Restless-Legs-Syndrom dingerma/Podcast/Aigen2012Stark_RLSc.pdf · PDF...

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    Holger Stark Institut für Pharmazeutische Chemie Biozentrum, Johann Wolfgang Goethe-Universität

    E-Mail: h.stark@pharmchem.uni-frankfurt.de

    Pharmazieforum 2012 Schladming, Österreich

    Wenn die unruhigen Beine zur Qual werden

    Restless-Legs-Syndrom

  • 2

    Restless-Legs-Syndrom (RLS) - Inhalt

    Ø Beschwerden § Häufigkeit, Symptome, Fehldiagnosen

    Ø Ursachen Ø Therapie

    § symptomatische RLS § idiopathisches RLS

    Ø Empfehlungen Ø Zusammenfassung

  • Restless-Legs-Syndrom (RLS) „Syndrom der unruhigen Beine“

    3

    „Die häufigste Erkrankung von der

    nur wenige gehört haben.“

    Ø Langsam progrediente Erkrankung (häufig ab 30. Lebensjahr) Ø Sensorimotorische neurologische Störung

    Ø Eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen Ø 3 - 15% der Bevölkerung (Kaukasier)(~Migräne, Diabetes) Ø Minderheit Behandlungsbedürftig

  • Modekrankheit oder tatsächliche häufige Erkrankung

    Restless-Legs-Syndrom (RLS)

    Charakteristika • Bewegungszwang

    • Unangenehme Gefühlsstörungen

    • Unwillkürliche Bewegungen

  • 5

    RLS - Geschichte Thomas Willis 1685 Erstbeschreibung der Krankheit (Kaffeegenuss)

    Karl Axel Ekbom 1945 Benennung als Restless-Legs-Syndrom (Restless limbs (Beine und Arme))

    Theodor Wittmaack 1861 „Wiederentdeckung“ der Krankheit (Anxietas tibiarum) in Verbindung mit Hysterie

    RLS - Sensorimotorische neurologische Störung

  • 6

    RLS – Symptomatik /Diagnostik Vier essenzielle Symptome Ø Bewegungsdrang der Beine (selten Arme), begleitet oder

    verursacht durch Missempfindungen Ø Verschlechterung oder Beginn des Bewegungsdrangs in Ruhe

    oder bei Inaktivität Ø Körperliche Aktivität (z. B. Laufen, Dehnen etc.) bessert den

    Bewegungsdrang Ø Bewegungsdrang und Missempfindungen verschlimmern sich

    abends und nachts oder treten erst dann auf (diurnaler / circadianer Verlauf)

  • 7

    RLS – Symptomatik /Diagnostik Vier essenzielle Symptome 1. Missempfindungen in Beinen mit Bewegungsdrang 2. Verschlechterung in Ruhe (tief lokalisierte Parästhesien) 3. Verbesserung bei körperlicher Aktivität 4. Verschlechterung am Abend

    Zusatzkriterien (supportiv) § Familienanamnese (Verwandter 1.Grades à 3-5xé) § Ansprechen auf dopaminerge Therapie (100 mg L-DOPA) § Periodische Beinbewegungen (PLMS; 80-90% der RLS-Patienten)

    (im Wach- oder besonders im Schlafzustand)

  • 8 Bergmann et al. 2005

    Subjektiv belastende RLS-Symptomatik

    n = 174

  • 9

    RLS – Lebensqualität (REST Studie)

    Ø Schlafmangel, mangelnde Schlafqualität Ø Unfähigkeit zur Entspannung Ø Schlechte Konzentrationsfähigkeit Ø Eingeschränkte Arbeitsfähigkeit Ø Erschöpfung Ø Schmerz Ø Depression Ø Beziehungsprobleme

  • 10

    RLS – Auftreten (stark schwankende Zahlenwerte je nach Studie)

    Berger et al. Arch Inter Med 2004, 164, 196; Cuellar et al. Diabetes Educator 2008, 34, 218.

    Alter [Jahre]

    Häufigkeit [%]

    18-29 3

    30-79 10

    >80 19

  • 11

    RLS bei Kindern

    • ca. 1% Inzidenz bei Schulkindern • Wenig epidemiologische Daten

    Motorische Unruhe zur Nacht à Fehlinterpretation als

    „Wachstumsschmerzen“ oder Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHD)

  • 12

    RLS - Einteilung

    Idiopathische Form / primäres RLS • Unklare Ursache • Genetische Determinierung (30-90%)

    Ø Frühes Auftreten, langsame Progression

    Symptomatische Form / sekundäres RLS • Eisendefizit • Hormonschwankungen (Schwangerschaft) • Nierenfunktionsstörungen • Andere Erkrankungen (periphere Neuropathie, Fibromyalgie, RA etc.)

    Ø Spätes Auftreten, schwere Symptomatik

    Sensorimotorische neurologische Störung

    Winkelmann et al. Nat Gen 2007, 39, 1000

    autosomal-dominant MEIS1, BTBD9, PTPRD, LBXCOR1/MAP2K5

  • 13

    Häufigkeit [%]

    Ø Eisenmangel 43 Ø Schwangerschaft 27

    Ø Rheumatoide Arthritis 25-30 Ø Niereninsuffizienz (Dialyse) 17-40 Ø Diabetes mellitus 7-17 Ø Polyneuropathie 5 Folsäure- und Vit. B12-Mangel Hyper- oder Hypothreose

    Symptomatisches RLS - Mögliche Ursachen (sekundäres RLS)

