Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

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Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen Jessica C. Hassel Universitätshautklinik und Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Heidelberg

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Page 1: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Prophylaxe und Therapie

EGFRi-assoziierter

Hautreaktionen

Jessica C. Hassel

Universitätshautklinik und

Nationales Centrum für Tumorerkrankungen

Heidelberg

Page 2: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Potentielle Interessenskonflikte

Speaker honoraria (personal):

Almirall, AMGEN, BMS, GSK, MSD, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, Roche, Sanofi

Advisory Boards (personal):

GSK, MSD, Pierre Fabre, Sunpharma

Advisory Boards (to institute):

BMS, Immunocore, Nektar, Novartis, Philogen

Scientific Grant (to institute):

BMS, Sunpharma

Clinical trial honoraria (to institute):

BioNTech, BMS, Genentech, Immunocore, Iovance, MSD, Novartis, Philogen,

Pierre Fabre, Regeneron, Roche, Sanofi, 4SC

Page 3: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

EGFRi-assoziierte Hautreaktionen

Page 4: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

EGF-Rezeptor-Antagonisten

Adaptiert aus: Fitzpatrick, 9th edition

> Inhibitorische

AK/SM gegen

EGF-R

Panitumumab

Cetuximab

EE

Erlotinib

Gefitinib

Afatinib

Lapatinib

Vandetanib BRAFi

MEKi

Page 5: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Expression von EGF-Rezeptoren

• Deutliche Überexpression des EGF-R in vielen nicht-kleinzelligen

Bronchialkarzinomen, Glioblastomen, Nierenzellkarzinomen,

Ovarialtumoren sowie Colonkarzinomen und anderen Tumorentitäten.

• Mutationen sind in vielen der insgesamt 28 Exons sowie in den

Intronregionen beschrieben.

Ch‘ng et al, Human Pathol 2008

Expression des EGF-R auf kutanem

Plattenepithelkarzinom im Primärtumor (B,P)

und Metastase (A,PM)

Page 6: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

EGFR-Inhibitor-vermittelte Hautreaktionen

• EGFR-Inhibitoren (EGFRi) sind für die Behandlung von soliden Tumoren

zugelassen, einschließlich Kolorektalkarzinom, nicht-kleinzelligem

Bronchialkarzinom, Kopf- und Hals-Tumoren und Mammakarzinom

• Hautreaktionen sind die häufigsten Nebenwirkungen bei EGFR-basierten

Therapien

• Suboptimales Management dieser Nebenwirkungen kann zu unnötigen

Dosisreduktionen oder Behandlungsunterbrechungen führen

• In einigen Studien konnte ein Zusammenhang der Hautreaktionen mit einem

verbesserten Therapieergebnis beobachtet werden

• Therapieempfehlungen basieren auf der S3-Leitlinie zur Supportiven

Therapie (Leitlinienprogramm Onkologie) sowie auf Expertenmeinungen und

klinischer Erfahrung

Segaert S & Van Cutsem E. Ann Oncol. 2005;16:1425-33

Giusti RM et al. Clin Cancer Res. 2008;14:1296-302

Leitlinienprogramm Onkologie, S3-Leitlinie Supportive Therapie, Version 1.3, 2020

Page 7: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

PRIME: FOLFOX4 +/- Panitumumab in Patienten mit mCRC

Wirksamkeit in Abhängigkeit vom Schweregrad

der Hautreaktionen auf Panitumumab

Douillard JY et al. European Journal of Cancer 2015;51(10):1231-42.

