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Donnerstag, 4. März 2004 Vormittag

REISEMEDIZINISCHES UPDATE 2004

Univ.-Prof. Dr. Herwig KOLLARITSCH Institut für spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin Kinderspitalgasse 15, 1090 Wien Tel.: 01/4038343, Fax: 01/4038343-90 E-Mail: herwig.kollaritsch@ univie.ac.at, Homepage: www.reisemed.at

271

CHRONOLOGIE

? 16.11.2002: erste Fälle in Goangdong/China? 10.3.2003: 18 HCW erkranken in Hongkong,

Namensgebung SARS? 24.3.2003: Wissenschafter aus Hongkong

berichten die Isolierung eines neuen Coronavirus? 25.6.2003: letzter Fall der Epidemie? 5.7.2003: Aufhebung der letzten Reisewarnungen? September 03: isolierter Einzelfall in Singapore? Dezember03/Jänner 04: weitere Einzelfälle, teils

Laborinfektionen, teils Wildinfektionen

1

Viruseigenschaften

? Stabil im Stuhl und Harn bei ZT für 1-4d, bei normalem Stuhl max. 2 Tage, beiDiarrhoestuhl bis 4 Tage

? Überlebenszeit auf oder in anderen Medien noch unklar

? Empfindlich auf alle gängigen Desinfektionsmittel

2

FALLDEFINITION/VERDACHT

? Hohes Fieber (>38 Grad C) UND? Husten/Atemprobleme UND? Herkunft aus Endemiegebiet (<2Wochen,

Gebiete mit lokaler Transmission!) ODER Kontakt mit SARS Fall

3

FALLDEFINITION/WAHRSCHEINLICHER FALL

? Passende Klinik? Passendes Lungenröntgen (Pneumonie)? Zumindest ein positives Testresultat auf

SARS- Coronavirus

4

DIAGNOSTIK/VIRUSISOLIERUNG

? Virusisolierung: Probe aus: Sputum, BAL;Verozellinfektion; nur BSL3!

? PCR: Probe wie oben, zusätzlich: Rachenabstrich, -lavage, Stuhl

? ACHTUNG: NEGATIVES ERGEBNIS SCHLIESST SARS NICHT AUS!! TESTWIEDERHOLUNG!

5

DIAGNOSTIK/ANTIKÖRPERNACHWEIS

? Immunfluoreszenztest (Serum, ab 10.KH-Tag!), IgM oder IgG

? ELISA (Serum, ab 21.Tag!) IgM oder IgG? Neutralisationstest (Serum, nur BSL3!!,

derzeit nur experimentell)

6

272

KLINISCHE SYMPTOME

35Kopfschmerzen15Diarrhoe24Schnupfen55Myalgie,Malaise60Husten74Schüttelfrost

100Fieber% der Pat.Symptom

7

Laborbefunde

70LDH erhöht

30ALT erhöht42Thrombopenie

70Lymphopenie30Leukopenie

% der Pat.Befund

8

Therapie (So et al Lancet 361, 2003)

? 31 Patienten? Kombinationstherapie: Staffelung nach

Symptomen und Schwere- Antibiotika- Methylprednisolon plus Ribavirin (zwar invitro ineffektiv aber möglicherweiseimmunmodulatorischer Effekt)

9

Therapie (So et al Lancet 361, 2003)

? Keiner der 31 Patienten ist verstorben? Deutlich weniger assistierte Beatmung nötig? Rasche klinische Besserung? Zahl für endgültige Beurteilung aber noch

zu klein? Nachfolgende Untersuchungen haben diese

Daten bisher nicht bestätigt

10

Weitere therapeutische Ansätze

? Interferon:Pro:

gute in vitro AktivitätKontra:

hohe Dosierung und hohe Blutspiegel (NW!!)

? Immunglobuline:Pro:

passive ImmunitätKontra:

„immuneenhancement?

11

Prognose

14-15%Durchschnittl.Letalität

>5065+1545-64625-44< 1< 24

LetalitätAlter des Patienten

12

273

Dimensionen

? 8.437 Fälle insgesamt? 813 Tote? 5327 / 349 Fälle davon in China? Singapore und Kanada ausserhalb Chinas

am stärksten betroffen? Inzidenz bezogen auf Population in Ländern

mit Infektkette: ca. 5,25x10-6 (!!) (zum Vergleich: FSME im ungeimpften Österreich: 87,5x10-5 pro Jahr! d.i. 160x häufiger!)

