1

Holger Stark Institut für Pharmazeutische Chemie Biozentrum, Johann Wolfgang Goethe-Universität

E-Mail: h.stark@pharmchem.uni-frankfurt.de

Pharmazieforum 2012 Schladming, Österreich

Wenn die unruhigen Beine zur Qual werden

Restless-Legs-Syndrom

2

Restless-Legs-Syndrom (RLS) - Inhalt

Ø Beschwerden § Häufigkeit, Symptome, Fehldiagnosen

Ø Ursachen Ø Therapie

§ symptomatische RLS § idiopathisches RLS

Ø Empfehlungen Ø Zusammenfassung

Restless-Legs-Syndrom (RLS) „Syndrom der unruhigen Beine“

3

„Die häufigste Erkrankung von der

nur wenige gehört haben.“

Ø Langsam progrediente Erkrankung (häufig ab 30. Lebensjahr) Ø Sensorimotorische neurologische Störung

Ø Eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen Ø 3 - 15% der Bevölkerung (Kaukasier)(~Migräne, Diabetes) Ø Minderheit Behandlungsbedürftig

Modekrankheit oder tatsächliche häufige Erkrankung

Restless-Legs-Syndrom (RLS)

Charakteristika • Bewegungszwang

• Unangenehme Gefühlsstörungen

• Unwillkürliche Bewegungen

5

RLS - Geschichte Thomas Willis 1685 Erstbeschreibung der Krankheit (Kaffeegenuss)

Karl Axel Ekbom 1945 Benennung als Restless-Legs-Syndrom (Restless limbs (Beine und Arme))

Theodor Wittmaack 1861 „Wiederentdeckung“ der Krankheit (Anxietas tibiarum) in Verbindung mit Hysterie

RLS - Sensorimotorische neurologische Störung

6

RLS – Symptomatik /Diagnostik Vier essenzielle Symptome Ø Bewegungsdrang der Beine (selten Arme), begleitet oder

verursacht durch Missempfindungen Ø Verschlechterung oder Beginn des Bewegungsdrangs in Ruhe

oder bei Inaktivität Ø Körperliche Aktivität (z. B. Laufen, Dehnen etc.) bessert den

Bewegungsdrang Ø Bewegungsdrang und Missempfindungen verschlimmern sich

abends und nachts oder treten erst dann auf (diurnaler / circadianer Verlauf)

7

RLS – Symptomatik /Diagnostik Vier essenzielle Symptome 1. Missempfindungen in Beinen mit Bewegungsdrang 2. Verschlechterung in Ruhe (tief lokalisierte Parästhesien) 3. Verbesserung bei körperlicher Aktivität 4. Verschlechterung am Abend

Zusatzkriterien (supportiv) § Familienanamnese (Verwandter 1.Grades à 3-5xé) § Ansprechen auf dopaminerge Therapie (100 mg L-DOPA) § Periodische Beinbewegungen (PLMS; 80-90% der RLS-Patienten)

(im Wach- oder besonders im Schlafzustand)

8 Bergmann et al. 2005

Subjektiv belastende RLS-Symptomatik

n = 174

9

RLS – Lebensqualität (REST Studie)

Ø Schlafmangel, mangelnde Schlafqualität Ø Unfähigkeit zur Entspannung Ø Schlechte Konzentrationsfähigkeit Ø Eingeschränkte Arbeitsfähigkeit Ø Erschöpfung Ø Schmerz Ø Depression Ø Beziehungsprobleme

10

RLS – Auftreten (stark schwankende Zahlenwerte je nach Studie)

Berger et al. Arch Inter Med 2004, 164, 196; Cuellar et al. Diabetes Educator 2008, 34, 218.

Alter [Jahre]

Häufigkeit [%]

18-29 3

30-79 10

>80 19

11

RLS bei Kindern

• ca. 1% Inzidenz bei Schulkindern • Wenig epidemiologische Daten

Motorische Unruhe zur Nacht à Fehlinterpretation als

„Wachstumsschmerzen“ oder Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHD)

12

RLS - Einteilung

Idiopathische Form / primäres RLS • Unklare Ursache • Genetische Determinierung (30-90%)

Ø Frühes Auftreten, langsame Progression

Symptomatische Form / sekundäres RLS • Eisendefizit • Hormonschwankungen (Schwangerschaft) • Nierenfunktionsstörungen • Andere Erkrankungen (periphere Neuropathie, Fibromyalgie, RA etc.)

Ø Spätes Auftreten, schwere Symptomatik

Sensorimotorische neurologische Störung

Winkelmann et al. Nat Gen 2007, 39, 1000

autosomal-dominant MEIS1, BTBD9, PTPRD, LBXCOR1/MAP2K5

13

Häufigkeit [%]

Ø Eisenmangel 43 Ø Schwangerschaft 27

Ø Rheumatoide Arthritis 25-30 Ø Niereninsuffizienz (Dialyse) 17-40 Ø Diabetes mellitus 7-17 Ø Polyneuropathie 5 Folsäure- und Vit. B12-Mangel Hyper- oder Hypothreose

Symptomatisches RLS - Mögliche Ursachen (sekundäres RLS)

