVrage nach der ~]bereinstimmung zwischen bakteriologischer und lherapeutischer Resistenz m6ehte ich versuehen, am eigenen Material zu beantworten (siehe Abb. 4).

Bei Sm besteht ein sehr deutlieher Zusammenhang zwischen bakteriologiseher Resistenz und Nieht-Anspreehen auf die spezifisehe Therapie, gemessen am RSntgenbefund. - - So weist die Gruppe der Sm-resistenteu Patienten nur in 12% rSntgenologisehe Besserungen (nicht Heilungen) auf, die iibrigen wurden entweder verschlechtert (41%) oder sie blieben unbeeinfluBt (47%). - - Die Gruppe der Patienten mit mdflig sensiblen Stdmmen hat schon in 34% Besserungen, nur in 11% Verschleehterungen und in 55% keine Ver~nderung. - - Von den Patienten, deren St5mme sensibel geblieben sind, wurden 65% gebessert, nur 7 % verschleehtert und 28% blieben unver/tndert. - - Und die kulturell negativ ge- wordenen Patienten sind fast alle auch klinisch gebessert, nur 3,5% der F/~lle blieben unbeeinflul]t.

80 GERTRUD MEISSI~ER :

Beim I1VH shld ~hnliche Zusammenh~nge deutlich vorhanden, werm aueh unter den bakteriologisch resistent gewordenen F~llen etwas mehr klinisch gebesserte au~treten und unter den kulturell negativ gewordenen sich mehr rSntgenologisch ungebesserte finden.

Die Zahlen geben aber natfirlieh kein Urteil fiber den absoluten Wert der beiden Chemotherapeutica, da man dann die durch die tteilst~ttenbehandlung allein besserungsf~higen F~lle abziehen mfil~te.

Und legen wit einem Vergleich das Therapieerffebnis in bezug auf den RSntgen- befund zugrunde, so sehen wir den grSl~ten Anteil an l~]len mit bakteriologiseher

5"m

19 S.9 1~f varsch/achf, unverE/nd 9"ebesserf

~ os. ~. rubY/E ~e~s. = pos 71 res/~Yenf.

~ e sI H H

12 lO0 128=2#-zi versch/echt unver~'nE ,q'ebes.cB,"f

~ =Bos. u. sensibe/ =/<u/ture// neqqh'v

Resistenz in den Grup- pen der verschlechterten bzw. der ungebesserten Patienten, wi~hrend un- ter den F~llen mit rSnt: genologischer Besserung nur wenige mi~ in der Sensibili~t herabgemin- derten Populationen zu finden sind (s. Abb. 5).

Man kann also sagen :

Tabelle 2. t~esistenzbestimmung un'd klinischer E//ekt.

~bereinstimmung.. Klinisch schlechter . Klinisch besser . .

Zahl der Falle . . .

Bei Behandlung mit

streptomycin I Isoniazid

88% I 82% 6% 11% 6% 7%

219 I 102

die spezifis.che Therapie an. Und andererseits ist ein sensibler Stature nicht die einzige Voraus- setzung ffir eine :Besserung unter Chemotherapic, denn auch Pa- tienten mit resistenten St~mmen kSnnen klinisch gebessert wer- den, wenn auch nur in geringem ttundertsatz.

Fassen wir unser Gesamtergebnis in bezug auf die Konkordanz bzw. Diskrepanz der bakteriologischen und therapeutischen _Resistenz zusammen, so ergibt sich Tabelle 2.

Es besteht also zweifellos eine ~bereinstimmung in der grol]en Linie, aber sie muB niemals ffir den Einzelfall gelten. ])as Ergebnis der Resistenzbestimmung daft daher das ~rztliche Handeln im Einzelfalle zur Zeit niemals allein bestimmen. Wohl aber muB das Auftreten yon resistenten Stiimmen fiir den Arzt ein Warn- signal sein, das ihn veranlaBt, die weitere Chemotherapie einer erneuten Ober- prfifung zu unterziehen.