  • 14

    Ausschluß sekundärer RLS-Formen Laboruntersuchungen • Blutbild: Ferritin (≥50 nm/ml), Transferrin und Serumeisen • Urämie: Nierenfunktionswerte • Hyper/Hypo-thyreose: TSH, ggf. Schilddrüsenhormone, Diabetes m. • Polyneuropathie: Vit. B12 und Folsäure bei klinischem Verdacht

    RLS - Diagnostik

    Anamnese • Klinische Symptome • Neurologische Befunde • Psychopathologische Befunde

    Zusatzuntersuchungen • Elektromyografie/Elektroneurografie • Polysomnografie • Aktigrafie / Immobilisationstest • L-DOPA-Test

  • 15

    Schmerzsymptome / Bewegungsstörungen • Polyneuropathie • Venöse/arterielle Erkrankungen • Chronische Schmerzsymptomatik (anderer Ätiologie) • Muskel-/Wadenkrämpfe • Einschlafmyoklonien • Psychische Erkrankungen • Neuroleptika-induzierte Akathisie

    Schlafstörungen / Tagesmüdigkeit • Schlaf-Apnoe-Syndrom • Periodic Limb Movement (PLM) ohne RLS

    RLS - Differenzialdiagnostik

    Trenkwalder et al. DGN-Leitlinie zur Diagnose und Therapie des Restless-Legs-Syndroms (RLS)

  • 16

    Übersicht medikamentöse Maßnahmen Ø Eisen (oral/parenteral; langsame Antwort) Ø Dopaminerge Therapie

    • L-DOPA (+DC-Inhibitoren) 60-90min Einnahmeabstand zum Essen • Dopaminagonisten

    − Ergolinderivate (Pergolid, Cabergolin, Lisurid, Bromocriptin) − Nicht-Ergoline (Pramipexol, Ropinerol, Rotigotin-TTS)

    § Opiate (DihydrocCodein, Oxycodon, Tilidin, Fentanyl-TTS …) • Antiepileptika (neuropath. Schmerz: Pregabalin/Gabapentin…) • Benzodiazepine (+ Z-Substanzen)

    ICave RLS-induzierende Arzneistoffe: Dopamin-Antagonisten (Neuroleptika, Antidepressiva, H1 …) SSRI, NSRI, MCP, Li …

  • 17

    Stammganglien und A11 (dorsoposteriorer Hypothalamus)

    Keine strukturellen Veränderungen

    Übererregbarkeit supraspinaler Systeme Keine Neurodegeneration (vs. M. Parkinson)

    RLS – Dopaminerges System

  • 18

    RLS - Eisen/Dopamin-Beziehung

    Zytosolisches Eisen ê

    Tyrosin- Hydroxylase é

    3-O-Methyl-dopa é Dopamin é

    Dopamin- Transporter ê

    Dopamin-D2- like-Rezeptoren (D2/3) ê

    präsynaptisch

    extra- zellulär

    postsynaptisch

    Zirkadianer Rhythmus Abendliche Abnahme der Dopaminspiegel reduziert Eisenspiegel

    (Körpertemperatur↓)

    Salas et al. Curr Opin Neurol 2010, 23. 401

  • 19

    behandlungsbedürftig (medikamentös)

    Restless-Legs-Syndrom

    1. Wahl dopaminerge

    Therapie

    L-DOPA (+DC-Inh.)

    Dopamin- agonist

    unverträglich

    alle Formen

    leicht - mittel

    auch

    in Kombination

    mittel - schwer

    Medikamentöse Maßnahmen

  • 20

    behandlungsbedürftig (medikamentös)

    Restless-Legs-Syndrom

    1. Wahl dopaminerge

    Therapie

    L-DOPA (+DC-Inh.)

    Dopamin- agonist

    unverträglich

    alle Formen

    leicht - mittel auch in

    Kombination

    mittel - schwer

    Medikamentöse Maßnahmen

    Dopaminerge Therapie

    Wirkstoff Initial [mg] Tägl. t1/2 [h] L-DOPA 50 100-200 0,5 (+Carbidopa/Benserazid)

    Ropinerol 0,25 0,5-3,0 6 Pramipexol 0,125 0,5-1,5 8-12 Rotigotin TTS 1,0 0,5-3,0 (Lagerung: 8 °C; UCB/Bayer Zweitmarke Leganto/Neupro)

    Pergolid 0,025 0,5(IHerzklappenfibrose)7-16 Cabergolin 0,5 2,0-3,0 (5-HT2B “ ) 65Er

    go t

    N

    on -E

    rg ot

    Gefahr Augmentation Paradoxe

    Therapieantwort

  • 21

    Gefahr Augmentation Paradoxe

    Therapieantwort

    Weniger Effekt Verschlimmerung („Vermehrung“)

    Mehr Wirkstoff

    Medikamentöse Maßnahmen Dopaminerge Therapie - Augmentation

    • Verstärkung der Symptomatik • Auch tagsüber • Zusätzliche Körperteile

    Auftreten einer Augmentation erfordert zumeist Umstellung der Therapie (z.B. Opiate)

  • 22

    behandlungsbedürftig (medikamentös)

    Restless-Legs-Syndrom

    1. Wahl dopaminerge

    Therapie

    L-DOPA (+DC-Inh.)

    Dopamin- agonist

    unverträglich

    alle Formen

    leicht - mittel auch in

    Kombination

    mittel - schwer

    Medikamentöse Maßnahmen

    Dopaminerge Therapie Risiko

    Wirkstoff Augmentation max. Dosis L-DOPA +++

  • 23

    behandlungsbedürftig (medikamentös)

    Restless-Legs-Syndrom

    Kombinationstherapie

    schwerste Fälle

    1. Wahl dopaminerge

    Therapie

    L-DOPA (+DC-Inh.)

    Dopamin- agonis