Prostaglandinas:Prostaglandinas:

Kurzrok y Lieb (1930). (EU) Goldblatt (GB) von Euler (Suecia) (1933) Samuelsson, Bergstrom (1962) Eicosanoides:

Derivados de ácidos grasos esenciales de 20 carbonos.

Vane (1971)

Prostaglandinas:Prostaglandinas:

TxA2 (1975)

Prostaciclina (1976) Leucotrienos (1983) Misoprostol (Cytotec®)

Alprostadil (Caveryect®)

Epoprostenol (Flolan ®)

Acido araquidónico

Acidos grasos esenciales

Fosfolípidos

LIPOOXIGENASACICLOOXIGENASA

5-HPETEPgG2

PgH2

PgF2PgE2PgD2

PgI2 TxA2

LTC4

LTD4

LTE4

LTA4

LTA4

5-HETE

CALMODULINACALCIO

FOSFOLIPASA A2

Prostaglandinas:Prostaglandinas:PropiedadesPropiedades

Tracto gastrointestinal:

Músculo liso• PgE2 – PgF2 Contraen• LT Contraen

Secreción gástrica• PgE2 – PgI2

Inhiben la secreción de ácido clorhídrico – Vasodilatación – Aumento del moco gástrico

Pgs: Pgs: PropiedadesPropiedadesSangre:

LTC4 y LTD4 Exudado de plasma a nivel capilar PgE2 – PgD2 Inhibe agregación plaquetaria Prostaciclina Inhibe agregación plaquetaria TxA2 Inductor de la agregación Pks. LTC4 y LTD4 Quimiotaxis de PMN. PgE2 – PgI2 Inhiben la liberación de histamina

PgD2 5-HPETE Favorecen la liberación de

histaminaHETE

Pgs: Pgs: PropiedadesPropiedades

Sistema cardiovascular: PgI2 – PgE2 Vasodilatador y aumento del GC TxA2 Vasoconstrictor

Riñón: PgI2 – PgE2 Aumenta el flujo renal TxA2 Disminuye el flujo renal

Sistema Nervioso Central (SNC) PgE2 Produce fiebre a nivel del

hipotálamo

Pgs: Pgs: PropiedadesPropiedades

Terminaciones nerviosas aferentes: PgE2 Produce dolor

Músculo liso bronquial: LTC4 y LTD4 Potentes broncoconstrictores

Útero PgF2 Contrae PgE2 Contrae --------- relaja PgI2 Relaja

Fosfolípidos de membrana

Acido araquidónico

Fosfolipasa

Via de la ciclooxigenasa Via de la lipooxigenasa

Leucotrienos

LTA4 LTB4 LTC4 LTD4

LTE4 y HETE

Prostaciclina

Prostaglandinas Tromboxano

Prostaglandinas y dolorProstaglandinas y dolor

Las prostaglandinas causan dolor si se inyectan por vía intradérmica

La bradiquina y la histamina dan efectos mas inmediatos e intensos

Las prostaglandinas sensibilizan las terminaciones nerviosas

Las prostaglandinas amplifican el dolor y tienen resultados mas duraderos

SalicilatosSalicilatos

Corteza del sauce y del álamo contienen salicilina

Papiro Ebers (1500 ac) Hipocrates (460 - 377 a.c.)

– Alamo para enfermedades oculares– Corteza del sauce para la fiebre y los dolores del

parto. In 1763, El Reverendo Edward Stone reporta a

la Royal Society of London “el exito de la corteza del sauce en la cura de la fiebre”

SalicilatosSalicilatos

Leroux aisla la salicina (1829)

Pina aisla el Ácido salicílico (1836)

Hoffman sintetiza el ácido acetil salicílico (1860)

Dr. Heinrich Dreser (1899)

A (acetil) spirin (Spireae ulmaria)

SalicilatosSalicilatos

Absorción en estómago y duodeno Se unen a proteínas (Albúmina) Metabolismo hepático y excreción renal Vida media: 3 – 6 horas Dosis bajas: 1 – 2 g / dia Analgesia Dosis altas: 4 – 5 g / dia Antiinflamatorio Nivel serico: 20 – 30 mg / dl

AINEsAINEsMecanismos de acciónMecanismos de acción

Inhibición de la enzima Ciclooxigenasa (COX). (Sir John Vane, 1971)

Inhibición de la migración y función de los leucocitos (Integrinas) (CD 11b – CD 18)

Reducción de la producción de radicales libres.

Disminución de la óxido nítrico sintetasa.

Acido araquidónico

AINE

Protección de la mucosa gástrica

Hemostasis

COX-1“Constitutiva”

COX-2“Inducible”

Vane JR et al Annu Rev Pharmacol Toxicol 1998;38:97-120; Fung HG et al Clin Ther 1999;21:1131-1157.

Riñón

Mecanismos de acciMecanismos de accióón de los n de los AINEsAINEs

Prostaglandinas Prostaglandinas

CO2

XX XX

DolorFiebre

Inflamación

ReaccionesReacciones adversasadversas

Molestias gastrointestinales Alteraciones renales Agravan asma y rinitis alérgica Alteraciones de la función plaquetaria Alteraciones hepáticas Salicismo

Toxicidad GastrointestinalToxicidad Gastrointestinal

Las erosiones por el uso de AINEs son más comunes en el estómago.

