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Retrospektive Analyse der operativ versorgten Patienten mit

Ösophaguskarzinomen und Karzinomen des

ösophagogastralen Übergangs

der Jahre 2007 bis 2011 an der Universitätsklinik Leipzig

DISSERTATION

zur Erlangung des akademischen Grades Dr. med.

an der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig

eingereicht von Julia Schein

geboren am 05.10.1986 in Erfurt

angefertigt im Mai 2015 in der Klinik und Poliklini k für Viszeral-,

Transplantations-, Thorax- und Gefäßchirurgie der Universität Leipzig

betreut durch Prof. Dr. med. Uwe Eichfeld

Beschluss über die Verleihung des Doktorgrades vom: 15.12.2015

Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung ........................................................................................................ 1

1.1 Definition, Epidemiologie und Ätiologie ........................................ 1

1.2 Symptome und Diagnostik .............................................................. 5

1.3 Staging nach der TNM-Klassifikation der UICC ............................ 7

1.4 Therapieoptionen und Indikationen ............................................... 13

1.4.1 Neoadjuvante Therapie .................................................................. 13

1.4.2 Operative Therapie ........................................................................ 16

1.4.3 Adjuvante Therapie ....................................................................... 18

1.5 Motivation der Studie .................................................................... 19

2 Methoden ...................................................................................................... 20

2.1 Patienten ........................................................................................ 20

2.2 Beobachtungszeitraum .................................................................. 20

2.3 Datenerfassung .............................................................................. 20

2.3.1 Basisdaten ...................................................................................... 21

2.3.2 Histologie ...................................................................................... 21

2.3.3 Lage des Tumors ........................................................................... 21

2.3.4 TNM-Klassifikation und UICC Stadium ....................................... 22

2.3.5 Grading .......................................................................................... 23

2.3.6 Risikoanamnese und Organfunktionen .......................................... 23


2.3.8 Operationstechnik .......................................................................... 26

2.3.9 Pathologische Beurteilung ............................................................. 26

2.3.10 Komplikationen ............................................................................. 26


2.3.12 Krankenhausverweildauer ............................................................. 27

2.3.13 Krankheitsverlauf .......................................................................... 27

2.4 Statistik und Auswertung .............................................................. 27

3 Ergebnisse ..................................................................................................... 29

3.1 Deskriptive Statistik des Patientenkollektivs ................................ 29

3.1.1 Geschlecht und Alter ..................................................................... 29

3.1.2 Histologie ...................................................................................... 29

3.1.3 Lokalisation ................................................................................... 30

3.1.4 cTNM-Klassifikation ..................................................................... 31

3.1.5 Präoperativ ermitteltes UICC-Stadium .......................................... 32

3.1.6 Risikoanamnese ............................................................................. 33

3.2 Deskriptive Statistik der Therapie ................................................. 37


3.2.2 Operation ....................................................................................... 38

3.2.3 pTNM- Klassifikation ................................................................... 39

3.2.4 Grading .......................................................................................... 41

3.2.5 UICC-Stadium nach der Operation ............................................... 42

3.2.6 Vergleich von Prä- und postoperativer Einschätzung der UICC-

Stadien ....................................................................................................... 43

3.2.7 R-Status ......................................................................................... 44


3.2.9 Krankenhausverweildauer ............................................................. 45

3.3 Deskriptive Statistik des Therapieerfolgs ...................................... 46

3.3.1 Krankheitsverläufe ........................................................................ 46

3.3.2 Komplikationen ............................................................................. 46

3.3.3 Rezidiv ........................................................................................... 48

3.3.4 Krankenhausletalität ...................................................................... 49

3.4 Überlebensrate des Studienkollektivs ............................................ 50

3.5 Überlebensraten in Abhängigkeit der Prognosefaktoren ............... 51

3.5.1 Geschlecht ..................................................................................... 51

3.5.2 Histologie ...................................................................................... 51

3.5.3 Lokalisation ................................................................................... 52

3.5.4 TNM-Klassifikation ...................................................................... 53

3.5.5 Postoperatives UICC-Stadium ....................................................... 57

3.5.6 Grading .......................................................................................... 58


3.5.8 Operation ....................................................................................... 61

3.5.9 Resektionsstatus ............................................................................ 64

3.5.10 Rezidiv ........................................................................................... 65

4 Diskussion ..................................................................................................... 67

4.1 Basisdaten ...................................................................................... 67

4.2 Histologie ...................................................................................... 68

4.3 Stadieneinteilung ........................................................................... 69

4.4 Neoadjuvante Therapie .................................................................. 71

4.5 Operationsverfahren ...................................................................... 75

4.6 Überleben ...................................................................................... 81

