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Problempunkte der In-vitro-Diagnostika-Verordnung – Klassifizierung, Konformitätsbewertung und Studien Dr. Sascha Wettmarshausen, VDGH – Verband der Diagnostica-Industrie e.V.

12. Augsburger Forum für Medizinprodukterecht Donnerstag, 6. Oktober 2016

Die nächsten Schritte bis zum Inkrafttreten

• Text wurde in alle 24 Sprachen übersetzt

vor allem DE kritisiert schlechte Übersetzung (aber auch slow. port. und pol.)

• Kommission wird Änderungen zur VO einreichen

• Rat wird politische Einigung bestätigen (~ 7. Februar)

• KOM Rechtsanwälte überprüfen alle Übersetzungen

• Rat: erste Lesung und Übermittlung des Ergebnisses an das

Parlament

• Early 2nd Reading im Europaparlament (~ März 2017)

• Erstellung der finalen Version (Veröffentlichung im offiziellen europäischen Journal) Q1 oder Q2 2017 – Inkrafttreten am 20. Tag nach Veröffentlichung

• Übergangszeit sind 5 Jahre

Montag, 17. Oktober 2016

Companion Diagnostics

Common Specifications

EUDAMED

Viele weitere Bereiche…

Conformity Assessment

Reference laboratories

In house Assays

Liability insurance

Classification Clinical Evidence

Post-market reports

Single Registration Number

Vigilance

Batch Release Testing

UDI

Veränderungen zur Direktive 98/79/EG


Scrutiny for high Risk IVDs

Hürdenlauf auf dem Weg zur CE-Markierung


Clinical Evidence – die drei Grundlegenden Blöcke


• Entspricht den Anforderungen der IVD Direktive

• Basierend auf den allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanfor-derungen (ehem.: Essential Requirements)

• Neue

Anforderungen • Für etablierte

IVDs leicht • Neue

Testmethoden benötigen u.U. mehr Daten

Analytical Performane

Clinical Performance

Scientific Validity

• Zum Teil durch die Direktive abgedeckt

• Betrifft vor allem IVDs, die auf besondere Ziel-gruppen mit klaren Indikation-nen ausgerichtet sind

Clinical Evidence – die drei Grundlegenden Blöcke


• Entspricht den Anforderungen der IVD Direktive

• Basierend auf den allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen (ehem.: Essential Requirements)

• Neue

Anforderungen • Für etablierte

IVDs leicht • Neue

Testmethoden benötigen u.U. mehr Daten

Analytical Performane

Clinical Performance

Scientific Validity

• Zum Teil durch durch die Direk-tive abgedeckt

• Betrifft vor allem IVDs, die auf besondere Ziel-gruppen mit klaren Indikation-nen ausgerichtet sind

Beurteilung über die Analyse- oder Messleistung eines Tests entsprechend des “intended use” - accuracy (trueness and precision) - bias - analytical sensitivity - analytical specificity - limits of detection - limits of quantitation - measuring range - linearity - repeatability - reproducibility - control of endogenous interferences - control of exogenous interferences - cross-reactivity

Beurteilung der klinischen Leistung für nicht standardisierte Tests, bei denen es nicht möglich ist, die entsprechenden Charakteristika durch reine analytische Methoden zu bestimmen (z.B.: Populationseffekte) - diagnostic sensitivity - diagnostic specificity - positive and negative predictive value - likelihood ratio, - cut-off values - expected values in normal or affected populations

Ausdruck der Beziehung zwischen dem zu messenden Analyten, den das IVD misst und dem klinischen Zustand oder physiologischen Status des Patienten - Erhöhtes Level von HbA1c ist ein

Indikator für einen erhöhten Blutglukosespiegel über die letzten 2-3 Monate

- Die Anwesenheit von Hepatitis B

Oberflächenantigenen im Blut ist eine Indikation auf eine Hepatitis B Infektion

Clinical Evidence – was ist nötig?

Erster Schritt:

• Identifizierung möglicher verfügbarer Daten für IVD

• Dies beinhaltet auch: per-reviewed Literatur, Wissenschaftliche Stellungnahmen, anerkannte Erfahrungsberichte von Experten (belegt)

Zweiter Schritt:

• Bewertung der Daten hinsichtlich des IVDs

• Identifizierung möglicher Lücken in den gesammelten Daten

Dritter Schritt:

• Falls Daten nicht komplett – Erstellung von eigene Daten

• Erstellung von Daten durch Studien und/oder Forschung


Clinical Evidence – welche Anforderungen gelten?