La incidencia de hemorragias y perforación es similar.

Con frecuencia no hay síntomas previos. El riesgo aumenta con la edad y la dosis. La capa entérica ni los supositorios evitan

las erosiones. Uso de Aines selectivos COX-2.

Síndromes renales asociados con Síndromes renales asociados con AINEsAINEs

1. Insuficiencia renal aguda

2. Daño renal crónico

3. Síndrome nefrótico

4. Nefritis intersticial

5. Alteraciones en el metabolismo del agua

6. Alteraciones en la homeostasis del sodio y del potasio

Acido Acetilsalicílico (A.A.S.) SALICISMOSALICISMO

Tinnitus – sordera

Hipertermia – sudoración

Hiperventilación

Alcalosis respiratoria

Acidosis respiratoria y metabólica

Convulsión y coma.

Anti inflamatorios no esteroideosAnti inflamatorios no esteroideos

AINEs No son mas efectivos que el A.A.S. Se toleran mejor Variación individual amplia Los efectos adversos gastrointestinales son los

mas frecuentes Todos tienen efectos adversos renales No hay efecto aditivo al asociarlos Esperar 2 – 3 semanas antes de comprobar

eficacia Alto costo.

ClasificaciónClasificaciónÁcidos

Salicilatos (Ácido acetilsalicílico) Acético

• Indolacético (Indometacina-sulindaco)• Fenilacético (Diclofenaco)

Enólicos Pirazolonas (Metamizol - Fenilbutazona) Oxicams

(Piroxicam – Tenoxicam – Meloxicam)

ClasificaciónClasificación Propiónico

(Naproxeno – Ibuprofeno - Flurbiprofeno) Antranílico (Ácido mefenámico) Nicotínico (Clonixinato de lisina)

No ácidos Sulfoanilidas (Nimesulida) Alcanonas (Nabumetona) Paraaminofenoles (Acetaminofen)

Nuevos aines:Nuevos aines:COXIBSCOXIBS

Derivados tricíclicos de sulfona Etoricoxib (Arcoxia®) Rofecoxib (Vioxx®)

Sulfonamidas Valdecoxib (Valdure®) Celecoxib (Celebra®)

Relación de Selectividad Relación de Selectividad COX-1/COX-2COX-1/COX-2

Relación COX-1/COX-2

Etoricoxib 106

Rofecoxib 35

Valdecoxib 30

Celecoxib 7,6

Diclofenaco 3

Meloxicam 2

Ibuprofeno 0,06

Acido acetilsalicilico 0,006

Aines de acción breveAines de acción breve

Acción breve: 2 – 3 horas

AAS (Aspirina® – Rhonal® – Ecotrin®)

Diclofenaco (Voltaren® - Cataflam®)

Ibuprofeno (Motrín® – Advil® – Dorival®)

Indometacina (Indocid®)

Dipirona (Lisalgil® – Neomelubrina®)

Aines de acción Aines de acción intermediaintermedia

Acción intermedia: 10 – 12 horas

Flurbiprofeno (Ansaid®)

Naproxeno (Naprosyn® – Flanax®)

Sulindaco (Clinoril®)

Aines de acción Aines de acción prolongadaprolongada

Acción prolongada: Más de 24 horas

Piroxicam (Feldene®)

Tenoxicam (Tilcotil®)

Meloxicam (Mobicox®)

Coxibs

InteraccionesInteracciones

Warfarina (hemorragias) Quinolonas (convulsiones) Diuréticos de asa (antagonismo) Inhibidores de ECA (hiperkalemia) β-bloqueadores Metotrexato Litio

IbuprofenoIbuprofeno

Absorción gastrointestinal rápida Nivel plasmático máximo en 1-2 horas Vida media de 2 horas Unión a proteínas plasmáticas (99%) Excreción renal rápida y completa Molestias gastrointestinales (5-15%) Dosis antiinflamatoria 2400 mg/día

IndometacinaIndometacina

Introducido en 1963 Potente inhibidor de la ciclooxigenasa Dosis: 75-200 mg dividido en tres dosis

Efectos adversos (25 - 50%):CefaleaMareos

Confusión mental

SulindacoSulindaco

Prodroga Vida media de 18 horas Menor toxicidad renal Dosis:

200 mg bid VO

DiclofenacoDiclofenaco

Al igual que otros Aines, actúa como antiinflamatorio, analgésico y antipirético.

Se absorbe bien en el tubo digestivo Tmax : 2 – 3 horas

Metabolismo acelerado de primer paso Metabolismo hepático y excreción renal VO – IM – Tópico (Gel) Dosis:

150 mg al día

OxicamsOxicams

Piroxicam

Tenoxicam

Meloxicam

Vida media larga: 45 horas Una sola dosis diaria Mejor tolerancia que AAS o indometacina

Derivados del Derivados del Para-aminofenolPara-aminofenol

Fenacetina (1887) – acetaminofén (1893)

Inhibidores débiles de las prostaglandinas Su mayor efecto ocurre a nivel del S.N.C. Absorción rápida y casi total del tracto

gastrointestinal Tmax de 30-60 minutos

T1/2 de 2 horas

Efectos adversosEfectos adversos

Fenacetina • Metahemoglobinemia• Anemia hemolitica• Nefrotoxicidad

Acetaminofen• Erupciones cutáneas• Necrosis hepática (Mayor de 10 g)