13

14

ALLGEMEINE VORSICHTSMASSREGELN FÜR DEN UMGANG MIT SARS(VERDACHTS)FÄLLEN

? Patient: N-95 Maske anlegen, isolieren (ideal:Unterdruck)

? HCW: Maske, Schutzbrille, Handschuhe, Kopfbedeckung, Plastikmantel

? Genaue und ordentliche Flächendesinfektion mit Hypochlorit (täglich!)

? Bei intubierten Patienten: geschlossenes System

15

SARS-VIELE OFFENE FRAGEN

? Infektionsquelle ausser erkrankten Menschen (ähnl.Virus in zahlreichen Tierspezies nachgewiesen-Übertragung??)

? Infektionsreservoir??? Infektiosität-Kontagionsindex? Minimales Infektionsinokulum? Infektionswege ausser aerogen? Immunität nach Infektion

16

SARS-VIELE OFFENE FRAGEN

? Unterschiedlich infektiöse Menschen?? Warum so unterschiedlich hohe Letalität?? Prädisposition?? Virulenzveränderung des Erregers durch

Humanpassage?? Therapieansätze?, Schutzimpfung?? Möglichkeiten zur Ausrottung?

17

SARS - KONSEQUENZ

? SARS ist zurückgedrängt, aber nicht eliminiert (Zoonose!)

? WHO surveillance ein durchschlagender Erfolg? Einzige wirksame Bekämpfung: Isolierung von

Erkrankten und Kontakten („search andcontainment“)

? Dzt. keine kausale Therapie und keine Impfung? Nicht-humanes Reservoir machen Eradikation sehr

unwahrscheinlich, epidemiologische Charakteristika (Zyklizität u.a) ungeklärt

18

274

SARS - RESUMMEE

? WIR WERDEN MIT SARS DIE NÄCHSTEN JAHRE LEBEN MÜSSEN

? Kleinraumepidemien jederzeit möglich? Einschleppungen sehr wahrscheinlich (auch

nach Österreich), jedoch als Einzelfälle? Pandemische Potenz von SARS dürfte gering

sein? Objektive Information soll verbreitete

Panikmache in Zukunft ersetzen

19

Dengue Fieber

> 2 Milliarden Menschen leben in Risikogebieten

100 Millionen Fälle/Jahr von Dengue Fieber500.000 Fälle/Jahr von Dengue Hämorrhagischen Fieber

Transmissionszyklus Stechmücke Mensch

4 Serotypen

Sekundäre Infektion erhöht das Risiko an einem DengueHämorrhagischen Fieber zu erkranken

v rologie, WienHolzmann 2002,

29

1955-59 1960-69 1970-79 1980-89 1990-990

100.000

200.000

300.000

400.000

500.000

908 15.497

122.174

295.591

481.727

Durchschnittliche Anzahl d.jährlich gemeldeten Fälle

Zunahme der Dengue /Dengue Hämorrhagisches Fieber Fälle (lt. WHO)

, WienHolzmann 2002,v rologie

21

1930 1962 1997

Ausbreitung von Aedes aegypti Moskitos in Amerika (lt.WHO)

v rologie, WienHolzmann 2002,

22

Dengue Fieber

Inkubation: 4 - 7 Tage max. 14 Tage

Fieber 2 - 7 Tage; Kopfschmerz, Retroorbitaler Schmerz, Myalgien, Arthralgien, Übelkeit, Erbrechen, Ausschlag

Dengue HF: Thrombopenie, Blutungsneigung Hämokonzentration

Diagnostik: Direkter Virusnachweis (< 5 Tage) IgM-Antikörper IgG-Antikörpertiter-Anstieg Hohe IgG-AK-titer bei sekundärer Dengue Virusinfektion

Therapie: Symptomatisch, Flüssigkeitssubstitution , WienHolzmann 2002,v rologie

23

DHF/18

Definition: DENGUE HÄMORRHAGISCHES FIEBER (DHF) laut WHO

akutes Fieberhämorrhagische ManifestationenThrombozytopenie (<100.000/mm³)Anzeichen eines Plasmaverlusts:

