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ZENTRUM FÜR PHARMAKOGENETIK UND BIOMARKERANALYSE | CENTER FOR PGX

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An xxx xxx xxx xxx XX.XX.XXXX Sehr geehrte Kollegin, sehr geehrter Kollege Dr. XXX, Bei dem Patienten/In XXX wurde eine umfassende Analyse der pharmakogenetisch relevanten DNA-Varianten durchgeführt: 158 SNPs aus 12 Phase-I-Enzymen (CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5 und DPYD), 7 Phase-II-Enzyme (GSTP1, NAT1, NAT2, UGT1A1, UGT2B7 und UGT2B15) und TPMT 10 Transporter (ABCB1, ABCC2, ABCG2, SLC15A2, SLC22A1, SLC22A2, SLC22A6, SLCO1B1, SLCO1B3, und SLCO2B1). Im Folgenden finden Sie (i) die Information zum genetischen Aufklärungsgespräch (§65 GTG, §69 GTG und §71a GTG), (ii) die allgemeinen Patientendaten, (iii) die Dosierungsanleitung für den Arzt, (iv) die Zusammenfassung der durchgeführten PGx Tests, (v) den detaillierten Report und (vi) Zusatzinformationen. Die Anleitung zur Aktivierung der PharmGenetix Kundenkarte ist dem Befund beigelegt. Mit freundlichen Grüßen, PharmGenetix GmbH Porzellangasse 33A/III/19, 1090 Wien


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Information zum genetischen Aufklärungsgespräch (§65 GTG, §69 GTG und §71a GTG) § 65 GTG Genetische Analysen am Menschen zu medizinischen Zwecken (1) Genetische Analysen am Menschen zu medizinischen Zwecken werden in vier Typen unterschieden: 1.Typ 1 dient der Feststellung einer bestehenden Erkrankung, welche auf einer somatischen Mutation beruht, sowie der Vorbereitung einer Therapie oder Kontrolle des Therapieverlaufes 2.Typ 2 dient der Feststellung einer bestehenden Erkrankung, welche auf einer Keimbahnmutation beruht 3.Typ 3 dient der Feststellung einer Prädisposition für eine Krankheit, insbesondere der Veranlagung für eine möglicherweise zukünftig ausbrechende genetisch bedingte Erkrankung oder Feststellung eines Überträgerstatus, für welche nach dem Stand von Wissenschaft und Technik Prophylaxe oder Therapie möglich sind 4.Typ 4 dient der Feststellung einer Prädisposition für eine Krankheit, insbesondere der Veranlagung für eine möglicherweise zukünftig ausbrechende genetisch bedingte Erkrankung oder Feststellung eines Überträgerstatus, für welche nach dem Stand von Wissenschaft und Technik keine Prophylaxe oder Therapie möglich sind. Die genetischen Analysen im Sinne des § 65 Abs. 1 Z 3 und 4 (prädiktive genetische Analysen) sollen ausschließlich über Veranlassung eines in Humangenetik/medizinischer Genetik ausgebildeten Facharztes oder eines für das betreffende Indikationsgebiet zuständigen behandelnden oder diagnosestellenden Facharztes durchgeführt werden. § 69 GTG Einwilligung und Beratung (1) Eine genetische Analyse des Typs 2, 3 oder 4 einschließlich einer genetischen Analyse im Rahmen einer pränatalen Untersuchung, darf nur nach Vorliegen einer schriftlichen Bestätigung der zu untersuchenden Person durchgeführt werden, dass sie zuvor durch einen für das Indikationsgebiet zuständigen Facharzt über deren Wesen, Tragweite und Aussagekraft aufgeklärt worden ist und aufgrund eines auf diesem Wissen beruhenden freien Einverständnisses der genetischen Analyse zugestimmt hat. Werden diese Untersuchungen pränatal durchgeführt, so müssen Aufklärung und Zustimmung der Schwangeren auch die Risken des vorgesehenen Eingriffes umfassen. (2) Die Bestätigung gemäß Abs. 1 erteilt 1. für eine mündige minderjährige Person diese selbst nach Maßgabe des § 146c ABGB, 2. für eine unmündige Person ein Erziehungsberechtigter und 3. für eine Person, der ein Sachwalter bestellt ist, dessen Wirkungsbereich die Zustimmung zur genetischen Analyse umfasst, der Sachwalter. (3) Vor Durchführung einer genetischen Analyse gemäß Abs.1 hat eine ausführliche Beratung der zu untersuchenden Person sowie des allenfalls gemäß Abs. 2 vertretungsbefugten Erziehungsberechtigten oder Sachwalters über das Wesen, die Tragweite und die Aussagekraft der Analyse, in den Fällen einer pränatalen Untersuchung auch der Risiken des Eingriffes durch den diese genetische Analyse veranlassenden Arzt / für das Indikationsgebiet zuständigen Arzt stattzufinden. (4) Die Beratung nach Durchführung einer genetischen Analyse gemäß Abs.1 muss die sachbezogene umfassende Erörterung aller Untersuchungsergebnisse und medizinischen Tatsachen sowie mögliche medizinische, soziale und psychische Konsequenzen umfassen. Dabei ist bei entsprechender Disposition für eine erbliche Erkrankung mit gravierenden physischen, psychischen und sozialen Auswirkungen auch auf die Zweckmäßigkeit einer nichtmedizinischen Beratung durch einen Psychologen oder Psychotherapeuten oder durch einen Sozialarbeiter schriftlich hinzuweisen. Zusätzlich kann auf andere Beratungseinrichtungen und Selbsthilfegruppen hingewiesen werden. (5) Beratungen vor und nach einer genetischen Analyse gemäß Abs.1 dürfen nicht direktiv erfolgen. Der Ratsuchende ist bereits bei Beginn der Beratungsgespräche darauf hin zu weisen, dass er - auch nach erfolgter Einwilligung zur genetischen Analyse oder nach erfolgter Beratung jederzeit mitteilen kann, dass er das Ergebnis der Analyse und der daraus ableitbaren Konsequenzen nicht erfahren möchte. (6) Beratungen vor und nach einer genetischen Analyse gemäß Abs.1 sind mit einem individuellen Beratungsbrief an den Ratsuchenden abzuschließen, in dem die wesentlichen Inhalte des Beratungsgespräches in allgemein verständlicher Weise zusammengefasst sind. §71a GTG Dokumentation der Untersuchungsergebnisse (1) Ergebnisse aus genetischen Analysen des Typs 1 dürfen in jedem Fall, Ergebnisse aus genetischen Analysen des Typs 2 und 3 nur sofern der Patient dem nicht schriftlich widersprochen hat, in Arztbriefen und Krankengeschichten dokumentiert werden. Auf die Möglichkeit des Widerspruches ist in der Beratung gem. § 69 Abs. 3 hinzuweisen. (2) Ergebnisse aus genetischen Analysen des Typs 4, ebenso wie Ergebnisse des Typs 2 oder3, wenn die Dokumentation in Arztbriefen und Krankengeschichten wegen Widerspruches des Patienten nicht zulässig ist, dürfen nur in der Einrichtung, in der sie erhoben worden sind, und nur auf Veranlassung des behandelnden Arztes automationsunterstützt verarbeitet werden; sie sind von anderen Datenarten gesondert aufzubewahren oder zu speichern und dürfen nur von jenen Personen die in der Einrichtung mit der Ermittlung, Verarbeitung oder Auswertung der Daten unmittelbar befasst sind, und nur mit einer gesonderten Zugriffsmöglichkeit abrufbar sein.