Left-over Proben

Ohne Risiko f. Probanden

Mit Risiko f. Probanden

• Keine Anmeldung benötigt • Anforderungen Annex XII „light“

• Muss angemeldet werden • Voller Annex XII kommt zur Anwendung • Genehmigung der nationalen Ethikkommission

• Muss angemeldet und genehmigt werden • Annex XII und XII kommen zur Anwendung • Genehmigung der nationalen Ethikkommission

z.B..: Proben aus der

Blutbank

z.B..: Schweißabstriche,

zusätzliche Blutabnahme ???

…und vergessen Sie nicht die “general safety and performance requirements” (ehemals: ER)

• Elektromagnetische Kompatibilität (e.g. IEC standards)

• Vernetzung von Komponenten (if you have devices interacting)

• Softwaresicherheit (within networks, hospitals, etc.)

• Chemische Sicherheit (any harm for patients, users, staff…)

• Biologische Sicherheit(any harm for patients, users, staff…)

• Physikalische Sicherheit(any harm for patients, users, staff…)

• Gebrauchstauglichkeit (especially for self tests and near patient tests)

• Umweltanforderungen (REACH, disposal route)

• andere zu erfüllende Gesetze/Vorgaben (e.g. machinery directive, REACH, RoHS, etc.)

• und weitere…


Hürdenlauf auf dem Weg zur CE-Markierung


Klassifizierung – woher kommen wir…

IVD-Direktive

• Keine Unterscheidung von Klassen

• Annex II a/b Liste und Selbsttest sind Spezialfälle

• Keine internationale Harmonisierung auf dem Gebiet

IVD-Verordnung

• 4 Risikoklassen: A, B, C und D (aufsteigend nach Risiko)

• Einbezug von Benannten Stellen nötig – außer Klasse A IVDs (non-sterile)

• Überwiegend mit dem internationalen Klassifizierungssystem harmonisiert


BS in ca. 20% der

IVDs involviert

Klassifizierung – woher kommen wir…


Liste A (beinhaltet Kalibrier- und

Kontrollmaterial)

Liste B (beinhaltet Kalibrier- und

Kontrollmaterial)

Blutgruppenbestimmung: AB0 System Rhesus (C, c ,D ,E ,e) anti-Kell

Unter anderem: anti-Duffy (Fy), anti-Kidd irreguläre anti-Erythrocyten-ab Rubella, Toxoplasmose, Cytomegalovirus, Chlamydia HLA tissue groups Tumormarker: PSA Trisomie 21 Selbsttests: Blutglukoseselbst-messung

Virologie: HIV 1 und -2 HTLV I und II Hepatitis (B,C,D)

Creutzfeldt-Jacob-Krankheit (vCJK)

Selbsttests

ANDERE

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Klassifizierung unter der neuen IVD-VO


D

C

A

Übertragbare Erreger, fast alle CDX, Tests bei denen die Ent-scheidung Patientenmanage-ment wesentlich beeinflusst,

Pränataltests, Krebs, etc

Unkritisches Zubehör, Puffer, allgemeine Nährmedien,

Instrumente…

Alles andere – Klasse B!

beinhaltet Tests zur

Viruslastbestimmung

Alle Tests zum Blutscreening (Chagas & Syphilis) Regel 1 & 2

alle humanen Gentests Regel 2, 3 & 4

Regel 5 Produkte für den all-

gemeinen Laborbedarf

Klassifizierungsregeln für spezielle IVDs

Companion Diagnostics:

• Klasse C oder D – Regel 4

Selbsttests:

• Klasse C, außer Tests auf Schwangerschaft, Fruchtbarkeit und Cholesterin und einige Tests bei denen die Ergebnisse aus dem Urin bestimmt werden (Klasse B) – Regel 4

Near Patient Tests:

• Den jeweiligen Regeln entsprechend– Rule 4

Software:

• Standalone (classified in their own right), sonst mit dem IVD – Durchführungs-bestimmungen für die Klassifizierungsregeln (Präambel)

Instrumente:

• Klasse A, ???außer z.B. Selbsttests, POCT (falls kein Analyt gebraucht)???


Not aligned with conformity ass.

Inkonsistenzen/Unklarheiten


Ergänzungstests

• Alle Regeln gelten auch für „Ergänzungstests“ – keine Definition hierfür

Wie soll man diese Phrasen interpretieren?

• Was bedeutet “lebensbedrohlich”?

• Wie ist ein “hohes oder wahrscheinlich hohes Risiko der Verbreitung” definiert?

• Was ist die “state of the art of medicine” in Europa (e.g. Patientenmanagement von Trisomie 21 unterschiedlich (Irland vs. Deutschland/Niederlande)?

