Prof. Dr. med. Carmen Scheibenbogen
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Ärztliche Fortbildung Berlin 23.02.2013
Ständig Infekte? Aktuelles zur Diagnostik und Therapie von Immundefekterkrankungen
mit freundlicher Unterstützung von
1
Chronisch aktive Herpesvirus-Infektionen
Carmen Scheibenbogen Institut für Medizinische Immunologie,
Föhrerstr. 15, CVK, Charité, Berlin
Immundefekt-Ambulanz für Erwachsene Mittelallee 2
IMI
Immundefekt Ambulanz für Erwachsene
Familie der Herpesviren
• Ko-Evolution mit Säugetieren seit > 100 Mill Jahren • Lebenslange meist latente Infektion • DNA-Viren (dsDNA)
Familie der humanen Herpesviren lat. herpes, griech. hérpēin = kriechen
Seroprävalenz in D
HHV-1 HSV-1 >95% HHV-2 HSV-2 ca. 20% HHV-3 VZV >95% HHV-4 EBV >98% HHV-5 CMV ca. 40% HHV-6 ca. 98% HHV-7 ca. 98% HHV-8 Kaposi 1-3%
Dreitagefieber
Familie der humanen Herpesviren lat. herpes, griech. hérpēin = kriechen
Seroprävalenz in D
HHV-1 HSV-1 >95% HHV-2 HSV-2 ca. 20% HHV-3 VZV >95% HHV-4 EBV >98% HHV-5 CMV ca. 40% HHV-6 ca. 98% HHV-7 ca. 98% HHV-8 Kaposi 1-3%
Dreitagefieber
HHV1/HSV-1: Primärinfektion und Reaktivierung
HSV1 seropositiv > 95%
Herpes labialis ca. 30% Dauer 4-7 Tage
seltener andere Lokalisation
Herpes simplex encephalitis ca 1:100.000
Infektion meist als Kind über Speichel
HHV-2/HSV-2: Primärinfektion und Reaktivierung
• 8-12 Tage • AIDS: Koinfektion mit HSV-2 erhöht HIV-Last
HSV2 seropositiv ca 20%
Herpes genitalis ca 35%
• Infektion meist sexuell • Schutz vor Ansteckung!
Rez. HSV2 „Mollaret“-Meningitis ca 1:50.000
Zhang SY, TLR3 deficiency in patients with herpes simplex encephalitis, Science 2007
Casrouge A, Herpes simplex virus encephalitis in human UNC-93B deficiency, Science 2006
Toll-Rezeptor3-Mutationen bei HSV-1 Enzephalitis
Casanova JL et al. Herpes simplex encephalitis in children with autosomal recessive and dominant TRIF deficiency J Clin Invest. 2011
Immundefekt und HSV-1
Virale dsRNA
• Verminderte TLR3-Antwort der NK-Zellen bei Herpes labialis • Assoziert mit hypofunktionellem TLR3 SNP L412F
Yang CA, Human Immunology 2012
Immundefekt und Herpes labialis
gesund
p =0.01
gesund
• Verminderte TLR3-Antwort der NK-Zellen bei Herpes labialis • Assoziert mit hypofunktionellem TLR3 SNP L412F
Yang CA, Human Immunology 2012
Immundefekt und Herpes labialis
gesund
p =0.01
gesund
Therapie des HSV-1/HSV-2
antiviral Guanin-Analoga • Antimetaboliten • werden nur von viraler Thymidinkinase aktiviert
• Aciclovir • Valaciclovir • Famciclovir
Immunmodulatorisch - Ausschluss Immundefekt (CVID, CD4-Lymphopenie mit NK-Mangel) - Substitution von Mangelzuständen (Fe, Zink, Selen, Vitamin D) - Komplementärmedizin? - Vakzine in Studien - TLR3-Ligand noch keine Daten
Allgemein - Lifestylemodifikation, ggfs VT - Expositionsprophylaxe - Ggfs. Hormonumstellung - Ggfs. Behandlung von Neuralgien
Date of download: 2/20/2013 Copyright © 2012 American Medical Association. All rights reserved.
From: The Treatment of Herpes Simplex Infections: An Evidence-Based Review
Arch Intern Med. 2008;168(11):1137-1144. doi:10.1001/archinte.168.11.1137
Intermittent Episodic Therapy or Recurrent Labial/Genital Herpes
Christopher M. Hull et al 2011.
ME-609 aciclovir 5%+ hydrocortisone 1%
Valaciclovir 2x2g 1 Tag Famciclovir (Famvir) 1x 1500 mg 1 Tag
keine Ulzeration
Date of download: 2/20/2013 Copyright © 2012 American Medical Association. All rights reserved.
From: The Treatment of Herpes Simplex Infections: An Evidence-Based Review
Arch Intern Med. 2008;168(11):1137-1144. doi:10.1001/archinte.168.11.1137
Chronic Suppressive Therapy for Labial/Genital Herpes
Aciclovir 2x 200/400mg/Tag Valaciclovir 1-2x 500mg/ Tag
EBV: Primärinfektion und Reaktivierung
EBV seropositiv > 98% Infektion meist als Kind über Speichel
Spätinfektion als Infectiosa mononukleosis
Chronisch aktive EBV Fieber, Fatigue, Arthralgien,
Lymphadenopathie
EBV-assoz. Tumoren PostTransplantLymphoprol.