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Allgemeine Patientendaten:

Name des Patienten/In: xxx

Patienten ID: xxx

Geburtsdatum: xxx

Geschlecht: xxx

Adresse des Patienten/In: xxx

Telefon/Email des Patienten: xxx

Adresse des Arztes/Ärztin: xxx

Datum des Probeneingangs: xxx

Datum der Probenentnahme: xxx

Art der Probe: Blut (EDTA)

Zustand der Blutprobe: OK

Medikamente, die zum Zeitpunkt der Analyse eingenommen wurden: (siehe: Detaillierter Report)

Damit verbundene relevante PGx Gene:

Citalopram Substrat: CYP2C19, CYP3A4; blockiert CYP2D6; transportiert durch MDR1;

Clopidogrel Substrat: CYP2C19, CYP3A4, CYP1A2; blockiert CYP2B6; transportiert durch MDR1;

Fluoxetin Substrat: CYP2D6, CYP2C9; blockiert CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, MDR1;

Simvastatin Substrat: CYP3A4/5, CYP2C8; blockiert MDR1; transportiert durch SLCO1B1, MDR1;

Tramadol (Prodrug) Substrat: CYP2D6, CYP2B6, CYP3A4;


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Dosierungsanleitung für den Arzt: Wirkstoffe (Medikamente) werden über ein oder mehrere Enzyme (z.B. CYPs) abgebaut oder im Falle von Prodrugs (inaktive Vorstufe der Medikamente) in die aktive Form umgebaut. Manche Wirkstoffe werden mittels Transporter durch Membrane transportiert. Über- oder Unterfunktionen dieser Enzyme oder Transporter, die durch den PharmGenetix-Test ermittelt werden, können – wenn unerkannt - zu gefährlichen Nebenwirkungen führen. Um diese zu vermeiden, muss – basierend auf dem Test - entweder ein alternatives Medikament gewählt oder die Dosierung des Medikaments verändert werden. Der Pocket-Guide von PharmGenetix listet die wichtigsten Wirkstoffe und deren relevante Enzyme und/oder Transporter auf und kann kostenlos unter www.pharmgenetix.com bezogen werden. Phänotypen: Aufgrund der gemessenen DNA-Varianten (Mutationen) können verschiedene Phänotypen abgeleitet werden, die – je nach Aufmerksamkeitsgrad - eine entsprechende Anpassung der in der Fachinformation (SmPC) des jeweiligen Medikaments angegebenen Dosierung notwendig machen können (Aufmerksamkeitsgrad = Vorsicht; siehe Tabelle 1). Ergibt die Messung einen Aufmerksamkeitsgrad = Gefahr, so ist - wenn möglich - die Verwendung eines alternativen Medikaments empfehlenswert (Tabelle 1). Werden aktive Wirkstoffe (>95% der verschriebenen Medikamente) verabreicht (Substrate), ist zu erwarten, dass “Poor Metabolizers“ und “Intermediate Metabolizers” einen entsprechend reduzierten Abbau der Wirksubstanz aufweisen. Dies kann zu einer Anhäufung der Wirksubstanz im zentralen Kompartiment (Blut) und somit zu entsprechenden Nebenwirkungen des Medikaments führen. Bei “Normal Metabolizers” ist ein normaler Abbau des Medikaments zu erwarten. Bei “Ultra-rapid Metabolizers” ist ein erhöhter Abbau des Medikaments zu erwarten. Dies kann zu einer reduzierten Wirkung (Effizienz) des Medikaments führen, da der Wirkstoff zu schnell abgebaut wird. Werden Prodrugs (