Kriterien:

Hämatokritkonzentration (Hk >20%)Pleura- oder andere ErgüsseHypoalbuminämie oderHypoproteinämie

Schwerste Erkrankungsform:DENGUE SCHOCK-SYNDROM (DSS)

infolge des Blutverlustsschwere HypotensionSchocksymptomatik

>, WienHolzmann 2002,v rologie

24

275

DHF/18

Wichtigste Warnzeichen für Übergang von DHF in DSS

schwere, anhaltende abdominale Schmerzen

prolongiertes Erbrechen

Bewusstseinsveränderungen mit Irritabilität oder Somnolenz

plötzlicher Wechsel von Fieber zu Hypothermie

v rologie, WienHolzmann 2002,

25

DHF/18

vorrangige pathopysiologische Veränderung:Plasmaverlust infolge einer exzessiven Kapillarpermeabilität

noch nicht vollständig geklärtImmun-Enhancement-Phänomen:

Pathogenese des DHF, DSS

kreuzreaktive, nicht-neutralisierende Ak

Ak in subneutralisierender Konzentration

Bildung von infektiösen Virus-Ak-KomplexenAufnahme in Monozyten

sehr effektive>

Anzahl infizierter Zielzellen, Virusreplikation

Ablagerung von Immunkomplexen auf KapillarendothelStimulation von kreuzreaktiven CD4 und CD8 T-Zellen,Freisetzung von Zytokinen (vasoaktiv, koagulationsfördernd)Virulenzunterschiede

+ +

v rologie, WienHolzmann 2002,

26

Ausbreitung von DHF in der westlichen Hemisphäre bis 1997 (lt. WHO)Vor 1981 berichtete nur Puerto Rico von vereinzelten Fällen von DHF.

Der erste größere Ausbruch geschah in Cuba 1981.

kein DHF

DHF

19971981

v rologie, WienHolzmann 2002,

27

mögliches VerbreitungsgebietDengue Fieber

Dengue Fieber

Dengue Hämorrhagisches Fieber DF Ausbrüche 2002

Hämmorh./16 v rologie, WienHolzmann 2002,

28

HEPATITIS A - TYPHUSKOMBINATIONSIMPFSTOFFE

29

Prävalenz des HAV

Anti-HAV Prävalenz

hochintermediärniedrigSehr niedrig

30

276

Weltweite Übertragungsmuster der Hepatitis A Virus Transmission

Endemizität InzidenzTyp. Infekt-zeitpunkt Übertragungsmuster

hoch Niedrig bis hoch

Früh-kindlich

Mensch zu Mensch;Epidemien selten

mittel hoch Schul-alter

Mensch zu Mensch;Lebensmittel und Trinkwasserausbrüche

niedrig niedrig JungeErwachsene

Mensch zu Mensch;Lebensmittel- und Trinkwasserausbrüche

Sehr niedrig Sehr niedrig

Erwachsene Reisende; Ausbrüche selten

31

HÄUFIGKEIT EINER HEPATITIS A BEI FERNREISEN PRO MONAT AUFENTHALT IM GEBIET

1/1.600Fernost

1:50Hep A Risiko/Indien/Rucksack

1:2000durchschnittl. HepA Risiko

1/850Mittlerer Osten

1/750Naher Osten

1/700Südamerika

1/350Mittelamerika

1/1.300übriges Afrika

1/1000Nordafrika

1/75.000Nordamerika

1/9.000-1/45.000Südeuropa

1/900.000Nordeuropa

INZIDENZREISEZIEL

32

HEPATITIS APROGNOSE

ALTER (JAHRE) CFR (pro 1000)0 – 5 1.50

5 – 14 0.0415 – 29 0.5730 – 49 2.5über 49 27.0

33

HAV-Konzentration in versch. Körpermedien

Source: Viral Hepatitis and Liver Disease 1984;9-22J Infect Dis 1989;160:887-890

Fäzes

Serum

Speichel

Urin

Me d

ium

Infektionsdosen per ml

100 102 104 106 108 1010

34

HEPATITIS A-IMPFUNGIMPFSCHEMA

? HAVRIX® 1440 (720 jun.) oder AVAXIM ® einmalig optimal drei Wochen vor Abreise, zweite Impfung nach 6 - bis 12 Monaten