Internationale miss-Harmoninisierung

• Auswirkungen von verschiedenen Definitionen der Klassen zwischen EU und anderen Ländern

• Potentiell betroffene Länder: Kanada, Brasilien, Australien, Saudi Arabien

Implementing acts dringend benötigt

Konformitätsbewertungsverfahren – Übersicht

• Klassifizierung bestimmt den Weg der Konformitätsbewertung

• Konformitätsbewertungsverfahren steigen in ihren Anforderungen mit der Risikoklasse des IVDs an

• Benannte Stellen sind immer involviert – einzige Ausnahme: IVDs der Klasse A, falls nicht steril

• Spezialbewertungsverfahren für spezielle IVDs: z.B. POCT, Selbsttests


Konformitätsbewertung – IVDs der Klasse D


• Annex VIII (volles QMS)

• Annex IX + X (Type + Production QA)

Weg

• Technical file review

• Triggert Scrutiny Procedur (falls keine CS)

Benannte Stelle • Batch Release

• Test auf Übereinstimmung mit CS

• Entwicklung CS

Referenzlabor

Konformitätsbewertung– Referenzlaboratorien für IVDs der Klasse D


• Wie bereits in Deutschland üblich, wird „batch release“ Pflicht

• Einhaltung der „Common Specification“ (CS) wird überprüft

• Entwicklung von „Common Specifications“ für alle IVDs der Klasse D

• Referenzlaboratorien geben wissenschaftliche Stellungnahmen ab an überwachende Behörden und benannte Stellen

• Einbeziehung im „Scrutiny Prozess“

• (Möglichkeit der Entwicklung von CS auch für IVDs der Klasse B)

Problem: Nominierung erst 6 Monate (§ 90(3)) vor Ende

Übergangszeit -> keine neuen Klasse D IVDs

Exkurs: Spezialfall “Scrutiny” für IVDs der Klasse D


Neues IVD der Klasse D

Keine CS für dieses IVD vorhanden

Scrutiny ist eine Option

• BS konsultieren Expertengruppe (Artikel 81a MD-R) zur Stellungnahme über den „performance evaluation report“ des Herstellers

• Expertengruppe (unter Aufsicht der COM) unterbreitet den BS eine Stellungnahme innerhalb von 60 Tagen

• Referenzlabor gibt Stellungnahme ab • BS wird kein Zertifikat ausstellen, sollte die Stellungnahme des Referenzlabors

negativ ausfallen – BS zieht Stellungnahme der Expertengruppe in Bewertung ein

Konformitätsbewertung – IVDs der Klasse C


• Annex VIII (volles QMS)

• Annex IX + X (Type + Production QA)

Weg

• Technical file review eines repräsenta-tiven Tests der generischen Gruppe

Benannte Stelle

Schlüssel – Definition der generischen Gruppe

Verbindung zu NBOG-Codes?

Konformitätsbewertung – IVDs der Klasse B


• Annex VIII (Full QMS)

Weg

• Technical file review eines repräsenta-tiven Tests der generischen Gruppe.

Benannte Stelle

Schlüssel – sinnvolle Unterscheidung der Klassen

B & C

Konformitätsbewertung – IVDs der Klasse A


• Annex II – Erstellen der technischen Dokumentation

• Erstellen der Konformitätserklärung

Weg

• Nur bei sterilen Klasse A IVDs

• QMS wird benötigt

Benannte Stelle

Konformitätsbewertung - Spezialfälle

Companion Diagnostics:

• Stellungnahme der EMA oder zuständigen nationalen Behörde benötigt

Selbsttests und POCT:

• Spezialbewertung der Gebrauchstauglichkeit (Geeignet für den jeweiligen Benutzer?) – Annex VIII, 6.2 (vor allem IFU/label)

• „Designreview“ und „change control“ (ähnlich der Klasse D – außer Batch release und CS)

Hierfür werden dringend weitere Gesetzgebungsakte benötigt


SUMMARY

• Implementierung ~ Q1/Q2 2017

• Übergangszeit: 5 Jahre

• Zusätzliche Anforderungen im Bereich „Clinical Evidence“

• Risikoklassen weitestgehend international harmonisiert

• Spezielle Regeln für spezielle IVDs bei Klassifizierung und Konformitätsbew.

• Konformitätsbewertungsverfahren basiert auf Risikoklasse

• Selbsttests und POCT sind NICHT risikobasiert bzgl. Klasse und Konformitätsbewertungsverfahren

• Verordnung benötig weitere Gesetzgebungsakte (implementing and delegated acts)

• Viele Inkonsistenzen und Interpretationsspielraum in der Verordnung


VIELEN DANK


Fragen?

VDGH - Verband der Diagnostica-Industrie e. V.

Dr. Sascha Wettmarshausen Head of Regulatory Affairs & Quality [email protected] Telefon: 030-200 599 44

mailto:[email protected]

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