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Bezeichnung der DNA Variationen: HET: heterozygot MUT: homozygot Phänotypen mit entsprechender Medikamentenwahl und Dosierungsanleitung:

Ein Medikament, das nicht über das entsprechende Enzym/ Transporter metabolisiert/ transportiert wird, sollte in Erwägung gezogen werden.

Für Substrate: Erwägen Sie die Verwendung einer sehr viel niedrigeren bis niedrigeren Dosierung*. Für Prodrugs: Bei normaler Dosierung ist die Wirkung möglicherweise vermindert*.

Für Substrate und Prodrugs: Therapiebeginn mit der normalen Dosierung.

Für Substrate: Bei normaler Dosierung ist die Wirkung möglicherweise vermindert*. Für Prodrugs: Erwägen Sie die Verwendung einer sehr viel niedrigeren bis niedrigeren Dosierung*.

Ein Medikament, das nicht über das entsprechende Enzym/ Transporter metabolisiert/ transportiert wird, sollte in Erwägung gezogen werden.

GEFAHR VORSICHT NORMAL

VORSICHT GEFAHR sehr stark stark

sehr stark stark leicht leicht stark

sehr stark stark

sehr stark

Vermindert Normal Erhöht P P/

INT INT/

P INT INT/

NOR NOR/ INT

NOR R/ NOR

R R / UR

UR/ R

UR

* Änderungen der Dosierung von Medikamente (Reduktion oder Erhöhung) sind in der Medizin üblich und auch angezeigt, wenn zB Dosierungsanpassungen in Abhängigkeit der Körpergröße (Erwachsener/Kind) oder Nierenfunktion vorgenommen werden. Bei einem Intermediate Metabolizer ist eine Reduktion bis 50% oder darunter denkbar – in Abhängigkeit der besonderen Erfordernisse des Patienten und Wirkungen/Nebenwirkungen des Medikaments. Die etwaige Änderung der in der Fachinformation gegebenen Dosierung darf nur vom Arzt vorgenommen werden der die Verantwortung für die Therapie des Patienten trägt.

P = Poor; INT = Intermediate; NOR = Normal; R = Rapid; UR = Ultra-‐rapid


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Zusammenfassung der durchgeführten PGx Tests: Anbei finden Sie das Ergebnis von CYP2C19, CYP2D6, CYP2C9, CYP3A4, CYP3A5, CYP1A2, CYP2C8, SLCO1B1, CYP2B6, UGT1A1 und UGT2B15. Alle weiteren Resultate (siehe oben), die nur für eine kleine Gruppe von Medikamenten wichtig sind (siehe Pocket-Guide), können telefonisch oder per Email angefordert werden. Patient ID: #xxx GEN MUTATION PHÄNOTYP vermindert ⇐ ⇒ erhöht CYP2C19 *1A HET, *2HAP HET

& *2 HET Intermediate: VORSICHT stark vermindert

*1A, *2, *2HAP, *2BHAP, *3, *3HAP, *4, *5, *6, *7, *8, *9, *10, *12 und *17

CYP2D6 *2x3/*4 + *68 plus enhSNP HET (mit g.2291G>A in allen *2 Genen und *10 im *4 & *68 Gen) CNV = 4 (3 funktionell)

Ultra-rapid: GEFAHR stark erhöht Das gesamte CYP2D6-Gen wurde sequenziert. Zusätzlich wurden die „Copy Number Variations“ (CNV) für CYP2D6 bestimmt und das gesamte Genom auf mögliche Rearrangements von CYP2D6 und CYP2D7 untersucht (Exon 9 Conversion, 2D6/2D7 Hybride, etc.)

CYP2C9 *2 HET

Intermediate/Normal: VORSICHT leicht vermindert *2, *3 (*18), *4, *5, *6, *8, *10, *11, *12, *13, *15 und *25

CYP3A4 *1B HET

NORMAL *1B, *2, *3, *6, *12, *17 und *22

CYP3A5 *3 HET

Intermediate: VORSICHT stark vermindert *2, *3, *3B, *3K(*10), *5, *6, *7, *8 und *9

SLCO1B1 *1B HET & *5 HET

Normal/Intermediate: NORMAL vermindert *1B, *2, *3 (*13), *5, *9 und *11

CYP1A2 *1F HET

Rapid/Normal: VORSICHT leicht erhöht *1C, *1D, *1E, *1F, *1K und *7

UGT1A1 *60 HET

Intermediate/Normal: VORSICHT leicht vermindert *6, *7, *27, *29 und *60

UGT2B15 *2 HET

Intermediate/Normal: VORSICHT leicht vermindert *2 CYP2C8 Wildtyp

NORMAL *2, *3, *4, *5, *7 und *8

CYP2B6 Wildtyp

NORMAL *5, *6, *8, *16, *22 und *28

Anmerkung: Wildtyp bedeutet, dass keine der getesteten Mutationen festgestellt werden konnten.