? Schutz nach Erstimpfung > 95%, nach booster ~97%, Impfversager ~1%

? Schutzdauer: mindestens 10 Jahre, durch memoryvermutlich lebenslang

? Abweichungen vom regulären Schema praktisch nicht relevant. Im Zweifelsfall:TITERBESTIMMUNG

? Hep.A/B Kombination im Schema 0-1-12 anthält ½ Antigenmenge von Hep A pro Impfung

35

TYPHUS ABDOMINALIS ÜBERTRAGUNG

? FÄKO-ORAL(kontaminierte Nahrung und Wasser)? SCHMIER-INFEKTION

(Dauerausscheider!)

36

277

Epidemiologie

37

Epidemiologie

38

TYPHUS ABDOMINALIS HOCHRISIKOGEBIETE

? NORDAFRIKA? OSTAFRIKA? INDIEN? NEPAL? PERU? INDONESIEN

39

Epidemiologie

40

41

TYPHUS ABDOMINALISRISIKO FÜR DEN REISENDEN

? generell: 1:25.000? in Hochrisikogebieten: 1:3000? Individualrisiko wird wesentlich

vom Reisestil beeinflußt

42

278

TYPHUSSTICHIMPFUNG

IMPFSTOFF? gereinigtes Vi-KAPSELPOLY-

SACCHARID von S. typhi (0,025mg); NICHT KONJUGIERT

? Konservierungsmittel: PHENOL

43

TYPHUSSTICHIMPFUNG

IMPFUNG? EINMALIGE INJEKTION in den M.

deltoideus? SCHUTZRATE: ~70% im Feldversuch? SCHUTZDAUER: 2-3 Jahre? NEBENWIRKUNGEN: geringfügige

Lokalreaktionen

44

Hepatitis A/Typhus Kombinationen

? HEPATYRIX (GSK)1440 EU Hep.A Virus-Ag25mcg Ty-Vi

PolysaccharidantigenFertige Injektionslösungi.m. Applikation (25mm

Fertignadel)

? VIATIM (AVENTIS)160 „antigen units“

Hepatitis A Virus-Ag25mcg Ty-Vi

Polysaccharidantigen„dual-chamber“

Fertigspritze (Mischung beim Injektionsvorgang)

s.c./i.m.Applikation (Nadel selbstgewählt)

Beide Impfstoffe sind demnach nicht neu, sondern entsprechen den vorhandenen Einzelpräparaten.

45

Hepatitis A/Typhus Kombinationen

? HEPATYRIX (GSK)? Hepatitis A-

KomponenteVan Hoecke et al (JTM,1998): kein

Unterschiede durch Verabreichung, keine SAE‘s, kaum NW, > 94,4%Serokonversion f. beide Komponenten (GSK-Studie)

? AVATIM (AVENTIS)? Hepatitis A

KomponenteLoebermann et al (in

preparation): HAV-Ak: 100%, Ty-Vi-Ak: 92%, keine SAE‘s, lokale NW (Aventis-Studie)

Schwächen der Studien:

•Verschiedene serologische Prüfmethoden, tw. nicht Goldstandard!

•Jeweiliges Präparat von zugehöriger Firma getestet.

•Testpersonen nur junge Freiwillige

46

Hepatitis A/Typhus Kombinationen:Vergleichsstudie (Beeching et al. JTM in press)

? HEPATYRIX (GSK)HAV-SC/ d-14: 82,2%

d-196: 100%HAV-GMC/ d-14: 59,1

d-196: 2804Schwere lokale

NW-Rate: 1,2%

? AVATIM (AVENTIS)HAV-SC/ d-14: 99,4%

d-196: 100%HAV-GMC/ d-14: 270

d-196: 4532Schwere lokale

NW-Rate: 12,3%

Studien-Eckdaten: 484 Probanden, db, rand, ~35a; Serologie: kommerzieller HAV-AK-kit; NW-scoring: GCP-konform

Schwächen der Studie: keine neutralisierenden AK, Hepatyrix i.m.?, Avatims.c.?; Antigengehalt der Testpräparate nicht vergleichbar

