6. GMP-Gesprächskreis

Process Analytical Technology (PAT) Aktueller Stand

Dr. Petra Rempe – Bezirksregierung Münster

6. GMP-GesprächskreisPAT-9.3.2006 2/25

Gliederung

1. Definition2. Grundvoraussetzungen für PAT-Applikationen3. Elemente und Werkzeuge4. Auswirkungen und Chancen5. Aktivitäten der Behörden6. Zusammenfassung und Ausblick

6. GMP-GesprächskreisPAT-9.3.2006 3/25

1. Definition

PAT ist ein System für:

• Die Gestaltung, das Analysieren und die Kontrolle der Herstellung • Zeitnahe Messung (on-line, in-line, at-line)• Kritische Betrachtung gegenüber Qualität und Leistungsmerkmalen• Die Betrachtung der Rohstoffe und Zwischenprodukte sowie der

Prozesse

Ziel: Sicherung der Produktqualität durch Verständnis und Kontrolle der Herstellprozesse

6. GMP-GesprächskreisPAT-9.3.2006 4/25

1. Definition (EMEA)

Process Analytical Technology (PAT) is a system for designing, analysing, and controlling manufacturing through timely measurements of critical quality and performance attributes of raw and

in-process materials and processes with the goal of ensuring final product quality.

This definition is taken from FDA's recently finalised guideline and will be used by European regulators to avoid confusion. "

6. GMP-GesprächskreisPAT-9.3.2006 5/25

2. Grundvoraussetzungen

• Die Technologie muss verstanden und beherrscht werden

• Die Methode muss sorgfältig validiert werden �große Anzahl von Proben/Prozessen zur Auswertung �

• Hoher Zeit ggf. Personal-/Materialaufwand � hohe Investitionskosten

• Return on Investment ???

6. GMP-GesprächskreisPAT-9.3.2006 6/25

3. Elemente und Werkzeuge

PAT � Prozessverständnis

Multivariante Datenanalyse

(MVA)

Prozess-kontrolle Design of

Experiments (DOE) Statistik

Chemometrische On-Line-

Messungen

Prozessregelung

6. GMP-GesprächskreisPAT-9.3.2006 7/25

3. Elemente und WerkzeugeProzessabhängig sind alle Analysenmethoden einsetzbar, die derzeit in pharm. Praxis Verwendung finden, z.B.:

– Vibrationsspektroskopie (NIR, Raman)– UV-VIS– NMR– MS– Fluoreszens-Messungen– Bildgebende Verfahren

6. GMP-GesprächskreisPAT-9.3.2006 8/25

Knowledge-Space

Design-Space

Control-Space

3. Elemente und Werkzeuge

“Sammlung chargen-spezifischer Informationen, die zeigen, dass die Charge innerhalb des Design-Spaces des Produkt hergestellt wurde”

Process Signature

6. GMP-GesprächskreisPAT-9.3.2006 9/25

4. Auswirkungen und Chancen

Prozess 1

Zwischen-produkt

Prozess 2 Prozess 3

Bulkware Fertig-produkt

Ausgangs-stoffe

Traditionell: produktorientierte Analytik nach Prozessende im Labor

Neu: Anwendung Prozessanalytischer Technologien

6. GMP-GesprächskreisPAT-9.3.2006 10/25

4. Auswirkungen und ChancenTraditionelles Vorgehen

• Prozess wird entwickelt, „eingefroren“ und validiert anhand von drei Handelschargen

• Prozessabsicherung durch SOP´s, Schulung etc.

• Nachträgliche Qualitätskontrolle durch Off-line-Untersuchung von Produkten im Labor

PAT-Vorgehen

• On-/In-line-Analyse des Prozesses in Echtzeit, flexible Reaktion auf Bedingungen

• PAT-Daten ermöglichen– statistisch basierte Prozess-

steuerung/-regelung– Multivariante Auswertung

und so Verständnis kom-plexer Zusammenhänge

• Produktfreigabe ohne Off-line-Tests in Echtzeit möglich

=> Der Prozess ist eine Black-box => Der Prozess wird verstanden

6. GMP-GesprächskreisPAT-9.3.2006 11/25

4. Auswirkungen und Chancen

PAT verursacht einen Paradigmenwandel!

Besseres Verständnis des Prozessdesigns

Qualität wird zwangsläufig in das Arzneimittel eingebaut

6. GMP-GesprächskreisPAT-9.3.2006 12/25

4. Mögliche Auswirkungen• Verkürzung der Produktionszeiten durch Online-Überprüfung von

Qualitätsparametern

• Verhinderung/Verringerung von Ausschüssen und Wiederaufarbeitungen

• Möglichkeit der Echtzeitfreigabe

• Senkung der Lagerzeiten /-bestände

• Zunehmende Automatisierung zur Verbesserung des Arbeitsschutzes und Verringerung menschlicher Fehlerquellen

• Kontinuierliche Verbesserung von Leistungs- und Anpassungsfähigkeit der Prozesse

6. GMP-GesprächskreisPAT-9.3.2006 13/25

4. Mögliche AuswirkungenAber: PAT-Anwendungen produzieren beträchtliche Datenmengen.

Es muss u.a. geregelt werden:• Wie die Daten (analytisch-apparativ) gewonnen werden• Wie Daten manipulationssicher gespeichert werden• Wie Daten weiterverarbeitet werden (z.B. statistische Methoden)• Wie Ergebnisse nachvollziehbar bewertet werden

PAT-Systeme sind weitestgehend computergestützt. Es gelten die Anforderungen des Anhanges 11 zum EG-GMP-Leitfaden.