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Detaillierter Report: CYP2C19 vermindert ⇐ ⇒ erhöht Untersuchte DNA Variationen: *1A, *2, *2HAP, *2BHAP, *3, *3HAP, *4, *5, *6, *7, *8, *9, *10, *12 und *17

Abgeleiteter Phänotyp Intermediate (VORSICHT stark vermindert)

Festgestellte CYP2C19 Variationen *2 HET1 (zusätzlich:*1A-MUT und *2HAP-HET, beide Variationen sind ohne funktionelle Relevanz und werden nur zur Haplotyp-Bestimmung verwendet)

Therapiehinweis: Der Patient ist mit größter Wahrscheinlichkeit ein CYP2C19 Intermediate Metabolizer. Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung/Gabe von Medikamenten, die über CYP2C19 metabolisiert werden (siehe oben): A) Sollte der Patient ein Prodrug einnehmen müssen, das durch CYP2C19 aktiviert wird (z.B.: Clopidogrel; siehe Pocket-Guide), kann/muss mit einer verminderten Aktivierung und damit geringeren Wirkung gerechnet werden. B) Sollte der Patient ein Medikament einnehmen müssen, das über CYP2C19 abgebaut wird (z.B.: Citalopram; siehe Pocket-Guide), kann/muss mit einem verringerten Abbau und damit erhöhtem Blutspiegel mit daraus folgenden Nebenwirkungen gerechnet werden. Medikamentenwahl/Dosierungsanleitung, siehe Tabelle1. Beschreibung der einzelnen Mutationen: *2-HET: Der Genotyp des Patienten für *2 (rs4244285) lautet A/G, der Patient besitzt also in einem Allel (heterozygot) eine Mutation von G (major allele) auf A (minor allele) in Position 19154 (Referenz-Sequenz siehe unten). Dies führt zu einem Splicing-Defekt (P227 Splicing defect) und damit zum Ausfall der Funktion von CYP2C19 in einem Allel.

1 Genbank NG_008384.2 (*2, rs4244285, g.19154G>A, loss of function). For star allele nomenclature see http://www.cypalleles.ki.se/cyp2c19.htm.


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CYP2D6 vermindert ⇐ ⇒ erhöht Untersuchte DNA Variationen: Full comprehensive cascade, mit Hybrid Detektion und CNV Abgeleiteter Phänotyp Ultra-rapid (GEFAHR stark erhöht)

Festgestellte DNA Variationen *2x3/*4 + *68 plus enhSNP HET (mit g.2291G>A in allen *2 Genen, und *10 im *4 & *68 Gen) 2 CYP2D6 CNV3 4 Kopien (3 funktionell) Hybrid Detektion Positiv (CYP2D6/CYP27 Hybrid; *68)

Therapiehinweis: Der Patient ist mit größter Wahrscheinlichkeit ein CYP2D6 Ultra-rapid Metabolizer. Es besteht Gefahr bei der Verschreibung/Gabe von Medikamenten, die über CYP2D6 metabolisiert werden (siehe oben): A) Sollte der Patient ein Prodrug einnehmen müssen, das durch CYP2D6 aktiviert wird (z.B.: Tramadol; siehe Pocket-Guide), kann/muss mit einer erhöhten Aktivierung und damit einem erhöhten Blutspiegel des aktivierten Wirkstoffes mit entsprechender Wirkung/Nebenwirkung gerechnet werden. B) Sollte der Patient ein Medikament einnehmen müssen, das über CYP2D6 abgebaut wird (z.B.: Fluoxetin; siehe Pocket-Guide), kann/muss mit einem erhöhten Abbau und damit einem verminderten Blutspiegel mit daraus folgender geringerer Wirkung gerechnet werden. Medikamentenwahl/Dosierungsanleitung, siehe Tabelle1. Beschreibung der einzelnen Mutationen: *2-HET: Der Genotyp des Patienten für *2 (rs16947) lautet T/C, der Patient besitzt also in einem Allel (heterozygot) eine Mutation von C (major allele) auf T (minor allele) in Position 2850 (Referenz-Sequenz für CYP2D6 siehe unten). CYP2D6 mit einer *2 Mutation ist nur sehr eingeschränkt funktionsfähig. *4-HET: Der Genotyp des Patienten für *4 (rs3892097) lautet G/A, der Patient besitzt also in einem Allel (heterozygot) eine Mutation von G (major allele) auf A (minor allele) in Position 1846 (Referenz-Sequenz für CYP2D6 siehe unten). Die Allel-Frequenz bei Kaukasiern für *4 ist >10%4. CYP2D6 mit einer *4 Mutation ist nicht funktionsfähig. *68 Der Patient besitzt in einem Allel einen CYP2D6/CYP2D7 Hybrid (Switch in Intron1). CYP2D6/CYP2D7 Hybride sind NICHT funktionsfähig enhSNP – HET: Der Genotyp des Patienten am plus(+)-strand chr22:42412711 in WBP2NL (enhSNP; rs5758550) lautet A/G, der Patient besitzt also in einem Allel (heterozygot) eine Mutation von A (major allele) auf G (minor allele). Diese Mutation, 115 kb downstream von CYP2D6 führt zu einer erhöhten Transkription von CYP2D65. *10-HET: (Teil des *4 Haplotyps) Der Genotyp des Patienten für *10 (rs1065852) lautet T/C, der Patient besitzt also in einem Allel (heterozygot) eine Mutation von C (major allele) auf T (minor allele) in Position 100 (Referenz-Sequenz für CYP2D6 siehe unten). CYP2D6 mit einer *10 Mutation ist nur sehr eingeschränkt funktionsfähig. 2291G>A: Die funktionelle Bedeutung dieser Mutation ist nicht bekannt.