HR (Gr 2–4:0-1)=0,56 (95% KI: 0,41–0,76); p=0,002

Ereignissen (%)

Medianes PFS (95% KI) in Monaten

Grad 2–4 208/250 (83) 11 (9,9–13,2)

Grad 0–1 55/64 (86) 6 (5,3–9,2)

HR (Gr 2–4:0–1)=0,53 (95% KI: 0,38–0,73); p=0,0001

Ereignissen (%)

Medianes OS (95% KI) in Monaten

Grad 2–4 157/250 (63) 28 (23,8–30,8)

Grad 0–1 50/64 (78) 12 (9,1–20,2)

Objektive Ansprechrate(ORR), (95% KI)

Grad 2–4 63 % (57–69)

Grad 0–1 41 % (29–54)

Odds Ratio = 2,55 (95% KI: 1,36-4,80); p=0,003

OS

Monate

Ere

ign

isfr

eie

rA

nte

il%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46

Grad 2–4

Grad 0–1

Monate

Ere

ign

isfr

eie

rA

nte

il%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46

PFS

Grad 2–4

Grad 0–1

Page 8: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Wirkstoffklassen-Effekt

Ähnliche dosisabhängige Nebenwirkungen zeigen sich bei allen EGFR (HER1/ ErbB1)-Inhibitoren:

• Panitumumab(ErbB1-spezifisch)

• Cetuximab(ErbB1-spezifisch)

Monoklonale Antikörper

• Gefitinib(ErbB1-spezifisch)

• Erlotinib(ErbB1-spezifisch)

• Afatinib (ErbB)

• Lapatinib(dualer ErbB1/ErbB2 Inhibitor)

• Vandetanib (dualer ErbB1/ErbB2 + VEGFR Inhibitor)

Tyrosinkinase Inhibitoren

• Keine dieser Nebenwirkungen wurde unter Therapie mit dem ErbB2 Inhibitor Trastuzumab beobachtet

• Ähnliche phänotypische Auswirkungen bei EGFR-inhibierten transgenen Mäusen

EGFRI, epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor-Inhibitor

TKI, Tyrosinkinase-Inhibitor

Hofheinz RD et al. Crit Rev Oncol Hematol 2017;114:102‒13

Segaert S & Van Cutsem E. Ann Oncol 2005;16:1425-33

Perez-Soler R et al. J Clin Oncol 2005;23:5235-46

Murillas R et al. EMBO J 1995;14:5216-23

Page 9: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Spektrum der EGFR-Inhibitor-vermittelten

Hautreaktionen

Pérez-Soler R et al. J Clin Oncol. 2005;23:5235-46

Mitchell EP et al. Oncology 2007;21(11suppl 5):4-9

Segaert S & Van Cutsem E. Ann Oncol. 2005;16:1425-33

Panitumumab Fachinformation, Stand Juli 2021

Hautveränderungen

• Akneiformer Hautausschlag

• Xerose, Fissuren

• Pruritus

• Hyperpigmentierung

• Trockene Haut, Exzem,

Juckreiz

• Nekrotisierende FasziitisWeichteiltoxizität

Haarveränderungen

• Haarverlust (Alopezie)

• Verlängerung der

Wimpern

(Trichomegalie)

• Verstärkte

Gesichtsbehaarung

(Hypertrichose)

Schleimhautveränderungen

• Schleimhauttrockenheit

• Mukositis/Stomatitis

Nagel- und Nagelbett-

veränderungen

• Nagelbettentzündung

• Paronychie

Page 10: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Pathophysiologie

Lacouture ME. Nat Rev Cancer. 2006;6:803-12

Pérez-Soler R et al. Oncologist. 2005;10:345-56

Pérez-Soler R et al. Clin Oncol. 2005;23:5235-46

• EGFR wird exprimiert auf:

• Gesunden epidermalen und follikulären Keratinozyten

• Talgdrüsen Epithel

• Schweißdrüsen Epithel

• Dendritischen Antigen-präsentierenden Zellen

• Verschiedenen verbindenden Gewebszellen

• EGFR spielt eine Rolle in der

Entwicklung und der Physiologie

der Epidermis und der äußeren

Schicht der Haarfollikel

- EGFR-Expression und Funktion in der Haut -

Page 11: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Folgen der EGFR-Inhibition in der Haut

Lacouture ME. Nat Rev Cancer. 2006;6:803-12

• Wachstumsstillstand und verfrühte

Differenzierung bei basalen

Keratinozyten

• Abnahme der epidermalen Dicke

Haut trocken, verletzlicher

• Leukozyteninfiltration, Apoptose

und Gewebeschäden

follikuläre Pusteln, Paronychien

• Verringerung der Photoprotektion

Modifiziert nach: Lacouture ME. Nat Rev Cancer. 2006;6:803-812.