47

Hepatitis A/Typhus Kombinationen:Vergleichsstudie (Beeching et al. JTM in press)

? HEPATYRIX (GSK)TYVi-SC/ d-14: 58%

d-196: 39,5%TyVi-GMC/ d-14: 1,22

d-196: 0,81

? AVATIM (AVENTIS)TyVi-SC/ d-14: 82,5%

d-196: 59,4%TyVi-GMC/ d-14: 2,32

d-196: 1,32

Serologie: RIA (Klugman et al, Vaccine 1996)

48

279

Hepatitis A/Typhus Kombinationen/Resummee Hepatitis A Komponente

? Beide Impfstoffe zeigen hier gutes Ansprechen, HAV im Viatim etwas besser

? Unterschiede verschwinden auf lange Sicht völlig

? Für die Erstimpfung gut geeignet? Für Boosterimpfung ungeeignet? Der Kombination Hepatitis A+B ist nach

geltender Empfehlung der Vorzug zu geben

49

Hepatitis A/Typhus Kombinationen/Resummee Ty-Vi Komponente

? Typhuskomponente im Viatim deutlich besser wirksam, Erklärung?

? V.a. raschere Serokonversion des Viatim? Unterschiede verschwinden auf lange Sicht

gesehen nicht mehr vollständig

50

Hepatitis A/Typhus Kombinationen/Resummee allgemein

? Lokale Nebenwirkungsquote mit Klassifizierung „schwer“ bei Viatim deutlich höher als beiHepatyrix. Erklärung?(Applikation? Adjuvans?)

? Dafür ist Viatim aber besser und v.a. rascherimmunogen in beiden Komponenten(dual chamber Spritze besser als „vorgemischtes Präparat“?)

? Beide Präparate bis zur Marktsättigung mit A+B-Kombinationen Nischenprodukte

? Boosterung nach 1 Jahr mit alleiniger Hep.A Komponente (ev. booster nach 3 Jahren wieder mit HAV-TYVi??)

51

Hepatitis A/Typhus Kombinationen/Resummee allgemein

Empfehlung:? Viatim beim last minute Reisenden? Hepatyrix beim ängstlichen Patienten, der

noch lange Zeit bis zur Abreise hat.

52

? synergistische Wirkung von

ATOVAQUONE +PROGUANIL

MALARONE (Glaxo-Smith-Kline)

53

Atovaquone+Proguanil

Gabe:? Prophylaxe:

1x1/die, 1 Tag vor bis 7 Tage nach

Verwendung:? C-Zonen Aufenthalt

unter 5 Wochen als Alternative zu MEF oder DOX

? klass.Kurzzeit-aufenthalt (bis 5 Tage im Gebiet)

54

280

MALARONE/PROPHYLAXEDOSIERUNGSRICHTLINIEN

bis 20 kg ¼ Tbl.pro Tag 21-30 kg ½ Tbl.pro Tag 31-40 kg ¾ Tbl pro Tag >40 kg 1 Tabl.pro Tag

55

Malarone junior

? Atovaquone 62,5 mgProguanil 25 mg

? Entspricht damit ¼ Erwachsenentablette? Dosierbar von 11-40 kg, keine

Altersbegrenzung? 12 Wochen Anwendedauer überprüft? Keine Auffälligkeiten bez. Verträglichkeit

56

Malarone junior Dosierung

57

Malarone

? Verwendungsempfehlung Prophylaxe:� bei MEF-KI� bei Ablehnung von MEF� bei Indochina RR und Badeaufenthalt

statt DOX(oder bei DOX KI)� als klass. Kurzzeitprophylaxe

(z.B.Krüger-Park oder Mae-Hong-Son)? Basis: Shapiro AJTMH, Lell Lancet

58

CHOLERAIMPFUNGCVD 103 HgR/Orochol

OWC-Bs/Dukoral

59

Vibrio cholerae

humanpathogen: 01 und 0139? Biotypen: klassisch und El Tor? Serotypen: Inaba und Ogawa (Hikojima)

? Kolonisiert den Dünndarm? nichtinvasiv? Produziert das Choleratoxin

(Adenylatzyklaseaktivator)