Im fibrigen bedeutet das Vorhandensein yon resistenten Stgmmen ffir den Patienten keine Ge/ahr an sich, a.bgesehen yon den schlechten therapeutisehen

Abb. 5. Thcrapicresultat und Resistcnz (Anzahl dcr Patienten in Prozent). ~e mehr resistente Stgimme

ausgeschieden werden, um ~o Icleiner wird die Wahrscheinlichkeit der rSntgenologischen Besserung und um- gelcehrt, ~e besser das klinische Resultat, um so geringer ist die Wahrscheinlichkeit der Ausscheidung yon Stdmmen mit abgeschwiichter Sensibilitdt. - - Aber man sieht aueh eindeutig; die bakteriologisehe Resistenz ist nicht die alleinige Ursaehe ffir ein klinisches Versagen der Chemotherapie, denn nicht alle Patienten mit

sensiblen St~mmen sprechen auf

Praktische ]~rfahrungen mit der Resistenzbestimmung an Tuberkelbakterien. 81

Aussichten bei Fortsetzung der Behandlung. - - Gegen Sm, Conteben und ins- besondere gegen I N t t in vivo resistent gewordene Sti~mme sind nicht virulenter als sensible. - - I m Gegenteil, bei Meerschweinehen ist die durchschnittliche Lebensdauer bei kleinen Infektionsdosen etwas geringer als bei sensiblen Sti~mmen. Beim I N H liegen nach dieser Richtung besondere Verh~Itnisse vor. Wir sahen eine gr6Bere Anzahl yon in vivo resistent gewordenen St~mmen, deren Wachstum bei der Herausziiehtung schon so stark abgeschw~cht war, dab man sie Iiir bovine halten konnte. Ihre Virulenz, gemessen an der F~ihigkeit, im Meer- schweinehen eine generalisierte Tuberkulose hervorzurufen, ist weitgehend herab- gesetzt. - - Es ist also durchaus verst~ndlich, dab klinische Besserungen bei I •H- resistenten Sti~mmen auftreten kSnnen.

Die Bedeutung der neben der~ resistenten, eventuell noch vorhandenen sensiblen Keimanteile kann nicht hoch genug veranschlagt werden.

Diese sind, wie wir aus zahlreichen Untersuchungen wissen, yon ausschlag- gebender Wichtigkeit /iir das Ansprechen eines Patienten au] die spezi/ische Therapie.

Mit diesen sind eng verbunden die Konstanz bzw. die tleversibilitdt der Resistenz der Population eines Patienten nach Abschlul3 der Behandlung: Sind keine sensiblen Keimanteile mehr vorhanden, so bleibt die Resistenz konstant. Is t tier resistente Keimanteil aber nicht 100 %, so geht im allgemeinen die Resistenz tier Gesamtpopulat ion zuriick, manchmal ganz, meistens nut auf geringere Empfindlichkeitsgrade. Der grSfite Teil unserer Patienten mit nicht zu 100% fiir Sm resistenten Stammen ist im Laufe yon 1--2 Jahren m m m e h r bei einer miiiiigen Sensibilitiit mi t Wachstum ab 10~/cm 3 ( I temmung des Wachstums ab 50 y]cm 3) stabilisiert.

Auch fiir ]rische Streuungen und ]rische Schiibe mSchten wir den Anteil an sensiblen Keimen in einer Population weitgehend verantwortlieh maehen. Unsere zur Zeit laufenden Tierversuche zeigen, dal3 bei Mischungen yon INI-[-sensiblen mi t resistenten Keimen, wie sie in Populationen bei behandelten Mensehen vor- kommen k6nnen, es die sensiblen Keime sind, die sehneller zur Generalisierung fiihren. - - Das Anspreehen solcher Erkrankungsformen auf eine erneute Chemo. therapie trotz vorliegender INH-Resistenz in der Sputumpopulat ion diirfte damit seine Erkls linden.

Aus der ~otwendigkeit , das Au/treten resistenter Stdmme zu verhindern oder eine einmal aulgetretene Resistenz abzuschwiichen, ergibt sieh ein weiteres, praktisch wichtiges Aufgabengebiet, das ohne Resistenzbestimmungen nicht durchfiihrbar ist. - - Bei kombinierter Behandlung mit Sm und PAS und geeigneter Abwandlung des Behandlungsschemas ist die Resistenz gegen Sm seltener geworden; wir sehen sie nur noch in 10--15% aller F~lle auftreten. - - Zur Vermeidung der INI-LResistenz scheint sieh die Kombinat ion mit Sm zu eignen. Die bis jetzt vorliegenden Zusammenstellungen (DYE und Mitarbeiter, FE~EBE~), aueh unsere eigenen, er]auben zwar noch kein sicheres Urteil, abet sie zeigen doeh zum Tefl eine deutlich verringerte Resistenzquote Ifir I N H und ehm noeh niedriger liegende fiir Sm. Eine Vollkommene Verhinderung der INtI-Resis tenz hat aber diese Kombinat ion nicht zur Folge.