Page 12: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Inzidenz von EGFRi-assoziierter

Hautreaktionen

Hofheinz RD et al. Crit Rev Oncol Hematol 2017;114:102‒13†± Bevacizumab, ‡ Ausschließlich unerwünschte Ereignisse, die in ≥ 10% der Patienten auftraten, sind in Berichten enthalten; es ist daher möglich,

dass die hier genannten unerwünschten Ereignisse 1–9% der Fälle aufgetreten sind.

Unerwünschte

Ereignisse,

% Patienten

Inzidenz in Phase-3-Studien zur EGFRi-Therapie bei

gastrointestinalen Tumoren

EGFRi + Chemotherapie† Chemotherapie allein†

Hauterkrankungen

(gepoolt)77‒96% 15‒70%

Hautausschlag 44‒85% 5‒13%

Akneiformer

Hautausschlag75‒89% 3‒14%

Nagelveränderungen 30‒47% 3‒13%

Paronychie 9‒37%‡ 0‒9%

Schleimhautentzündungen 35‒54% 15‒36%

Page 13: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Zeitlicher Verlauf der Hautreaktionen

Potthoff K, Hofheinz RD, Hassel JC et al., Ann Oncol 2010

Page 14: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Hautveränderungen

Segaert S & Van Cutsem E. Ann Oncol 2005;16:1425-33; Potthoff K, Hofheinz RD, Hassel JC et al., Ann Oncol 2010

• Bei ca. 90 % der Patienten

• Auftreten i.d.R. während der ersten 2–4

Therapiewochen

• Eruptionen sind follikulär, papulopustulös und auf

seborrhoische Hautareale beschränkt

• Häufig im Gesicht und oberen Brustkorb lokalisiert

• Kann sich bei Fortsetzen der Therapie spontan

verbessern oder ausheilen

• Heilt nach Behandlungsabbruch für gewöhnlich

innerhalb weniger Wochen aus

Akneiformes Exanthem

Page 15: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Gradeinteilung nach CTC-AE

Leitlinienprogramm Onkologie, S3-Leitlinie Supportive Therapie, Version 1.3, 2020

Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4 Grad 5

Leichte

Hautreaktion

Moderate

Hautreaktion

Schwere

Hautreaktion

Lebensbedrohliche

Hautreaktion

Tod

Papeln und/oder

Pusteln

<10% KOF

mit oder ohne

Pruritus und

Gespanntheit

Papeln und/oder

Pusteln

10-30% KOF

mit oder ohne

Pruritus und

Gespanntheit

psychosoziale

Auswirkungen

Papeln und/oder

Pusteln

>30% KOF

mit oder ohne

Pruritus und

Gespanntheit

häufig assoziiert mit

lokaler Superinfektion

Papeln und/oder

Pusteln

jede % KOF

mit oder ohne

Pruritus und

Gespanntheit

extensive

Superinfektion,

i.v.-Antibiose

Papeln und/oder

Pusteln

jede % KOF

Page 16: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Inzidenz

Leitlinienprogramm Onkologie, S3-Leitlinie Supportive Therapie, Version 1.3, 2020

Page 17: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Paronychien

Bilder: Prof. Dr. Hassel

Page 18: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Nagelveränderungen

• Paronychie tritt bei 12 – 40 % der Patienten auf

• Entwickelt sich 4 bis 8 Wochen nach Therapiebeginn

Inhalte und Abbildungen mit freundlicher Genehmigung von S Segaert.