2 Genbank AY545216.1 (*2, rs16947, g.2850C>T, reduction of function), (*4, rs3892097, g.1846G>A, loss of function), (*10, rs1065852, g.100C>T, reduction of function), (rs267608300, g. 2291G>A, function unknown). For star allele nomenclature see http://www.cypalleles.ki.se/cyp2d6.htm. Genbank NC_000022.11 (WBP2NL, enhancer SNP, rs5758550, g.42016707A>G, gain of function). There is currently no star allele nomenclature for variations g.2291G>A or the enhancer SNP. 3 CNV = copy number variation 4 Lyon, E. et al. Laboratory testing of CYP2D6 alleles in relation to tamoxifen therapy. Genet Med 14, 990-1000 (2012). 5 Wang, D., Papp, A.C. & Sun, X. Functional characterization of CYP2D6 enhancer polymorphisms. Hum Mol Genet 24, 1556-62 (2015).


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CYP2C9 vermindert ⇐ ⇒ erhöht Untersuchte DNA Variationen: *2, *3 (*18), *4, *5, *6, *8, *10, *11, *12, *13, *15 und *25 Abgeleiteter Phänotyp Intermediate/Normal (VORSICHT leicht vermindert) Festgestellte DNA Variationen *2 HET6

Therapiehinweis: Der Patient ist mit größter Wahrscheinlichkeit ein CYP2C9 Intermediate/Normal Metabolizer. Vorsicht ist bei der Verschreibung/Gabe von Medikamenten geboten, die über CYP2C9 metabolisiert werden (siehe oben): A) Sollte der Patient ein Prodrug einnehmen müssen, das durch CYP2C9 aktiviert wird (siehe Pocket-Guide), kann/muss mit einer verminderten Aktivierung und damit geringerer Wirkung gerechnet werden. B) Sollte der Patient ein Medikament einnehmen müssen, das über CYP2C9 abgebaut wird (siehe Pocket-Guide), kann/muss mit einem verminderten Abbau und damit erhöhtem Blutspiegel mit daraus folgenden Nebenwirkungen gerechnet werden. Medikamentenwahl/Dosierungsanleitung, siehe Tabelle1. Beschreibung der einzelnen Mutationen: *2-HET Der Genotyp des Patienten für *2 (rs1799853) lautet C/T, der Patient besitzt also in einem Allel (heterozygot) eine Mutation von C (major allele) auf T (minor allele) in Position 3608 (Referenz-Sequenz siehe unten). Diese Mutation führt zu einer starken Reduktion der Enzymaktivität.

CYP3A4 vermindert ⇐ ⇒ erhöht Untersuchte DNA Variationen: *1B, *2, *3, *6, *12, *17 und *22 Abgeleiteter Phänotyp NORMAL Festgestellte DNA Varianten *1B HET 7

Therapiehinweis: Der Patient ist mit größter Wahrscheinlichkeit ein CYP3A4 Normal Metabolizer. Medikamentenwahl/Dosierungsanleitung, siehe Tabelle1. Beschreibung der einzelnen Mutationen: *1B-‐HET: Der Genotyp des Patienten für *1B (rs2740574) lautet A/G, der Patient besitzt also in einem Allel (heterozygot) eine Mutation von A (major Allel) auf G (minor Allel) in Position -392 (CYP3A4 Referenz-Sequenz siehe unten). Die funktionelle Auswirkung dieser Mutation ist nicht bekannt, liegt aber im Bereich der Promotersequenz. Auf Grund der momentanen Datenlage wird ein Träger dieser Mutation als „Normal Metabolizer“ bezeichnet.

6Genbank NG_008385.1 (*2, rs1799853, g.3608C>T, reduction of function). For star allele nomenclature see http://www.cypalleles.ki.se/cyp2c9.htm. 7 Genbank AF280107.1 (*1B, rs2740574, -392A>G, no functional implication). For star allele nomenclature see http://www.cypalleles.ki.se/cyp3a4.htm.