60

281

CHOLERAENDEMIEGEBIETE 2001

Source: WHO Weekly Epidemiological Record, No. 77, 2 August 2002

61

CHOLERAIMPFUNG/ Orochol

IMPFSTOFF:OROCHOL BERNA® (ab 2004 über

Baxter)? A1-Subunit depletierter Inaba Stamm? B-subunit erhalten? tetrazyklinresistent? Quecksilberresistenzgen

62

CHOLERA-IMPFUNG/Orochol

SCHUTZRATE und SCHUTZDAUER? Schutzrate: homolog (Inaba): ~100%,

heterolog (Ogawa): ~ 75% absolut; relativ (Diarrhoen > 2l/24h): 95%

? Schutzdauer sicher ZWEI JAHRE (= derzeit längster Beobachtungszeitraum)

? Wirkungseintritt rund eine Woche nach Einnahme der Impfung

63

BOOSTERUNG DES OROCHOL

? Die Beipackempfehlung: „6 Monate wirksam“ stützt sich auf Challenge-Untersuchungen, ist überholt

? Orochol induziert mukosale und systemische IgA, IgM und IgG

? Die mukosale Immunantwort ist deutlich ausgeprägt und länger anhaltend

? eine Revaccination kürzer als 2 Jahre nach der Erstimpfung führt zu keinem meßbaren Antikörperanstieg, d.h. zu keinem Boostereffekt

? Fazit: Schutzdauer mind.2 Jahre

64

Schwächen des Orochol

? Wirksamkeitsprüfung im Feld ausständig? Isolierter Schutz gegen Cholera? Anfälligkeit des Lebendimpfstoffes auf

Interaktionen und unsachgemässeManipulation

65

Wirkung gegen:? V. Cholerae (Cholera) ? ETEC

OWC-Bs/Dukoral

66

282

Dukoral- Wirkkonzept

? Oral? Inaktivierte ganze Zellen (whole

cell-WC)? Cholera Toxin B subunit (CTB)? Puffer? Bildung einer protektiven Immunität

direkt im Darm

67

DUKORAL Zusammensetzung

2.5 x 1010 Zellen:? V. cholerae O1 Inaba klassisch, hitzeinaktiviert? V. cholerae O1 Inaba El Tor formalininaktiviert? V. cholerae O1 Ogawa classic hitzeinaktiviert? V. cholerae O1 Ogawa classic strain,

formalininaktiviert

Total : 1 x 1011 VibrionenRecombinante Choleratoxin B subunit: 1mg

68

DukoralWirkungsweise I

? Impfstoff stimuliert GALT im Dünndarm

? Ruft eine sIgA Antwort gegen die ganzen Vibrionen und CTB Komponenten hervor

69

DukoralWirkungsweise II

? antibakterielles sIgA� Verhindert Kolonisation mit

V. cholerae O1

? Anti-CTB sIgA� Verhindert sekretorische Diarrhoe durch CT

oder LT

70

Enterotoxigene E.coli (ETEC)sind die häufigste Ursache

für die klassische Reisediarrhoe

71

Anteil von ETEC als Auslöser der Reisediarrhoeaus: Steffen and DuPont, Manual of Travel Medicine and Health

72

283

ETEC-Enterotoxigene Escherichia coli

Ähnlichkeiten mit V. cholerae

? Kolonisiert den Dünndarm

? Produziert ein Toxin (LT und/oder ST)

? Verursacht Durchfall, milder als Cholera

Hitzelabiles Toxin: LT? Ähnlich dem CT

� strukturell� funktionell

? CTB Antikörper reagieren kreuz mit LTB

? Immunität gegen CTB schützt auch gegen ETEC Diarrhoe

73

ETEC Toxin Phänotypen

�LT allein�LT und ST

�(50-75% zusammen)� ST allein (25-50%)

LT=heat Labile ToxinST= heat Stable Toxin

74

Effizienz:John D. Clemens Bangladesh Field Trial/

Cholera Results

19 (-22-46)Drittes Jahr52 (30-67)Zweites Jahr64 (50-74)Erstes Jahr85 (56-95)6 Monate

PE % (95%CI)

Alle Altersgruppen, alle Choleratypen, 3 Impfungen

75

Bangladesh - StudieETEC Wirksamkeit

Alle Probanden:? 67% PE für 3 Monate (2 oder 3 Dosen)

gegen LT-ETEC (95%CI: 16-87%)

