�Chemie und Computer�

Protein-Ligand-Komplexe und Proteine dreidimensional

Oliver Koch

Die Datenbank Relibase bietet Such- und Analysefunktionen. Strukturen aus der öffentlich zugänglichen

Proteindatenbank sind integriert, eigene Strukturdaten lassen sich hinzufügen.

� Das Datenbanksystem Relibase+ (Receptor Ligand Database) vom Cambridge Crystallographic Data Centre CCDC speichert dreidimen-sionale Strukturinformationen über Proteine und Protein-Ligand-Kom-plexe.1) Damit sind beispielsweise Protein-Ligand-Interaktionen inner-halb einer Proteinbindetasche ana-lysierbar. Die integrierten, öffentlich zugänglichen Daten aus der Protein-datenbank (PDB)2) lassen sich um eigene Strukturdaten ergänzen und damit gemeinsam untersuchen.

Relibase+ ist ein Server-Client-basiertes System. Alle Funktionen sind entweder über eine Webschnitt-stelle und einen Browser oder eine auf der Skriptsprache Python beru-henden Kommandozeilenschnitt-stelle (Reliscript) ausführbar.

Die aktuelle Programmversion 3.0 basiert auf einer frei wählbaren SQL-Datenbank und lässt sich so in eine bestehende IT-Infrastruktur einbauen.

Daten finden und verbinden

� Auf der Startseite des Programms stehen im Webbrowser Menüpunk-te, über die man zur Text-, Sequenz- oder SMILES-Suche gelangt. Der Mo-lekülzeichner Sketcher nimmt strukturbasierte Suchkriterien auf.

Die Textsuche nach Autoren, Ligandennamen oder Stichwörtern liefert Daten, die zusätzlich zu den Atomkoordinaten zu jedem Protein-

eintrag gespeichert sind. Über eine Vier-Zeichen-Kennung (im All-gemeinen die PDB-Kennung) greift der Nutzer direkt auf den passenden Eintrag zu.

Die Sequenzsuche ermittelt Pro-teine mit ähnlicher Sequenz.

Die SMILES-Substruktursuche er-möglicht eine strukturbasierte Suche nach Liganden oder Teilen davon. Die Suche lässt sich mit SMILES- oder

SMART-Codes definieren und liefert sowohl exakte als auch ähnliche Übereinstimmungen innerhalb der gespeicherten Liganden. Die Codes SMILES und SMART beschreiben die 2D-Ligandenstruktur eindimensional in Form einer ASCII-Zeichenkette.

Mit Sketcher lassen sich struktur-basierte Suchkriterien definieren, die zudem Protein-Ligand-Inter-aktionen enthalten können. Für die

Abb. 1. Der Molekülzeichner für die 2D/3D-Substruktursuche. Grüne Linien und Punkte

definieren hier die Distanz zwischen den Zentren der aromatischen Ringe eines Liganden

und Phenylalanin sowie einen Torsionswinkel zur geometrischen Beschreibung der Phenyl -

alanin-Konfigurtion.

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Abb. 2. Ergebnisseite einer Stichwortsuche nach „serine protease“.

zwei- und dreidimensionale Sub-struktursuche zeichnet der Nutzer zunächst mit Sketcher Molekül-strukturen. Zusätzlich sind geo-metrische Beschreibungen, Protein-Ligand-Wechselwirkungen und Se-kundärstrukturinformationen defi-nierbar (Abbildung 1). Dadurch lässt sich zum Beispiel eine gesuchte Wasserstoffbrücke zwischen einem Liganden und einem Protein mit ei-ner maximalen Distanz zwischen

den Ligand- und Protein-Atomen definieren.

Die Suchergebnisse sind entwe-der als einzelne Suchresultate oder in Trefferlisten speicherbar. Diese sind bei Bedarf neue Startpunkte für verfeinerte Suchen.