Aueh die Beeinflussung einer Sm-Resistenz in vivo dureh nachtriigliche Behand. lung mit I N H ist mSglieh, wie Tabelle 3 zeigt. 13 yon 56 Patienten mit herab- geminderter Sm-Sensibflit~t wurden nach INtt -Behandlung entweder kulturell

Beitr~ge zur Klinik der Tuberkulose. Bd. 111. (Kongrcl]bcricht 1953.) 6

8 ~ GERTRUD MEISS~R: Erfahrungen mit der Resistenzbestimmung an Tuberkelbakterien.

negat iv oder Sm-sensibel, ein bei der Schwere des Krankheitsbi ldes der zur Resistenz neigenden Pa t ien ten vielleicht ganz beaehtliches Ergebnis. - - Der Rest , fiber a/a, behielt jedoch seine herabgesetzte Sensibfliti~t ffir Sm. Und ~/~ dieser Pa t ien ten erwarben d a z u noeh eine herabgesetzte Sensibilit~t ffir I N H . I )a run te r gab es sogar solche mi t echter I)oppelresistenz.

l~[ber das Verhalten yon IN~t resistenten Popula t ionen unter Sm-Behandlung liegen noch wenig Er fahrungen vor. Wir konnten in Einzelfi~llen eine A b n a h m e

der Empfindl ichkei t ge- Tabelle 3. Patienten mit /i~r ~treptomycin resistenten oder

m~flig sensiblen Tuberkelbakterienstiimmen.

SensibilicALt nach Behand lung mi~ IN 'H gegcn A~Lzahl

S t rop tomyc in Isoniazid

Resistent MaBig sensibel MA~ig sensibel MaBig sensibel

Resistent Sensibel geworden

Kulturell negativ geworden Zusammen

resistent resistent

maBig sensibel

sensibel sensibel sensibel

der P a t l e n t en

18 38 4 3

56

gen S m beobachten bei zum Tefl gleichbleiben- der, zum Tell etwas zu- rfickgehender I N H - R e - sistenz. - - ] - IERM&NI~

beschreibt hier ebenfalls eine echte Doppelresi- stenz.

W e n n auch noch kein abschlieBendes Urte i l fiber diesen Fragenkom- plex abgegeben werden kann, so zeichnen sich

doch 2 Punk te ab : I lqH sollte niemals allein gegeben werden, und aul~er S m sollten auch die fibrigen Chemotherapeut ica auf ihre Fs geprfift werden, in Kombina t ion mi t I N H die Resistenz ffir I N K herabzusetzen.

Fassen wir unsere Er fahrungen zusammen, so kann man folgendes sagen: Bei geeigneter Methode und sorgf~Itiger Teehnik laufen die bakteriologisehe

und die therapeut ische Resistenz gegen Sm und gegen I N H in 82 - -88% gleich- sinnig. Es gibt abe t Einzelf~lle, in denen beide voneinander abweichen.

Diese Tatsache mu~te die praktische Bedeutung der Res is tenzbes t immungen einsehr~nken, solange es nur Sm als gu t wirksames Chemotherapeut icum gab.

Die abet jetzt, wenn auch vorerst nur in beseheidenem Umfang, gegebene MSglichkcit, eine bakteriologische Resistenz du tch ein anderes, e twa ebensogut wirkendcs Mittel herabzusetzen bzw. ihr Auf t re ten zu verhindern, ha t die praktisehe Bedeutung der Resis tenzbest immungen wieder sehr in den Vorder- g rund geschoben. - - Mit ihrer Hilfe wird es mSglich sein, die so dringend erforder- lichen Richtl inien fiir geeignete Behandlungsschemata in bezug auf Zeit, Dosie- rung und Kombina t ion ffir I N H und gegebenenfalls ftir weitere neue Stoffe aufzustellen und mSglicherweise sogar im Laufe der Zeit fiir den ]~inzelfall zu einer gezieIten Chemotherapie zu kommcn.