Disease
EBV-assoz. Chronic fatigue Syndrom
Fatigue,Infektsymptome, Neurologische Symptome
>6 Monate
bei Immunsuppression/Immundefekt:
X-linked Lymphoproliferation SAP, XIAP. ITK-Defizienz
A Fatigue, postexertional fatigue B Neurologische Symptome Gedächtnis-/Konzentrationsstörung „brain fog“ Kopfschmerzen, gestörte HPA-Achse (Cortisol, ADH) Schlafstörungen Neurosensorische Störungen Myalgien/Arthralgien
C Immundysregulation Subfebr. Fieber, Lymphadenitis, Halsschmerzen, hyperreagible AW/GI Infektanfälligkeit (milde humorale Immundefekte 50%) kaum humorale Entzündung, T-Zell-Aktivierung
meist akuter Beginn mit Infekt, meist chronischer schwerer Verlauf (Arbeitsunfähigkeit) Prävalenz: ca. 0,3 %
Was ist Chronisches Fatigue Syndrom? - Symptome -
CFS organ system involvement: http://www.mja.com.au/public/guides/cfs/cfs2-4.jpg
Was ist Chronisches Fatigue Syndrom? - Pathomechanismus -
CFS organ system involvement: http://www.mja.com.au/public/guides/cfs/cfs2-4.jpg
Hypothese: Trigger (Infekt, Vakzine, Implantate u.a.)
• Gestörte Immunregulation • Anhaltende Immunaktivierung • z.T. auch chron. Herpesvirusreaktivierung • Autoimmunität
• Gestörte Neurotransmitterregulation • Zentrale und periphere
Erschöpfung (oxidativer Stress)
Chronic Fatigue Syndrom Diagnostik
Klinik - 2/3 Beginn mit einem akuten Infekt - Disease Scores (CDC-, Kanadische Kriterien)
DD Fatigue (DEGAM Leitlinie Müdigkeit)
Infektionsdiagnostik - manchmal EBV-Nachweis im Blut - häufiger auffällige Herpes-Serologie
Immundefekt Immunaktivierung - NK-Funktionsstörung - T-Zell-Aktivierung - CVID/IgG/IgG3-Mangel - erhöhte Zytokinantworten - MBL-Mangel
Immundysregulation beim CFS: ConA-induzierte T-Zellzytokine im Vollblut
IL-5
IL-2
Cytokine low T-Aktivierung Zellmarker/ Lymphopenie
Cytokine normal
EBV-VCA IgG CMV IgG EBV-EBNA IgG
EBV-VCA IgM CMV IgM
CFS Patienten zeigen eine auffällige EBV-Antikörper Antwort
EBV CFS (n=67); Controls (n=57) CMV CFS (n=45); Controls (n=32)
Copyright ©2008 BMJ Publishing Group Ltd.
Therapie des CFS / Tumor Fatigue Fatigue - Melatonin - Hydrocortison - Methylphenidat (Konzentrationsstörungen) - Duloxetin - Guarana - Amerikanischer Ginseng - Modafinil
Antiifektiva - Valcyclovir/Valaciclovir - Azithromycin - Xifaxan (Reizdarm)
Immunmodulation „Antioxidantien“ - Rituximab - Liponsäure - Immunglobuline - NAC - Ampligen - Selen, Zink, Vitamin D/B - Montelukast
Therapie der Tumor Fatigue
Pat Verum vs Placebo
Ergebnis Referenz
Guarana 2x 50mg
Mammaca. unter Chemoth
32 vs 43 Patienten
Fatigue gebessert Tag 21+49
Campos 2011
Amerikan. Ginseng 2x 1 g
Cancer 147 vs 152 Patienten
Fatigue gebessert Woche 8, nicht Woche 4
Barton ASCO 2012
Modafinil 200 mg
Cancer unter Chemoth
320 vs 322 Patienten
Schwere Fatigue gebessert
Morrow Cancer 2010
Rituximab in der Therapie des CFS “Benefit from B-Lymphocyte Depletion Using the Anti-CD20 Antibody Rituximab in Chronic Fatigue Syndrome. A Double-Blind and Placebo-Controlled Study”
Oystein Fluge, Ove Bruland, Kristin Risa, Anette Storstein, Einar K. Kristoffersen, Dipak Sapkota, Halvor Næss, Olav Dahl, Harald Nyland, Olav Mella Department of Oncology and Medical Physics, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway PLOS one, epub Oct 19 2011
Ärzteblatt Hilft Rituximab bei chronischem Erschöpfungssyndrom? Donnerstag, 20.10. 2011
Spiegel online Mysteriöse Krankheit CFS Krebsmittel kann chronisch Erschöpften helfen 20. 10. 2011
flug
Fluge et al. PLOS one, 2011
Zusammenfassung
HHV-1/HSV-1 >95%
HHV-2/HSV-2 ca. 20%
HHV-4/EBV >98%
Probleme - Reaktivierung bei Immunhypofunktion/ Immundefekten - Trigger von Chron. Fatigue Syndrom
Behandlung - antiviral Evidenz-basiert - immunmodulatorisch bislang wenige Studien
Institut für Med. Immunologie
Leif Hanitsch Bodo Hoffmeister Carolin Baumann Michael Knops Sabrina Günther Yüksel Vural
Christian Meisel Nadine Unterwalder
Sandra Bauer Kristin Strohschein Madlen Löbel
Hans-Dieter Volk fatigatio
IBB
Institut für Med. Diagnostik
Volker v. Baehr Rüdiger v. Baehr Cornelia Doebis
jpt Holger Wenschuh Ulf Reimer
Neurologie, Charité Ruprecht Clemens Benjamin Wunderlich
Psychiatrie, Charité Josef Priller
Deutsche Fatigue Gesellschaft
Jens Ulrich Rüffer
Häm/Onk Köln Peter Borchmann Michael Hallek Immundefekt Ambulanz
für Erwachsene
Häm/Onk, Charité Il-Kang Na