14

Ausschluß sekundärer RLS-Formen Laboruntersuchungen • Blutbild: Ferritin (≥50 nm/ml), Transferrin und Serumeisen • Urämie: Nierenfunktionswerte • Hyper/Hypo-thyreose: TSH, ggf. Schilddrüsenhormone, Diabetes m. • Polyneuropathie: Vit. B12 und Folsäure bei klinischem Verdacht

RLS - Diagnostik

Anamnese • Klinische Symptome • Neurologische Befunde • Psychopathologische Befunde

Zusatzuntersuchungen • Elektromyografie/Elektroneurografie • Polysomnografie • Aktigrafie / Immobilisationstest • L-DOPA-Test

15

Schmerzsymptome / Bewegungsstörungen • Polyneuropathie • Venöse/arterielle Erkrankungen • Chronische Schmerzsymptomatik (anderer Ätiologie) • Muskel-/Wadenkrämpfe • Einschlafmyoklonien • Psychische Erkrankungen • Neuroleptika-induzierte Akathisie

Schlafstörungen / Tagesmüdigkeit • Schlaf-Apnoe-Syndrom • Periodic Limb Movement (PLM) ohne RLS

RLS - Differenzialdiagnostik

Trenkwalder et al. DGN-Leitlinie zur Diagnose und Therapie des Restless-Legs-Syndroms (RLS)

16

Übersicht medikamentöse Maßnahmen Ø Eisen (oral/parenteral; langsame Antwort) Ø Dopaminerge Therapie

• L-DOPA (+DC-Inhibitoren) 60-90min Einnahmeabstand zum Essen • Dopaminagonisten

− Ergolinderivate (Pergolid, Cabergolin, Lisurid, Bromocriptin) − Nicht-Ergoline (Pramipexol, Ropinerol, Rotigotin-TTS)

§ Opiate (DihydrocCodein, Oxycodon, Tilidin, Fentanyl-TTS …) • Antiepileptika (neuropath. Schmerz: Pregabalin/Gabapentin…) • Benzodiazepine (+ Z-Substanzen)

ICave RLS-induzierende Arzneistoffe: Dopamin-Antagonisten (Neuroleptika, Antidepressiva, H1 …) SSRI, NSRI, MCP, Li …

17

Stammganglien und A11 (dorsoposteriorer Hypothalamus)

Keine strukturellen Veränderungen

Übererregbarkeit supraspinaler Systeme Keine Neurodegeneration (vs. M. Parkinson)

RLS – Dopaminerges System

18

RLS - Eisen/Dopamin-Beziehung

Zytosolisches Eisen ê

Tyrosin- Hydroxylase é

3-O-Methyl-dopa é Dopamin é

Dopamin- Transporter ê

Dopamin-D2- like-Rezeptoren (D2/3) ê

präsynaptisch

extra- zellulär

postsynaptisch

Zirkadianer Rhythmus Abendliche Abnahme der Dopaminspiegel reduziert Eisenspiegel

(Körpertemperatur↓)

Salas et al. Curr Opin Neurol 2010, 23. 401

19

behandlungsbedürftig (medikamentös)

Restless-Legs-Syndrom

1. Wahl dopaminerge

Therapie

L-DOPA (+DC-Inh.)

Dopamin- agonist

unverträglich

alle Formen

leicht - mittel

auch

in Kombination

mittel - schwer

Medikamentöse Maßnahmen

20

behandlungsbedürftig (medikamentös)

Restless-Legs-Syndrom

1. Wahl dopaminerge

Therapie

L-DOPA (+DC-Inh.)

Dopamin- agonist

unverträglich

alle Formen

leicht - mittel auch in

Kombination

mittel - schwer

Medikamentöse Maßnahmen

Dopaminerge Therapie

Wirkstoff Initial [mg] Tägl. t1/2 [h] L-DOPA 50 100-200 0,5 (+Carbidopa/Benserazid)

Ropinerol 0,25 0,5-3,0 6 Pramipexol 0,125 0,5-1,5 8-12 Rotigotin TTS 1,0 0,5-3,0 (Lagerung: 8 °C; UCB/Bayer Zweitmarke Leganto/Neupro)

Pergolid 0,025 0,5(IHerzklappenfibrose)7-16 Cabergolin 0,5 2,0-3,0 (5-HT2B “ ) 65Er

go t

N

on -E

rg ot

Gefahr Augmentation Paradoxe

Therapieantwort

21

Gefahr Augmentation Paradoxe

Therapieantwort

Weniger Effekt Verschlimmerung („Vermehrung“)

Mehr Wirkstoff

Medikamentöse Maßnahmen Dopaminerge Therapie - Augmentation

• Verstärkung der Symptomatik • Auch tagsüber • Zusätzliche Körperteile

Auftreten einer Augmentation erfordert zumeist Umstellung der Therapie (z.B. Opiate)

22

behandlungsbedürftig (medikamentös)

Restless-Legs-Syndrom

1. Wahl dopaminerge

Therapie

L-DOPA (+DC-Inh.)

Dopamin- agonist

unverträglich

alle Formen

leicht - mittel auch in

Kombination

mittel - schwer

Medikamentöse Maßnahmen

Dopaminerge Therapie Risiko

Wirkstoff Augmentation max. Dosis L-DOPA +++

23

behandlungsbedürftig (medikamentös)

Restless-Legs-Syndrom

Kombinationstherapie

schwerste Fälle

1. Wahl dopaminerge

Therapie

L-DOPA (+DC-Inh.)

Dopamin- agonis