4.7 Hintergründe der lokalen Einteilung der Karzinome .................... 86

4.8 Fehlerbetrachtung .......................................................................... 87

4.9 Abschließende Betrachtungen ....................................................... 88

5 Zusammenfassung ......................................................................................... 91

6 Literaturverzeichnis....................................................................................... 96

7 Abbildungsverzeichnis ................................................................................ 105

8 Tabellenverzeichnis..................................................................................... 106

9 Danksagung ................................................................................................. 108

10 Lebenslauf und wissenschaftlicher Werdegang .......................................... 109

Bibliographische Beschreibung

Schein, Julia

Retrospektive Analyse der operativ versorgten Patienten mit

Ösophaguskarzinomen und Karzinomen des ösophagogastralen Übergangs der

Jahre 2007 bis 2011 an der Universitätsklinik Leipzig

Universität Leipzig, Dissertation

108 S., 119 Lit., 21 Abb., 47 Tab.

Referat:

Jährlich werden in Deutschland 5190 Neuerkrankungen an einem

Ösophaguskarzinom registriert. Diese Tumorentität steht bei Männern an 13.

Stelle der Häufigkeiten der Krebserkrankungen und bei den Frauen an 17. Stelle.

Die Fünfjahresüberlebensrate wird in der Literatur für männliche Patienten mit

11-22% und für Frauen mit 15-20% angegeben. Somit hat das

Ösophaguskarzinom nach wie vor eine schlechte Prognose. Ziel der

durchgeführten Studie war es, retrospektiv einen Überblick über die Patienten zu

erstellen, welche im Zeitraum von 2007 bis 2011 aufgrund eines

Ösophaguskarzinoms in der Klinik für Viszeral-, Transplantations-, Thorax-, und

Gefäßchirurgie der Universitätsklinik Leipzig operativ behandelt wurden und die

gewonnenen deskriptiven Statistiken und Überlebenszeitanalysen mit denen der

Fachliteratur zu vergleichen, sowie gegebenenfalls Rückschlüsse zur

Therapieoptimierung zu ziehen. Insgesamt lag die mediane Überlebenszeit der

Patienten bei 23,7 Monaten (95%KI 13,7-33,6). Die 5-Jahres-Überlebensrate lag

bei 30,3%. Zusammenfassend konnten signifikante Überlebensvorteile für das

männliche Geschlecht, eine niedrigere lokale Infiltrationstiefe des Tumors (pT),

das Fehlen von regionalen Lymphknotenmetastasen im Gesamtkollektiv und in

der Gruppe der Adenokarzinome (pN), ein niedrigeres pUICC-Stadium ebenfalls

im Gesamtkollektiv und in der Gruppe der Adenokarzinome, eine R0-Resektion

und in der Subgruppe der Plattenepithelkarzinom die alleinige Operation ohne

neoadjuvante Therapie festgestellt werden.

Abkürzungs- & Akronymverzeichnis

95%KI 95%-Konfidenzintervall

AC Adenokarzinom

AEG Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs

ASA American Society of Anesthesiologists

BMI Body Mass Index

c Klinische Einteilung der TNM Klassifikation

COPD Chronic obstructive pulmonary disease

CT Computertomographie

EUS Endoskopischer Ultraschall

G Grading

gGT Gamma-Glutamyltransferase

ICD International Statistical Classification of Diseases and Related

Health Problems

INR International Normalized Ratio

JÜR Jahresüberlebensrate

n Fallzahl

N Stadium des Lymphknotenbefalls

M Stadium der Fernmetastasierung

OPS Operationen- und Prozedurenschlüssel

p

p

Signifikanzniveau

Pathologisch gesicherte Einteilung der TNM Klassifikation

PC Plattenepithelkarzinom

PET Positronenemissionstomografie

R Resektionsstadium

SE Standardfehler

TNM Klassifikation maligner Tumoren nach Tumorausbreitung (T),

regionären Lymphknotenmetastasen (N) und Fernmetastasen

(M)

T Stadium der lokalen Tumorausbreitung

UICC Union Internationale Contre le Cancer

1 Einleitung

1.1 Definition, Epidemiologie

Als Ösophaguskarzinom wird eine

unabhängig von ihrem histologischen Typ bezeichnet

Ursprung vorwiegend im Epithel und werden daher in die Hauptformen

Plattenepithel- (PC) und Adenokarzinom

Das Kardiakarzinom ist ein

(AEG) [93]. Die Kardia selbst ist ein 2

distalen tubulären Ösophagus und dem Magen

Kardiakarzinome in 3 Typen abhängig

Barrett-Karzinom (entspricht

im distalen Ösophagus und

Barrettepithel. Kardiak

unmittelbar im ösophagoga

spricht man, wenn ein subkardiales

infiltriert. Abbildung 1 veranschaulicht die anatomischen Verhältnisse.

Abbildung 1

In Deutschland erkranken jährlich etwa 5190 Menschen an Speiseröhrenkrebs,

davon 4100 Männer und 1090 Frauen

1

Definition, Epidemiologie und Ätiologie

Als Ösophaguskarzinom wird eine maligne Neubildung der Speiseröhre

unabhängig von ihrem histologischen Typ bezeichnet [93]. Jedoch haben sie


und Adenokarzinom (AC) unterteilt [89].