Literatur. BERG, G., u. G. MEISSNER: Tuberkulosearzt 7, 26 (1953). - - DYE, W., H. LYncH and

B ~ s s : Amer. Rev. Tbc. 67, 106 (1953). - - FE~BEE, SmRE~- It., et ESMO~D LONG: Bull. Union internat. Tbc. 83, 50 (1953). - - FISHER, M. W. : Minutes of the 5. Streptomycin Con- ference. V. Administration. 1948. - - HEnR~NN, W., K. HO~FMAN~ U. O. SCn~IEVnR: Beitr. Kiln. Tbk. 107, 432 (1952). - - HOFFMANN, K., n. O. SCn~IV.VE~: Beitr. Klin. Tbk. (ira Druck). - - LOTTE, A. : Bull. Union intcrnat. Tbc. 83, 88 (1953). - - MEISSlCER, G., u. G. BERn : Beitr. Klin. Tbk. 109, 21 (1953). - - TUCKE~: Bull. Union internat. Tbe. 12, 158 (1952).

Ausspraehe. 83

Aussprache Herr W. HERI~A~-Essen und Herr F. KUHL~A~-Essen: Zur Erg/~nzung des bisher iiblichcn, in festen Zahlen ausgedriiekten Begriffes ,,Resistcnz

yon Tuberkelbakterien gegen Chemotherapeutica" wird eine auf den einzelnen Patienten bezogene Relativdefinition vorgeachlagen. Von einer baktcriellcn Resistenz kann man streng genommen erst darm sprechen, wenn die Empfindlichkeitsgrenze des betreffenden Tuberkel- bakterienstammes oberhalb der klinisch erreichbaren Medikamentkonzentration am Ein- wirkungsort liegt.

Im Normalfall liegt nach vielen Blutspiegeluntersuehungen bei iiblicher Dosierung die INH-Konzcntration im Blur oberhalb der in Deutschland als mallgebcnd angesehenen Hemmgrenze yon 10 :~]cm 3. Bci sehr hohem Blutspiegel kSnnen daher naeh dem Testergebnis als ,,resistent" geltende Tuberkelst~mme veto INH durchaus noch gut beeinflullt werden. Nach eigenen Befunden (H~R~AN~) kann umgekehrb iiffolge yon ResorptionsstSrungen bei Pationten mit chronischer oder subchronischer niehttuberkulSscr Enteritis (KIYHLYrAI~'Iq) der Blutspiegel des INH trotz iiblicl/er Dosierung yon 3---4mal 0,2 g INH noeh unterhalb yon 2 ~]em 3 liegcn. In solchen Fallen kann sehon ein Hemmwert yon 2 y/cm ~ bei dem be- treffenden Erreger praktiseh eine Chemoresistenz bedeuten.

Der niedrige Blutspiegel ,,darmkranker" Patienten kann auBer durch die Resorptions- stSrung bedingt sein dureh ~befffihrung des INH in eine unwirksame 1%rm; ein Abbau des INH dureh anormale Darmbakterien oder durch veto K0rFer produzierte Anti-INH- Stoffe ist zu erw~gen.

Die Entstehung resistenter TuberkelstSmme kann durch die ResorptionsstSrung mit- bedingt sein. Denn unterschwelligo INH-Dosen am Einwirkungsort fiihren eher zur Resistenz- entwieklung als vollwirksamo oder fiberm/iBige Dosen. DaB bei Kindern welt seltener INH- resistente Tuberkelbakterien beobachtet wurden als bei Erwachsenen, wird mit der bessereu Resorptionsf~higkeit und mit den daher hSheren Blutspiegeln bei Kindern in Zusammenhang gebracht.

Auch im Meerschweinehenversueh kommt es seltener zur Resistenzentwicklung. Die Impftuberkulose des Meersehweinehens geht unter INH-Behandlung stets in eine imponierende Seheinheilung aus; nach 4--5 Monaten erkranken die Tiere aber crneut und gehen an Tuber- kulose zugrunde. Die aus den Organen rekultivierten Tubcrkelstamme waren in eigenem Yersuchsmaterial normal sensibel gegen INH.