Verändert nach: Segaert S. Targ Oncology 2008;3:245–51

Grad 1 Grad 2 Grad 3

Nagelbettentzündungen, Paronychien

Page 19: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Mitchell EP, et al. (2007) Oncology 21 (11 suppl 5): 4-9; Lacouture ME, et al. (2006) Br J Dermatol 155:852-853; Roe E, et al. (2006) J Am Acad Dermatol 55: 429-437

Weitere Nebenwirkungen

Page 20: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Folgen der Hautnebenwirkungen

• Reduktion der Lebensqualität

• Gefahr von Superinfektionen

• Schlechte Compliance

• Dosisreduktion oder Therapieabbruch

Page 21: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

EGFRi-vermittelte Hautreaktionen

Tischer B et al. Support Care Cancer 2018;26:1169

Patienten und Ärzte zogen eine effektive Therapie, die Hautreaktionen

verursacht, einer weniger wirksamen Therapie mit geringeren Hautreaktionen

vor.

Risiko-Nutzen Abwägung von Ärzten und Patienten: höhere Akzeptanz

therapiebedingter Hautreaktionen seitens der Patienten

Eine gemeinsame Entscheidungsfindung zwischen Arzt und Patient

ist der Schlüssel zur optimalen Krebsbehandlung

Patientenperspektive

Page 22: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

n

Watch & wait 3

Lokal

Hydrokortison

Metronidazol

Erythromycin

Nadifloxacin

Clindamycin

Pimecrolimus

135 (91%)

55

27

40

12

13

4

Systemisch

Doxycyclin

Minocyclin

Isotretionin

95 (64%)

50

47

7

Hassel JC et al, Onkologie 2010; Potthoff K, Hofheinz RD, Hassel JC et al., Ann Oncol 2010

Grad 1

Grad 2

Grad 3

n

Niedergelassen

Krankenhaus

29

120

Männlich

Weiblich

97

52

Intern.-Onkologen

Dermatologen

106

43

Therapie (Mehrfachnennungen!!)

Umfrage zur Therapie der Hauttoxizität

Page 23: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Hassel JC et al, Onkologie 2010; Potthoff K, Hofheinz RD, Hassel JC et al., Ann Oncol 2010

Grad 1

Grad 2

Grad 3

Immer noch so wenig?

Umfrage zur Therapie der Hauttoxizität

Page 24: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Prophylaktische Maßnahmen und

Behandlungs-Empfehlungen

Page 25: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Empfohlene Prophylaxestrategien

Leitlinienprogramm Onkologie, S3-Leitlinie Supportive Therapie, Version 1.3, 2020

Akneiformes Exanthem

Prophylaxe-strategie

Allgemeine Maßnahmen

HygieneOrale

TetrazyklinePflege Schutz

Mittlerweile:

• Klare Leitlinienempfehlung

• in klinischen SOPs enthalten

Page 26: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Akneiformes Exanthem - Prophylaxestrategien

• Verwendung von

• lauwarmem Wasser (32 – 35 C)

• Badeöl, Duschöl oder ölige Seife

• Vermeidung von Badeschaum, normaler Seife, Duschgel

• Nicht zu lange oder zu häufig baden/duschen

• Traumatisierung vermeiden (auf Nassrasur verzichten)

• Vermeidung rezeptfreier Akne-Präparate (zu hautreizend)

Hofheinz RD et al. Oncologist 2016;21:1483‒91

Leitlinienprogramm Onkologie, S3-Leitlinie Supportive Therapie, Version 1.3, 2020

Allgemeine Maßnahmen: Hygiene

Page 27: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Akneiformes Exanthem - Prophylaxestrategien

• Mindestens 2x täglich:

Rückfettende Externa, zu Beginn eher Lotio, mit zunehmender

Hauttrockenheit Harnstoff-haltige Cremes (5-10%)

• Weitere Hinweise zu topischen Prophylaxemaßnahmen:

• Niacinamid-Creme (Vitamin B3): „kann erwogen werden“ (Leitlinie)

keine Empfehlung aufgrund mangelnder Evidenz!

• Vitamin K1 Creme: „keine Empfehlung aufgrund mangelnder

Evidenz“ (Leitlinie)

kann erwogen werden

Leitlinienprogramm Onkologie, S3-Leitlinie Supportive Therapie, Version 1.3, 2020

Allgemeine Maßnahmen: Pflege

Page 28: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Niacinamid-Creme (Vitamin B3)

„..patterns of unwanted drug reactions, eg, palmar-

plantar erythrodysesthesia, acne-like rash, or toxic

exanthema, cannot be made.“

?