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CYP3A5 vermindert ⇐ ⇒ erhöht Untersuchte DNA Variationen: *2, *3, *3B, *3K(*10), *5, *6, *7, *8, und *9 Abgeleiteter Phänotyp Intermediate (VORSICHT stark vermindert) Festgestellte DNA Varianten: *3 HET8

Therapiehinweis: Der Patient ist mit größter Wahrscheinlichkeit ein CYP3A5 Intermediate/Normal Metabolizer. Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung/Gabe von Medikamenten, die über CYP3A5 metabolisiert werden (siehe oben): A) Sollte der Patient ein Prodrug einnehmen müssen, das durch CYP3A5 aktiviert wird (siehe Pocket-Guide), kann/muss mit einer verminderten Aktivierung und damit geringeren Wirkung gerechnet werden. B) Sollte der Patient ein Medikament einnehmen müssen, das über CYP3A5 abgebaut wird (siehe Pocket-Guide), kann/muss mit einem verringerten Abbau und damit einem erhöhten Blutspiegel mit daraus folgenden Nebenwirkungen gerechnet werden. Medikamentenwahl/Dosierungsanleitung, siehe Tabelle1. Beschreibung der einzelnen Mutationen: *3-HET: Der Genotyp des Patienten für *3 (rs776746) lautet A/G, der Patient besitzt also in einem Allel (heterozygot) eine Mutation von A (major allele) auf G (minor allele) in Position 6986 (CYP3A5 Referenz-Sequenz siehe unten). CYP3A5 mit einer *3 Mutation ist stark reduziert. SLCO1B1 vermindert ⇐ ⇒ erhöht Untersuchte DNA Variationen: *1B, *2, *3 (*13), *5, *9 und *11 Abgeleiteter Phänotyp Normal/Intermediate (NORMAL/vermindert) Festgestellte DNA Varianten: *1B HET, *5 HET9

Therapiehinweis: Der Patient zeigt mit größter Wahrscheinlichkeit eine SLCO1B1 verminderte Transportaktivität. Vorsicht ist bei der Verschreibung/Gabe von Medikamenten geboten, die über SLCO1B1 transportiert werden (siehe oben): Dieser Phänotyp ist mit einer normalen bis leicht verringerten Transportrate von SLCO1B1 assoziiert und erhöht das Risiko für Statin-induzierte Myopathie. Medikamentenwahl/Dosierungsanleitung, siehe Tabelle1. Beschreibung der einzelnen Mutationen: *1B-HET: Der Genotyp des Patienten für *1B (rs2306283) lautet A/G, der Patient besitzt also in einem Allel (heterozygot) eine Mutation von A (major allele) auf G (minor allele). Die funktionelle Auswirkung dieser Mutation wurde noch nicht ausreichend klinisch getestet, scheint aber den Transport von Statinen zu erhöhen10. Daher ist Vorsicht geboten bei der Verschreibung von Medikamenten, die durch SLCO1B1 transportiert werden. *5-HET: Der Genotyp des Patienten für *5 (rs4149056) lautet C/T, der Patient besitzt also in einem Allel (heterozygot) eine Mutation von T (major allele) auf C (minor allele) in Position 521 (SLCO1B1 Referenz-Sequenz siehe unten). Diese Mutation führt zu einer reduzierten Transportrate von SLCO1B1 und einem erhöhten Risiko für Simvastatin-assoziierte Myopathie, Methotrexat-assoziierten Nebenwirkungen und Nebenwirkungen, die durch andere durch SLCO1B1 transportierte Medikamente hervorgerufen werden. *5 heterozygot kommt in 20% - 28% der weißen Europäer (Kaukasier) und Asiaten, und in 8% der Afrikaner vor.

8 Genbank AF280107.1 (*3, rs776746, g.6986A>G, reduction of function). For star allele nomenclature see http://www.cypalleles.ki.se/cyp3a5.htm. 9 Genbank NM_006446.4 (*1B, rs2306283, c.388A>G, increase of function), (*5, rs4149056, c.521T>C, decrease of function). For star allele nomenclature, see Wilke RA et al. The Clinical Pharmacogenomics Implementation Consortium: CPIC Guideline for SLCO1B1 and Simvastatin-Induced Myopathy. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 92:112-117, 2012. 10 Kalliokoski, A., Neuvonen, P.J. & Niemi, M. SLCO1B1 polymorphism and oral antidiabetic drugs. Basic Clin Pharmacol Toxicol 107, 775-81 (2010).


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CYP1A2 vermindert ⇐ ⇒ erhöht Untersuchte DNA Variationen: *1C, *1D, *1E, *1F, *1K und *7 Abgeleiteter Phänotyp Rapid/Normal (VORSICHT leicht erhöht) Festgestellte DNA Varianten: *1F HET11