Zeigen und verzweigen

� Nach erfolgreicher Suche zeigt ei-ne Ergebnisseite die Resultate (Ab-bildung 2): Der rechte Teil des Fens-ters enthält vertiefende Informatio-nen zu einzelnen Einträgen. Die Er-gebnisseite bietet allgemeine Pro-tein- und Ligandeninformationen und einem eingebauten 3D-Visuali-sierer (Astexviewer).3) Zudem ver-weist die Ergebnisseite auf Sekun-därstrukturinformationen (Modul Secbase), auf die Anzeige und Suche nach Proteintaschen (Modul Cavba-se) sowie auf die Ansicht von Was-serstrukturen innerhalb eines Pro-teins (Modul Waterbase).

Die Module enthalten aus den Proteinstrukturen abgeleitete Infor-

mationen, die über die in den Origi-nal-PDB-Dateien enthaltenen Daten hinausgehen. Zudem lassen sich beim manuellen Hinzufügen von Strukturdaten eigene Verweise ein-fügen, die ebenfalls in dieser Über-sicht erscheinen und beispielsweise zu internen Projektdaten führen.

Secbase enthält neben Original-PDB-Zuweisungen eine neue, ein-heitliche Zuweisung von Sekundär-strukturen wie Turns und Helices. PDB-Dateien berücksichtigen Turns nur rudimentär und uneinheitlich, obwohl sie in der Ligandenbindung und in Prozessen der molekularen Er-kennung zwischen Proteinen oder Proteinen und einem Peptidsubstrat wichtig sein können. Die Turn-Zu-weisung in Relibase+ basiert auf einer Clustermethode und führt zur Klassi-fikation aller Turn-Familien. Zusätz-lich zeigt die darauf aufbauende He-lix-Zuweisung im Bereich des Helix-C-Terminus eine einheitlichere Klas-sifizierung als die der PDB-Dateien.

Die Funktionen des Astexviewers sind in der neuesten Version erwei-tert, damit Nutzer die Sekundär-strukturinformationen im Einzelnen betrachten können (Abbildung 3).

Das Programm Hermes schließ-lich visualisiert Proteine und Pro-tein-Ligand-Komplexe außerhalb des Browsers.

In der Praxis

� Relibase+ bietet im Ausliefe-rungszustand einen umfangreichen Datenbestand, der besonders im ra-tionalen Wirkstoffdesign nützlich ist. Ein Beispiel ist die 2D-/3D-Sub-struktursuche, die den Nutzer von den vorhandenen Protein-Ligand-Komplexen zu spezifischen Inter-aktionen führt. Die Überlagerung von Bindetaschen ähnlicher Proteine ermöglicht die Analyse von Ligand-induzierter Proteinflexibilität und von konservierten Wassermolekü-len. Ausgehend von einem Protein-Ligand-Komplex werden dazu die Bindetaschen von allen Proteinen mit einer definierten Sequenzidenti-tät überlagert. Selbst wenn keine oder nur eine geringe Sequenziden-tität zwischen den zu vergleichen-

� Auf einen Blick

Relibase+ ist ein Server-Client-basiertes Datenbank-

system. Die Client-Software steht für Linux und

Windows zur Verfügung, der Server ist nur unter

Linux installierbar. Auf die Daten und die zugehö -

rigen Such- und Analysefunktionen lässt sich über

eine Webschnittstelle oder ein Python-basiertes

Kommandozeileninterface zugreifen.

Die Software wird auf einer USB-Festplatte geliefert.

Akademische Nutzer können kostenlos auf die Web-

version von Relibase zugreifen.

www.ccdc.cam.ac.uk/free_services/relibase_free

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den Proteinen existiert, ist eine Überlagerung der entsprechenden Kavitäten möglich. Speziell dafür gibt es das Modul Cavbase. Bei der Überlagerung nutzt das Modul die Struktur der Oberfläche und die Ei-genschaften der Aminosäuren als vergleichbare Kennzeichen. So las-sen sich zum Beispiel Ähnlichkeiten zwischen Proteinbindetaschen ent-decken, die für unerwartete Ligan-denbindung verantwortlich sein können. Zudem sind damit Ideen für neue Leitstrukturen generierbar.