Wohlrab et al, 2014:

Chemo +/- Trastumzumab!

Leitlinienprogramm Onkologie, S3-Leitlinie Supportive Therapie, Version 1.3, 2020; Wohlrab et al, 2014

Page 29: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Vitamin K1 Creme

Leitlinienprogramm Onkologie, S3-Leitlinie Supportive Therapie, Version 1.3, 2020

Page 30: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Vitamin K1 Creme: EVITA Studie

Hofheinz RD et al. Annals of Oncology 2018;29:1010-1015.

Doxycyclin etc. à la STEPP-Studie

Placebo (Reconval Placebo)Vitamin K1-creme (Reconval K)

Treatment with FOLFIRI-Cetuximab

Superiority design: decrease skin toxicity grades 2-4 from 30 to 10%

Randomisation

1st line

MPG-Studie

N=120

Page 31: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Ergebnisse

Hofheinz RD et al. Annals of Oncology 2018;29:1010-1015.

Primärer Endpunkt: Reduktion ≥

Grad 2 akneiformes Exanthem

Aber: Reduktion des

Schweregrades nach WoMo Score

Page 32: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Akneiformes Exanthem - Prophylaxestrategien

• Tageszeiten mit höchster UV-Belastung meiden

„From 11 to 3 stay under a tree“

• Textiler Sonnenschutz

• Anwenden von Lichtschutzmitteln

reichlich auftragen (2mg/cm²)

Allgemeine Maßnahmen: Sonnenschutz

Leitlinienprogramm Onkologie, S3-Leitlinie Supportive Therapie, Version 1.3, 2020

Page 33: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Leitlinienprogramm Onkologie, S3-Leitlinie Supportive Therapie, Version 1.3, 2020

Prophylaxe des akneiformen Exanthems

Page 34: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Akneiformes Exanthem - Prophylaktische Antibiotika

Fixed-Effects-Modell Meta-Analyse von 12 Studien. Auszug aus: Petrelli F et al. Br J Dermatol 2016;175:1166‒74.

Meta-Analyse des Hautausschlagrisikos

Referenz

Vergleichs-

präparat Odds Ratio (95% KI) Odds ratio P-Wert

Depanque 2016 Doxycyclin 0,630 0,233

Arrieta 2015 Tetracyclin 0,259 0,003

Jatoi 2008 Tetracyclin 0,388 ) 0,084

Jatoi 2011 Tetracyclin 1,125 0,854

Kobayashi 2015 Minocyclin 0,974 0,958

Lacouture 2010 Doxycyclin 0,589 0,322

Melosky 2015 Minocyclin 1,075 0,877

Scope 2007 Minocyclin 0,400 0,189

Shinohara 2015 Minocyclin 0,217 0,001

Yamada 2015 Minocyclin 0,958 0,973

Lacouture 2016 Doxycyclin 0,719 0,484

Van den Heuvel 2011 Doxycyclin 0,298 0,117

Summe 0,537(95% KI, 0,398‒0,725)

0,000

0,1 0,2 0,5 1 2 5 10

Zugunsten von

Antibiotika-Prophylaxe

Zugunsten keiner

Antibiotika-Prophylaxe

Hautausschlag-Risiko

(verschiedenen Grades)

Page 35: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Lokale präemptive Therapie eine Alternative?

Kripp M et al. Oncotarget 2017;8:105061‒71

Randomisation

Erythromycin Creme 2%Doxycyclin 100mg 1-0-1

Treatment with panitumumab

Doxycyclin 100mg 1-0-1Non inferiority design @ 8 weeks

Primary endpoint: % of patients with no skin reaction >grade 2

„Xth line“

N = 88 Patienten

20 Zentren

Preemptive Therapy

Treatment at symptoms

Page 36: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Ergebnisse

Kripp M et al. Oncotarget 2017;8:105061‒71

Primärer Endpunkt: % Pat, die in

ersten 8 Wochen keine

Hautreaktion ≥ Grad 2 entwickeln

Aber: mehr Grad 3 akneiforme

Exantheme im Erythromycin lokal-

Arm, jedoch kein signifikanter

Unterschied in der Zeit des

Auftretens von Grad > 2 NW

Page 37: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Empfohlene Prophylaxestrategien