Therapiehinweis: Der Patient ist mit größter Wahrscheinlichkeit ein CYP1A2 Rapid/Normal Metabolizer. Vorsicht ist bei der Verschreibung/Gabe von Medikamenten geboten, die über CYP1A2 metabolisiert werden (siehe oben): A) Sollte der Patient ein Prodrug einnehmen müssen, das durch CYP1A2 aktiviert wird (siehe Pocket-Guide), kann/muss mit einer erhöhten Aktivierung und damit einem erhöhten Blutspiegel des aktivierten Wirkstoffes mit entsprechender Wirkung/Nebenwirkung gerechnet werden. B) Sollte der Patient ein Medikament einnehmen müssen, das über CYP1A2 abgebaut wird (siehe Pocket-Guide), kann/muss mit einem erhöhten Abbau und damit verminderten Blutspiegel mit daraus folgender geringerer Wirkung gerechnet werden. Medikamentenwahl/Dosierungsanleitung, siehe Tabelle1. Beschreibung der einzelnen Mutationen: *1F-HET: Der Genotyp des Patienten für *1F (rs762551) lautet C/A, der Patient besitzt also in einem Allel (heterozygot) eine Mutation von C (major allele) auf A (minor allele) in Position -163 (Promoter-Region von CYP1A2; Referenz-Sequenz siehe unten). Diese Mutation führt zu einer erhöhten Transkription von CYP1A2 durch Induktoren (siehe Pocket Guide). Es wurde auch gezeigt, dass die *1F (rs762551) Mutation zu einer höheren metabolischen Aktivierung von Pro-Karzinogenen12 führt.

UGT1A1 vermindert ⇐ ⇒ erhöht Untersuchte DNA Variationen: *6, *7, *27, *29 und *60 Abgeleiteter Phänotyp Intermediate/Normal (VORSICHT leicht vermindert) Festgestellte DNA Varianten: *60 HET13

Therapiehinweis: Der Patient ist mit größter Wahrscheinlichkeit ein UGT1A1 Intermediate/Normal Metabolizer. Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung/Gabe von Medikamenten, die über UGT1A1 metabolisiert werden (siehe oben): A) Sollte der Patient ein Prodrug einnehmen müssen, das durch UGT1A1 aktiviert wird (siehe Pocket-Guide), kann/muss mit einer verminderten Aktivierung und damit geringeren Wirkung gerechnet werden. B) Sollte der Patient ein Medikament einnehmen müssen, das über UGT1A1 abgebaut wird (siehe Pocket-Guide), kann/muss mit einem verminderten Abbau und damit einem erhöhten Blutspiegel mit daraus folgenden Nebenwirkungen gerechnet werden. Medikamentenwahl/Dosierungsanleitung, siehe Tabelle1. Beschreibung der einzelnen Mutationen: *60-HET: Der Genotyp des Patienten für *60 (rs4124874) lautet T/G, der Patient besitzt also in einem Allel (heterozygot) eine Mutation von T (major allele) auf G (minor allele) in Position -3279 (5’-UTR von UGT1A1; Referenz-Sequenz siehe unten).

11 Genbank NG_008431 (*1F, rs762551, g.-163C>A, increased activation by inducers). For star-allele nomenclature see http://www.cypalleles.ki.se/cyp1a2.htm. 12 Wang, H. et al. CYP1A2 rs762551 polymorphism contributes to cancer susceptibility: a meta-analysis from 19 case-control studies. BMC Cancer 12, 528 (2012). 13 Genbank NG_033238.1 (*60, rs4124874, g.-3279T>G, reduction of function). For the functional description of UGT1A1 variations, see Guillemette C. Pharmacogenomics of human UDP-glucuronosyltransferase enzymes. The Pharmacogenomics Journal 3:136-158 2003 or https://www.pharmgkb.org/gene/PA134865839#tabview=tab4&subtab=33.


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UGT2B15 vermindert ⇐ ⇒ erhöht Untersuchte DNA Variationen: *2 Abgeleiteter Phänotyp Intermediate/Normal (VORSICHT leicht vermindert) Festgestellte DNA Varianten: *2 HET14

Therapiehinweis: Der Patient ist mit größter Wahrscheinlichkeit ein UGT2B15 Intermediate/Normal Metabolizer. Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung/Gabe von Medikamenten, die über UGT2B15 metabolisiert werden (siehe oben): A) Sollte der Patient ein Prodrug einnehmen müssen, das durch UGT2B15 aktiviert wird (siehe Pocket-Guide), kann/muss mit einer verminderten Aktivierung und damit einer geringeren Wirkung gerechnet werden. B) Sollte der Patient ein Medikament einnehmen müssen, das über UGT2B15 abgebaut wird (siehe Pocket-Guide), kann/muss mit einem verminderten Abbau und damit einem erhöhten Blutspiegel mit daraus folgenden Nebenwirkungen gerechnet werden. Medikamentenwahl/Dosierungsanleitung, siehe Tabelle1. Beschreibung der einzelnen Mutationen: *2-HET: Der Genotyp des Patienten für *2 (rs1902023) lautet G/T, der Patient besitzt also in einem Allel (heterozygot) eine Mutation von G (major allele) auf T (minor allele) in Position 253 (Referenz-Sequenz siehe unten). UGT2B15 mit einer *2 Mutation ist nur sehr eingeschränkt funktionsfähig. CYP2C8 vermindert ⇐ ⇒ erhöht Untersuchte DNA Variationen: *2, *3, *4, *5, *7 und *8 Abgeleiteter Phänotyp NORMAL Festgestellte DNA Varianten: keine

Therapiehinweis: Der Patient ist mit größter Wahrscheinlichkeit ein CYP2C8 Normal Metabolizer. Medikamentenwahl/Dosierungsanleitung, siehe Tabelle1. Beschreibung der einzelnen Mutationen: Wild-Typ: Alle getesteten Mutationen entsprechen dem Wildtyp. Auf Grund der durchgeführten Untersuchungen ist der Patient ein „Normal Metabolizer“.