Hauseigene Kristallstrukturdaten in Relibase+ zu hinterlegen, kann gerade für die Industrie sinnvoll sein. Der Zugriff mit dem Web-browser macht es dabei einfach, auf diese Daten von verschiedenen Stel-len aus zuzugreifen. Mit den um-fangreichen Such- und Analysefunk-tionen lassen sich die hauseigenen Daten zusammen mit den öffentlich zugänglichen Daten aus der PDB analysieren.

Die auf Java basierende Derby-Datenbank ist im System vorbereitet,

zudem ist die Datenbasis vorhanden, um den Server mit Datenbanksyste-men wie Oracle oder MySQL zu nut-zen. Vorherige Versionen bauten da-gegen auf einem eigenen Daten-banksystem auf.

Der Anwender, der vor Python nicht zurückschreckt, kann mit Re-liscript umfangreiche und komplexe Analysen durchführen, die nicht auf die vorhandenen Funktionalitäten beschränkt sind.

Oliver Koch arbeitet seit dem Jahr 2008 in der

Arzneistoffentwicklung und Biocheminforma-

tik in einer Kooperation zwischen dem Tier-

gesundheitsunternehmen Intervet Innovati-

on, Schwabenheim, und dem Lifescience- und

Chemieunternehmen Molisa, Magdeburg. Er

studierte Pharmazie in Marburg, promovierte

dort in Wirkstoffdesign und war Postdokto-

rand am Cambridge Crystallographic Data

Centre in Cambridge, Großbritannien.

oliver.koch@sp.intervet.com

Internet

1) www.ccdc.cam.ac.uk

2) www.pdb.org

3) www.astex-therapeutics.com/

AstexViewer

Abb. 3. Astexviewer mit einer Erweiterung, um innerhalb der Sekundärstrukturinformatio-

nen zu navigieren.

Kurz notiert

Nachfolger für Crossfire

� Seit Juli ist die Testphase des Datenbanksystems Reaxys beendet, dem Nachfolger von Crossfire zur Recherche in Beilstein, Gmelin und Patent Chemistry. Elsevier bietet nun mit dem webbasierten, ein-fachen Interface von Reaxys die ge-meinsame Suche und Analyse. Da-mit ist die chemische Literatur ab dem Jahr 1771 mit etwa 18 Mio. Verbindungen und mehr als 25 Mio. (einstufigen und mehrstufigen) chemischen Reaktionen und Syn-thesen inklusive der physikalisch-chemischen Daten mit einen Hand-schlag zugänglich.

Die Arbeitsplattform enthält ei-nen Syntheseplaner, erweiterte Suchfunktionen, Filter für Sucher-gebnisse, Ähnlichkeitssuchen und Transformationsanalysen. Synthe-sechemiker greifen mit dem Werk-zeug auf validierte, experimentelle Informationen zu.

Systemvoraussetzung für Reaxys sind die Browser IE, Firefox oder Sa-fari mit Java Runtime Environment. Als Struktureingabemöglichkeiten werden Marvin Sketch, ISIS- und Symyx-Draw oder der hauseigene Crossfire-Struktureditor unterstützt. www.reaxys.com

Thomas Engel, LMU München

FIZ Karlsruhe macht Chemical Abstracts

� Ab Januar indexieren Wissen-schaftler beim Fachinformations-zentrum (FIZ) Karlsruhe Literatur für die Datenbank Chemical Ab -stracts (CA). Sie ergänzen damit die Arbeit von Wissenschaftlern in den Vereinigten Staaten, Indien, China und Japan, die den Hauptbeitrag für den CA Service leisten. Darüber hi-naus übernimmt das FIZ im deutschsprachigen Raum den Kun-denservice des Online-Dienstes für Patent- und Forschungsinformatio-nen (The Scientific and Technical In-formation Network, STN). www.fiz-karlsruhe.de

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