? Danach keine signifikante Schutzwirkung mehr nachweisbar

76

Reisediarrhoestudien mit Dukoral/finnische Reisende in Marokko

? Publiziert: Lancet 1989 ? PI: Heikki Peltola? Finnische Touristen nach Marokko für 1-2

Wo? 615 randomisiert, 444 erhielten volle

Impfung? 2 Dosen Impfung oder Placebo

77

Finnische Reisende in Marokko

Ergebnis:? 60% Schutz gegen LT-ETEC (ITT) (unterer

95%CI: 12%)

? Mischinfektionen (z.B mit Salmonellosen): 71% (28%) Schutz

78

284

Effizienz

? 2 Impfdosen bieten gleich guten Schutz (Perustudie) bei Erwachsenen

? Schutz nimmt linear ab, ist im ersten Halbjahr am besten

? ETEC Schutz deutlich kürzer als Choleraschutz

? Boosterung möglich mit nur einer Impfdosis (wieder gleicher Schutz wie nach Erstimpfung?)

79

ARZNEITMITTELSICHERHEIT

? >200,000 Personen in klinischen Studien? >1,000,000 post marketing surveillance in

Norwegen und Schweden

? Milde gastrointestinale Symptome als einzige nennenswerte Nebenwirkung

? Europaweite Zulassung vermutlich Mitte 2004

80

FSME IMPFSCHEMA

? Ab 1.Lebensjahr, Kinderimpfstoffe, Erwachsenenimpfstoffe

? Konventionell: 0-28-360; rasch:0-7-21-540

? 1.Booster nach 3 Jahren; Schnellschema: 1.Booster entspricht Tag 540

? Folgeimpfungen alle 5 Jahre, bei > 60a: 3 Jahre? „Neubeginn“ bei vorhandener GI (min. 2 TI): nicht

nötig

81

FSME IMPFUNG BEI KINDERN

? ALLE Studien, die mit FSME Impfstoffen bei Kindern älter als 1 Jahr gemacht wurden zeigen übereinstimmend undproduktunabhängig:- die Immunantwort bei Kindern ist hervorragend und grossteils besser als bei älteren Personen- die erreichten Antikörpertiter sind explizit hoch und eine Langzeitimmunität daher postulierbar

82

FSME IMPFUNG BEI KINDERN UNTER 1 JAHR

Öst.Impfplan:

„Die Impfung kann bei strenger Risiko-Nutzen-Abwägung im Einzelfall auch schon ab dem vollendeten 6. Lebensmonat erwogen werden, wenn das Kind einer starken Infektionsgefahr ausgesetzt ist.“

Ist in dieser Altersgruppe der Impferfolg ebeso gut wie ab dem 1.Lebensjahr?

83

Einfluss maternaler AK auf AK-Bildung bei 6-12 Monate alten Kindern (nach 2.Impfung)

58%>126 VIE/ml(n=149)

92%< 126 VIE/ml(n= 26)

Serokonversion der Kinder (>126 unitsVIE/Elisa)

Titer der MütterVIE/ELISA

P<0,01

Eder&Kollaritsch, Vaccine 21, 3575; 2003

y = -13,425Ln(x) + 48,653R2 = 0,9381

0

204060

80100

120140160

180

VIE

U /m

l

MaximumMinimumGeometric MeanLog. (Geometric Mean)

6 7 8 9 10 11 12 Months of Age

y = 75.622Ln(x) + 60.302R2 = 0.91

0

200

400

600

800

1000

1200

VIE

U /m

l

Maximum

Minimum

Geometric Mean

Log. (Geometric Mean)

6 7 8 9 10 11 12 Months od Age

AK-Titer der Mütter AK-Titer der Kinder

84

285

Konsequenz

? Nach nur 2 Teilimpfungen kann der Schutz unvollständig sein – Aufklärung der Eltern!

? ? Bringt bei diesen Kindern das Schnellschema (0-7-21) eventuell Vorteile (Encepur ist aber ebenso wie FSME-Immun in dieser Altersgruppe nicht zugelassen)

? Nach der 3.Impfung sind alle Kinder trotzdem erstklassig geschützt, unabhängig von ev. negativem Ak-Test nach 2.Impfung �Immunolog.memory ist gegeben. Indirekter Schutz?