Als praktisehe 1%lgerung aus nicdrigen Blutspiegeln bei Resorptionsgest0rten ist die Testung auf ausreichende Konzentration yon INtt im Blur vor Beginn der Therapie zu erwggcn; da biologische Kulturteste hierffir zu lange dauern, miillte mit ehemischen INH- Nachweis methoden gearbeitet werden. Eventuell mull zur Erzielung hSherer Blutspiegel ein parenteral zu gebendes LN~-I-Praparat gesehaffen werden. Ein solches Vorgehen kSnnte mit dazu beitragen, die drohende Resistenzentwicklung der Tuberkelbakterien hinauszuschieben. Bisher steht allerdings die wirksame Kombinationsbehandlung zur Verfiigung, wobei die Einzelkomponcnten in rive yell wirksam, sein miisscn.

F.s mull versucht werden, die :Entstehung und Weiterverbreitung INH-resistenter Tuberkel- bakterien zu verhindern, sonst kann es geschehen, dad naeh einigen Jahren ein hohcr Prozent- satz der Kranken primi~r INI-I-resistente Erreger beherbergt. In Amerika ist bezfiglich des Streptomyeins der Anteil primer resistenter St~mme nach 5--6 Jahre langer Streptomycin- anwendung bereits auf etwa 21% gestiegen. Diese Entwieklung droht in Deutschland eben- falls dem Streptomycin und gleichzeitig auch dem INH. Ob aber INH-resistente Tuberkel- st/~mme ebenso virulent bleiben wie Streptomycinresistente, steht noeh dahin. Im Tier- versuch schcinen INH-resistente Tuberkelst~mme eine verringerte Virulenz zu haben; wenn dies aueh fiir den Menschen zutrifft, ist seine Gef/ihrdung durch die Weiterverbreitung INH-resistenter St/~mmo nieht groB.

Herr E. DlSS~A~c~-Klagenfurt: Es diirfte ~bcreinstimmung darfiber herrschen, dall Resistenzbestimmungcn nut dann

�9 einen Wert haben, wenn die Ergcbnisse in einer mSglichst kurzen Zeit dcr Klinik zur Ver- ffigung stehen. Von kliniseher und epidemiologischer Seite besteht das Hauptinteresse an einem rasehen Resistenztest vor allem dann, wenn im Verlaufe einer antibiotischcn Behandlung weiterhin zahlreiche Tuberkelbaktericn ausgesehieden werden, da dann stets die Frage tier Weiterbehandlung und Ansteckungsfiihigkeit mit resistenten Keimen aktuell ist. Dicscs

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84 Aussprache.

Interesse isb bereits geringer bei jenen Krankheitsf/~llen, die naeh einer sotehen ]3ehandlung nut noch vereinzelte Krankheitserreger absondern. Hier kann racist auch yore klinischen Standpunkt ein langere Zeit in Anspruch nehmendes Testverfahren in Kauf genommen werden. Von allen bisher angewandten Methoden der Resistenzbestimmung der Tuberkel- bakterien liefert die Mikrokultur am Objekttr~ger mit einer Ablesung nach 7 Tagen die frfihesten Ergebnisse. Sie ist allerdings nut dann durehffihrbar, wenn entspreehend zahlreiche Tuberkelbakterien im Untersuehungsmaterial vorhanden sind, Voraussetzungen, die meist nur im Spntum gegeben sind, so dab das Verfahren vorwiegend auf Sputumuntersuchungen beschrgnkt ist. Damit ist abet auch schon die Anwendung dieser Methode als Schnellstest tier Resistenzbestimmung yon vornherein auf jene F/ille hhlgelenkt, die nicht nur die besten Vorbedingungen flit die Durchfiihrung derselben bieten, sondern klinisch und epidemio- logisch aueh am wiehtigsten sin& Als teehnische Voraussetzung fiir die Auswertung mSchten wit f0rdern, daft mindestens 100 Bakterien oder Bakteriengruppen im Ausstrich ausz/ihlbar sind, daft, naeh mechaniseh herbeigeffihrter tIomogenisation des Untersuehungsmateriales, etwa 80--90% einzeln oder zu zweit liegende t~akterien, jedoeh keine gr6Seren als h6chstens 20 Tuberkelbakterien umfassende Aggregate in der Einsaa% vorhanden sind und dall die St~rke des Wachstums in tier Kontrolle beriieksiehtigt und daran die Hemmung in den Antibioticis gemessen wird. Bei einem Wachstum yon etwa 70% groller, mehrere hundert Bakterien enthaltender Mikrokolonien nach 7 Tagen in der Kontrotle erscheint uns eine Verlangerung der Kulturdauer nicht erforderlich.