Basismaßnahmen

Hygiene: Bade-/Duschöle

Pflege: Harnstoff-haltige Cremes, keine Mikrotraumatisierung

Schutz: Adäquate Kleidung, Sonnenschutz und -Creme

Medikamentöse Maßnahmen

Orale Tetrazykline: verringern Schweregrad,

Doxycyclin oder Minocyclin (in der Prophylaxe Off-Label)

Topische Maßnahmen: Vitamin K1 Creme kann erwogen werden

Leitlinienprogramm Onkologie, S3-Leitlinie Supportive Therapie, Version 1.3, 2020

Panitumumab Fachinformation, Stand September 2019

Akneiformes Exanthem - Fazit

Page 38: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Dosismodifikationen von Panitumumab

im Falle von Hautreaktionen

Panitumumab Fachinformation, Stand Juli 2021;

detaillierte Informationen dazu unter 4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung - Hautreaktionen und Weichteiltoxizität

Auftreten von Haut-symptom(en): ≥ Grad 3*

Anwendung von Panitumumab

Ergebnis Dosisanpassung

Erstmaliges Auftreten 1 oder 2 Dosen aussetzen

verbessert (< Grad 3) Fortsetzen der Infusion mit 100% der Anfangsdosis

nicht verbessert Absetzen

Beim zweiten Auftreten 1 oder 2 Dosen aussetzen

verbessert (< Grad 3) Fortsetzen der Infusion mit 80% der Anfangsdosis

nicht verbessert Absetzen

Beim dritten Auftreten 1 oder 2 Dosen aussetzen

verbessert (< Grad 3) Fortsetzen der Infusion mit 60% der Anfangsdosis

nicht verbessert Absetzen

Beim vierten Auftreten Absetzen - -

* Größer als oder gleich Grad 3 wird als schwer oder lebensbedrohlich definiert

Patienten, die schwere Hautreaktionen oder eine Weichteiltoxizität entwickeln oder deren Hautreaktion

sich während der Behandlung mit Panitumumab verschlechtert, müssen hinsichtlich entzündlicher oder

infektiöser Folgeerscheinungen (einschließlich bakterieller Entzündung des Unterhautgewebes und

nekrotisierender Fasziitis) überwacht werden; eine adäquate Behandlung ist ggf. unverzüglich einzuleiten.

Sollte ein Patient Hautreaktionen dritten Grades (CTCAE Version 4.0) oder höher entwickeln oder

werden die Hautreaktionen als nicht tolerierbar eingeschätzt, muss die Behandlung mit Panitumab

unterbrochen werden. Die Behandlung darf erst wiederaufgenommen werden, wenn sich die

Hautreaktion auf < Grad 3 zurückgebildet hat.

Page 39: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Dosismodifikationen von Cetuximab

im Falle von Hautreaktionen

Cetuximab Fachinformation, Stand Mai 2019;

detaillierte Informationen dazu unter 4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung - Hautreaktionen

Beim Auftreten von nicht tolerierbaren oder schwerwiegenden Hautreaktionen (≥ Grad 3; Common

Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) muss die Behandlung mit Cetuximab unterbrochen

werden. Die Behandlung darf erst wiederaufgenommen werden, wenn sich die Hautreaktion auf Grad 2

zurückgebildet hat.