6. GMP-GesprächskreisPAT-9.3.2006 14/25

4. Chancen für die PAT-Anwender

• Flexiblere Gestaltung des Arzneimittelmodells (Zulassung)

• Mehr Sicherheit und Information bei der Kontrolle von Ausgangsstoffen

• Verbesserung des Verständnisses für Prozessabläufe undWechselwirkungen zwischen Stoffqualität und Prozessparametern

• (möglicherweise) Vorhersehbarkeit von Änderungen und Abweichungen

6. GMP-GesprächskreisPAT-9.3.2006 15/25

5. Aktivitäten der Behörden - EMEA

• November 2003:Gründung einer PAT-Arbeitsgruppe aus 4 Assessoren und 4 GMP-Inspektoren; Beobachter: EDQM

regelmäßige Sitzungen der Arbeitsgruppe in der EMEA (letzte Sitzung: Feb. 2006)

6. GMP-GesprächskreisPAT-9.3.2006 16/25

5. Aktivitäten der Behörden – EMEAGenerelle Ziele der PAT-Arbeitsgruppe

• Die PAT-Arbeitsgruppe dient dem Dialog und Erfahrungsaustausch zwischen Quality Working Party (QWP) und Ad hoc Group of GMP-Inspection Services

• Sie soll für Europa ein harmonisiertes Zulassungs- und Inspektionsverfahren in Bezug auf die Bewertung von PAT-Anwendungen erarbeiten

6. GMP-GesprächskreisPAT-9.3.2006 17/25

5. Aktivitäten der Behörden – EMEASpezifische Ziele der PAT-Arbeitsgruppe

• Bewertung des bestehenden EU-Regelwerkes in Hinblick auf die Auswirkungen von PAT-Anwendungen

• Prüfung/Bewertung von PAT-Modell-Zulassungen• Prüfung/Bewertung von PAT-Guidelines anderer Organisationen• Erarbeitung von Verfahren zur Zulassungsbewertung und Inspektion

für PAT-Anwendungen• Dialog mit der Industrie

6. GMP-GesprächskreisPAT-9.3.2006 18/25

5. Aktivitäten der Behörden - BRD• Juli 2005:

– Aufnahme des Themas in das Arbeitsprogramm der EFG 10• Firmenbesuche zu PAT-Applikationen• Schulungsmaßnahmen

• Dezember 2005:

– Bildung einer Bund-Länder-Arbeitsgruppe EFG 10/BfArM zur Definition der Schnittstellen Zulassung/Überwachung

6. GMP-GesprächskreisPAT-9.3.2006 19/25

6. ZusammenfassungWas ist PAT?

Ohne PAT:

����

6. GMP-GesprächskreisPAT-9.3.2006 20/25

6. Zusammenfassung

6. GMP-GesprächskreisPAT-9.3.2006 21/25

Mit PAT

6. Zusammenfassung

6. GMP-GesprächskreisPAT-9.3.2006 22/25

6. Zusammenfassung

Wird PAT in Europa zum verbindlichen Standard erhoben?Nein

Werden neue Regularien zum Thema PAT kommen?Möglicherweise

Wird das PAT-Konzept die Pharmaproduktion verändern?Ja

6. GMP-GesprächskreisPAT-9.3.2006 23/25

������������� �� ����� �����

� ���������������������

6. GMP-GesprächskreisPAT-9.3.2006 24/25

Literatur• Note for guidance on Parametric release (CPMP/QWP/3015/99) Quelle:

http://www.emea.eu.int/pdfs/human/qwp/301599en.pdf• Anhang 17 zum EG-GMP-Leitfaden „Parametrische Freigabe“ Quelle:

http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/vol-4/home.htm• Note for guidance on development pharmaceuticals (CPMP/QWP/155/96);

Quelle: http://www.emea.eu.int/pdfs/human/qwp/015596en.pdf• Note for guidance on Near infrared spectroscopy (CPMP/QWP/3309/01);

Quelle: http://www.emea.eu.int/pdfs/human/qwp/330901en.pdf• Draft Guideline ICH Q8 „Pharmaceutical Development“ Quelle:

http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ich/16706804en.pdf• Guidance for Industry PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical

Development, Manufacturing, and Quality Assurance; Quelle: http://www.fda.gov/cder/guidance/6419fnl.htm