14 Genbank NM_001076.3 (*2, rs1902023, c.253G>T, reduction of function). For the functional description of UGT2B15 mutations, see https://www.pharmacogenomics.pha.ulaval.ca/wp-content/uploads/2015/04/HAP-UGT2B15.htm.


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CYP2B6 vermindert ⇐ ⇒ erhöht Untersuchte DNA Variationen: *5, *6, *8, *16, *22 und *28 Abgeleiteter Phänotyp NORMAL Festgestellte DNA Varianten: keine

Therapiehinweis: Der Patient ist mit größter Wahrscheinlichkeit ein CYP2B6 Normal Metabolizer. Medikamentenwahl/Dosierungsanleitung, siehe Tabelle1. Beschreibung der einzelnen Mutationen: Wild-Typ: Alle getesteten Mutationen entsprechen dem Wildtyp. Auf Grund der durchgeführten Untersuchungen ist der Patient ein „Normal Metabolizer“.


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Zusatzinformationen: Weiterführende Informationen können auf der PharmGenetix Website www.pharmgenetix.com eingesehen werden. Diese Website enthält zusätzliche Informationen über Blocker und Aktivatoren von Enzymen und Transportern und mögliche alternative Medikamentenwahlen. Bitte beachten Sie, dass diese Informationsquellen unbeabsichtigte Fehler enthalten können, nicht vollständig sein müssen und nur als allgemeine Information für Gesundheitsexperten angesehen werden können. Sie entheben den verschreibenden Arzt/Ärztin daher nicht seiner Sorgfaltspflicht und Verschreibungsverantwortung. Jede medikamentöse Verschreibung bedarf einer gründlichen und gewissenhaften Wahl und einer entsprechenden Beobachtung des Patienten nach Gabe des Medikaments. Bitte kontaktieren Sie PharmGenetix (+43-501050-500; für die USA-Ostküste: ET + 6 Stunden) für weitere Informationen zu den pharmakogenetischen Tests. Falls der Patient eine heterologe Bluttransfusion, allogene Zellen (Organe) oder eine Knochenmarkstransplantation bekommen hat, kann seine Blutprobe Spender-DNA enthalten. Dies kann zu einer Verfälschung des tatsächlichen Genotyps/Phänotyps führen. Die Blutprobe eines Patienten, der eine Bluttransfusion bekommen hat, zeigt erst nach etwa 6 Monaten wieder jene des Empfängers. Bei Patienten mit einer allogenen Transplantation (Gewebe, Knochenmark usw.) sollte für die pharmakogenetische Testung eine Blutprobe vor der Transplantation herangezogen werden. Bei Patienten mit einer Lebertransplantation zeigt die Analyse des Blutes nicht den korrekten, auf die Leber bezogenen, pharmakogenetischen Status des Patienten. Der Phänotyp kann durch seltene/sehr seltene DNA-Varianten, die unbekannt sind oder nicht getestet wurden und/oder zu einem Allel-Drop-out führen können, verfälscht werden. Wenn das pharmakogenetische Testresultat nicht mit dem beobachteten klinischen Bild des Patienten übereinstimmt, kontaktieren Sie bitte PharmGenetix für eine weiterführende Beratung/Testung. Lifestyle und Pharmakogenetik: Bestimmte Nahrungsmittel sind in der Lage die Funktion von Enzyme/Transporter zu beeinflussen: z.B. Grapefruit blockiert CYP3A4/5, Sprossenkohl, stark Gegrilltes und Rauchen aktivieren CYP1A2, Weitere Informationen entnehmen Sie bitte dem Pocket-Guide von PharmGenetix. Methode: Für die oben angeführten Analysen wurden folgende Methoden, einzeln oder in Kombination, verwendet:

- Quantitative-PCR, - Endpunkt-PCR, - Endpunkt XL-PCR, - digitale-PCR, - Sanger-Sequenzierung - NGS.

Quantitative PCR (qPCR) misst nur die angeführten SNPs und nicht alle bekannten und unbekannten SNPs im entsprechenden Gen. Bei der umfangreichen Analyse von CYP2D6 (comprehensive CYP2D6 cascade) werden alle möglichen SNPs erfasst. Die Liste der getesteten SNPs wird kontinuierlich nach dem Stand der Forschung erweitert. Der vom Genotyp abgeleitete Phänotyp muss mit dem tatsächlichen Phänotyp nicht unbedingt übereinstimmen, da epigenetische Phänomene und diätetische Komponenten diesen verändern können. In seltenen Fällen kann ein abgeleiteter “Normal Metabolizer“ einem “Intermediate“, “Poor“ oder “Ultra-rapid Metabolizer“ entsprechen. Für die Isolation der genomischen DNA (gDNA) aus Vollblut wurden automatisierte und standardisierte Methoden verwendet.

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