Auftreten von Haut-symptom(en): ≥ Grad 3*

Anwendung von Cetuximab

Ergebnis Dosisanpassung

Erstmaliges Auftreten aussetzen verbessert (≤ Grad 2) Fortsetzen der Behandlung ohne Dosisanpassung

nicht verbessert Absetzen

Beim zweiten Auftreten aussetzen verbessert (≤ Grad 2) Fortsetzen der Behandlung mit 200 mg/m²

nicht verbessert Absetzen

Beim dritten Auftreten aussetzen verbessert (≤ Grad 2) Fortsetzen der Behandlung mit 150 mg/m²

nicht verbessert Absetzen

Beim vierten Auftreten Absetzen - -

Page 40: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Stufenschema der Therapie des

akneiformen Exanthems

Page 41: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

nach 3 Wochen

Lokaltherapie

Clindamycin lokal

Rückfettend mit Triclosan in hydrophober Creme

12 Tage nach

Beginn Cetuximab

Therapie des akneiformen Exanthems

Potthoff K, Hofheinz RD, Hassel JC et al., Ann Oncol 2010

Page 42: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Empfohlene Prophylaxestrategien

Leitlinienprogramm Onkologie, S3-Leitlinie Supportive Therapie, Version 1.3, 2020

• Topische Maßnahmen zur Basispflege

• Frühe Therapiephase: hydratisierende Externa

(1.-3. Woche) (hydrophile Öl-in-Wasser-Emulsionen)

• Späte Therapiephase: rückfettende Externa in Form von

(ab 4. Woche) (Fett-) Salben

(lipophile Wasser-in-Öl-Emulsionen)

• Vermeidung mechanischer und chemischer Noxen (wenig Seife, kein heisses Wasser, Baden besser als Duschen)

• UV-Schutz

Pruritus / Xerosis cutis

Page 43: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Bei Fissuren: Kleben mit OP-Gewebekleber

Stufenschema bei Hauttrockenheit / Juckreiz

Page 44: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Empfohlene Prophylaxestrategien

Leitlinienprogramm Onkologie, S3-Leitlinie Supportive Therapie, Version 1.3, 2020

• Vermeidung von mechanischer Belastung und Druck

• Nägel kurz halten

• Nagelpflege

• Basispflegemaßnahmen (Harnstoffhaltige Handcremes)

Paronychien

Page 45: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

bei ca. 10% der Patienten, Auftreten ca. 1 Monat nach Therapiebeginn

Schweregrad Management

Mild (Grad 1) - Antiseptische Handbäder, z.B. Braunol 1:10, -

Kaliumpermanganat

Moderat (Grad 2) plus:

- Touchieren mit Silbernitratlösung

- Antiseptische Salbe (z.B. Iodsalbe)

- Orale Antibiotika (Tetrazykline, wenn nicht

superinfiziert)

Schwer (Grad 3),

refraktär

EGFRi Dosierung pausieren/reduzieren.

plus:

- Orale Antibiose nach Antibiogramm

- Ggf. Operativer Eingriff

Lebensbedrohlich

(Grad 4)

EGFRi absetzen

plus:

- IV Antibiose nach Antibiogramm

Stufenschema der Therapie von Paronychien

Page 46: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Prophylaxe Therapie

• Mundpflege

• Milde Mundspüllösungen

• Schmerztherapie systemisch

• Ggf. Lidocain lokal

Leitlinienprogramm Onkologie, S3-Leitlinie Supportive Therapie, Version 1.3, 2020

Prophylaxe und Therapie Mucositis

Page 47: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Therapie andere seltene Nebenwirkungen

Seltenere Reaktionen an Haut und

Hautanhangsgebilden

Management

Hyperpigmentierung Vermeidung übermäßiger

Sonnenexposition, Aufklärung

über Sonnenschutz

Trichomegalie ggf. Wimpern kürzen

Teleangiektasien ggf. Lasertherapie

Hypertrichose Eflornithin Creme,

Laser-Epilation

Page 48: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Fazit

• Haut-Nebenwirkungen durch EGFRi sind bereits

prophylaktisch (präemptiv) gut behandelbar

• Wenn dennoch Haut-Nebenwirkungen auftreten

Behandlungsalgorithmus je nach Schweregrad

• Kein Krebstherapieabbruch ohne Rücksprache mit

einem Dermatologen empfohlen

• Lebensqualität der Patienten sollte für die supportive

Therapie im Vordergrund stehen

Page 49: Prophylaxe und Therapie EGFRi-assoziierter Hautreaktionen

Team Sektion

Dermatoonkologie

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