Auf Grund der Ausz/~hlung yon Bakteriengruppen der Einsaat ohne Kultur, der Kultur ohne Antibioticum und der Kultur in den verschiedenen Konzentrationen tier Antibiotica konnten wit bei unbehandelten Tuberkelbakterien-Populationen Mittelwerte fiir die Toleranz der Antibiotica errechnen, die gut mit den durch andere Methoden festgestellten Sensibflitats- grenzen iibereinstimmen und daran die im Laufe tier ]3ehandlung in Erscheinung tretende ErhShung der Toleranz der Keime messen. Die Methode ermSgliehte auch einen Einblick zu welchen Anteilen der Hemmungseffekt durch Bakteriostase oder Bakteriocidie bedingt ist, indem ein zweiter gleicher Ausstrich nach einwSehiger Kultur im Antibiotikum im Milieu ohne Antibiotieum welter kultiviert und tier danaeh noeh feststellbare Zuwachs an Mikro- kolonien festgestellt wurde. Auch fiir die ]~eurteflung der Frage der Mehrfachresistenz eines Keimes lieBen sich mit der Objekttr/~gerkultur eindeutige Beobachtungen sammeln, die dafiir sprechen, dab eine solche sowohl gegeniiber Streptomycin als auch PAS, TBI und INH gleichzeitig vorkommen kann.

(Erscheinb ausfiihrlich in Beitr. Klin. Tbk. 19or8.)

Herr B. FvsT~Basel: Im Hinbliek auf die praktische Bedeutung der Resistenzbestimmung im Reagensglas

untersuehten wit 9 Tuberkelbacfllenpopulationen auf ihre ]3eeinflul3barkeit dureh l%imifon im 1VIeersehweinehenexperiment. Zwei Populationen waren sowohl in vitro als auch im tierisehen 0rganismus fiir Rimifon sensibel. Die iibrigen 7 Populationen erwiesen sich im l~eagensglas als resistent gcgenfiber dem Medikament. Sechs stammen yon Tuberkul6sen vorwiegend deutseher Heilstatten, 1 Stamm war yon Buck und Scn~ITZER~ im Laboratorium gegen Rimifon resistent gemacht worden. Im Simultanversuch am Meersehweinehen reagierten 4 Populationen eben/alls nieht auf das Medikament. Zwei Populationen, darunter der Laboratoriumsstamm, waren im Tierversuch nut partiell resistent. Rimifon iibte noch immer einen hemmenden Einflu8 aus, vor allem auf die Entwicklung der tuberkul6sen Veranderungen in tier Lunge. Eine Population spraeh im Meerschweinchenversuch trotz hochgradiger Resistenz im Reagensglas noch ausgezeichnet auf Rimifon an. Zwisehen dem Ergebnis des Experimentes im Reagensglas und jenem des Meemchweinehenversuehes kSnnen somit,

"ahnlieh wie in der Klinik, nieht unerhebliche Diskrepanzen auftreten. Wir vermuten unter den im Reagensglas resistenten Populationen ve,~chiedene Resistenztypen, hochpathogene und weniger pathogene, resistenzfeste und resistenzlabile Tuberkelbacillen. Ob der Meer- schweinehentest eine zuverlassigere Methode zur Resistenzbestimmung darstellt als die Reagensglasverfahren und ob aus dem ErgebIfis des Versuches in vivo auf eine mSgliche Reversibilitat bzw. Irreversibflit/~t der Resistenz gegenfiber Rimifon geschlossen werden daft, kann nur an Hand einer grSl]eren Anzahl yon Untersuehungen unter ]]er/icksichfigung des klinisehen Verlaufes abgeklart werden.

Bucx, M., u. R. J. SC~INrrZER: Amer. Rev. Tbc. 65, 759 (1952).