85

ÄNDERUNG DER FSME BOOSTERINTERVALLE

Öst.Impfplan 2004:„1. Auffrischung: nach 3 Jahren, danach alle 5 Jahre, ab dem 60.Lebensjahr alle 3 Jahre bzw. nach Titerbestimmung.Wenn seit der letzten Impfung mehr als 8 Jahre vergangen sind, wird eine Impfung und vier Wochen danach eine Titerbestimmungempfohlen.Die entsprechenden Impfstoffe (beider Firmen) gegen FSME können austauschbar eingesetzt werden.“

86

Studienpopulation

Alter 18-49 Jahre (N=270)

Alter >50 Jahre (N=160)

männlich 37.8% 33.8%

Altersmittel ± SD 32.1 ± 8.0 60.8 ± 7.3

Durchschnittliches Impfintervall (J) ± SD (min; max)

6.6±2.7 (3;18) 5.6±2.9 (3;21)

Durchschnittliche Anzahl der Vorimpfungen ± SD 5.5 ± 1.7 6 ± 2

87

Immunität vor BoosterimpfungBoostertag 0

�Neutralisationstest:

- 100% der Probanden seropositiv (NT >2)- 5.1% im Bereich des Detektionslimits (NT 2-10)

�ELISA:

1% der 18-49-Jährigen und 6% der 50-Jährigen:negativ oder borderline im ELISA (Vie-ELISA u/oEnzygnost™)

88

Immunität vor BoosterimpfungBoostertag 0

SERONEGATIVE PROBANDEN (ELISA)

�Altersgruppe 18-49 Jahre:�3/270 Probanden (1,1%)�Alter: > 40 Jahre (41-45 Jahre)�nur Grundimmunisierung�Abstand zur letzten Impfung: 4-9 Jahre

�Altersgruppe > 50 Jahre:�8/160 Probanden (5,0%) �Alter: 53-74 Jahre�4/8 Probanden nur Grundimmunisierung�Abstand zur letzten Impfung: ca. 4-14 Jahre

89

Einflussparameterparameter für neg.AK-Test

0,003Chi2-test

82%59%Anzahl derImpfungen >3

0,64768U-test

6,2+/-2,77,2+/-4,3Jahre seitLetztimpf

0,00001T-test

42,0+/-15,855,6+/-11,9Alter

Test und Signifikanz

GruppeII(pos in allen Tests); n=402

GruppeI (neg. in einem der Tests); n=27

Parameter

90

286

Immunität vor Boosterimpfung(Abstand zur letzten Impfung: 3-21 Jahre)

Neutralisationstest

178

52

137

43

107

230

20406080

100120140160180

NT

Tite

r

3 - 5 J 6 - 7 J >= 8 J

Abstand zur letzten FSME-Impfung

< 50 Jährige

> 50 Jährige

Schutzgrenze

91

Immunität vor BoosterimpfungNeutralisationstest

92

TITERKINETIK BEI FSME-GEIMPFTEN:

TITERABFALL NACH 3 UND MEHR JAHREN UND 3 UND MEHR IMPFUNGEN

93

Titeranstieg NACH Boosterimpfung(Impfintervall 3-21 Jahre)

Neutralisationstest

0

50

100

150

200

250

300

350

NT

Tite

r

3 - 5 J 6 - 7 J >= 8 J

Impfintervall

< 50 Jährige prävacc.

< 50 Jährige postvacc.

> 50 Jährige prävacc.

> 50 Jährige postvacc.

1,9 x 2,4 x 2,9 x

2,9 x 3,6 x 5,3 x

Schutzgrenze

94

-20 -30 -40 -50 -60 -70 -80Alter

0

20

40

60

80

100

%

Meningitis Enzephalitis Myelitis/Radikulitis

FSME - Klinische Verläufe

Baden-Württemberg 1994-99 (N= 850)

R.Kaiser, mit freundl. Genehmigung

95

FSME Altersverteilung1971 - 2002

779

1077

522

158

607

523

43278

466

0

500

1000

1500

2000

2500

71-81 86-94 94-02

> 50 Jahre21-50 Jahre1-20 Jahre

97