Das Kardiakarzinom ist ein Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs

. Die Kardia selbst ist ein 2 – 3 cm langes Segment z

distalen tubulären Ösophagus und dem Magen [81]. Nach Siewert werden

Kardiakarzinome in 3 Typen abhängig von ihrer Lokalisation unterte

entspricht AEG Typ I [45]) befindet sich das Tumorzentr

im distalen Ösophagus und in der Umgebung des Tumors findet sich

Kardiakarzinome entsprechen dem AEG Typ II und sind

unmittelbar im ösophagogastralen Übergang lokalisiert. Von einem AEG Typ III

spricht man, wenn ein subkardiales Magenkarzinom den distalen Ösophagus

Abbildung 1 veranschaulicht die anatomischen Verhältnisse.

1: Einteilung der Kardiakarzinome nach Siewert


davon 4100 Männer und 1090 Frauen [56]. Dies entspricht 1,8 % aller

der Speiseröhre

Jedoch haben sie ihren


Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs

3 cm langes Segment zwischen dem

. Nach Siewert werden

Lokalisation unterteilt [89]. Beim

) befindet sich das Tumorzentrum

findet sich häufig

entsprechen dem AEG Typ II und sind

lokalisiert. Von einem AEG Typ III

den distalen Ösophagus

Abbildung 1 veranschaulicht die anatomischen Verhältnisse.

Einteilung der Kardiakarzinome nach Siewert [75]


. Dies entspricht 1,8 % aller

2

Krebsneuerkrankungen bei Männern und 0,6 % bei Frauen. Insgesamt erkranken

Männer also dreimal häufiger als Frauen. Männer sind im Mittel mit 66 Jahren

betroffen, 4 Jahre früher als Frauen. Ösophaguskarzinome sind nach der

Häufigkeit bei Männern an 13. und bei Frauen an 17. Stelle. Speiseröhrenkrebs

macht bei Männern 3,2% und bei Frauen 1,1% aller Krebstodesfälle aus. In

absoluten Zahlen ausgedrückt versterben jährlich 4716 Menschen an dieser

Krankheit, davon 3642 Männer und 1074 Frauen. Inzidenz und Mortalität

entwickelten sich in den letzen Jahren hinsichtlich der Geschlechter nicht

gleichmäßig. Bei Männern nahmen Erkrankungs- und Sterberate bis Mitte der

1990er Jahre leicht zu, um dann einen abnehmenden Trend zu zeigen. Bei Frauen

hingegen nehmen beide Raten seit Anfang der 1980er Jahre zu, vor allem im

Altersbereich zwischen 50 und 64 Jahren. Derzeit beträgt das Lebenszeitrisiko an

Speiseröhrenkrebs zu erkranken bei Männern 0,8% und bei Frauen 0,2%.

Histologisch handelt es sich bei Ösophaguskarzinomen in 50 - 60% der Fälle um

Plattenepithelkarzinome, welche meist proximal lokalisiert sind [56, 89]. Im

internationalen Vergleich ist das Plattenepithelkarzinom mit einer Inzidenz von

ca. 4,7 Neuerkrankungen/ Jahr auf 100000 Einwohner eher selten [56]. Hohe

Inzidenzen mit 100 bis 500 Plattenepithelkarzinome/100.000 Einwohner/ Jahr

finden sich in China, Südafrika, Chile und im Iran [93]. Adenokarzinome sind

vorwiegend distal lokalisiert und haben in ihrem Vorkommen deutlich

zugenommen [71]. Vor allem in der Untergruppe der weißen männlichen

Patienten steigt die Inzidenz in den USA rapide an [19]. Die Adenokarzinome

machen nun einen Anteil von 40 - 50% aus. Seltener findet man Spindelzell-,

Adenoid-zystische oder Kleinzellig-aplastische Karzinome [89]. Auch Sarkome,

Lymphome oder Melanome können vorkommen, sind aber sehr selten. Der

Gesamtanteil dieser seltenen histologischen Formen beträgt <5%.

Hinsichtlich der Überlebensraten gehört das Ösophaguskarzinom zu den

prognostisch ungünstigsten aller Krebsformen. Die 5-Jahres-Überlebensrate in

Deutschland liegt derzeit bei Männern zwischen 11% und 22% und bei Frauen

zwischen 15% und 20%. Allerdings lag diese Rate Anfang der 1980er Jahre noch

unter 10% und hat sich somit, vor allem bei Männern, verbessert [56].

3

Die Ätiologie von Plattenepithel- und Adenokarzinomen ist sehr unterschiedlich

[93]. Für beide histologische Typen gilt jedoch Tabakrauchen als gesicherter

Risikofaktor [33, 37]. Dabei steht das Erkrankungsrisiko in direktem

Zusammenhang mit den gerauchten Zigaretten pro Tag und der Dauer des

Nikotinkonsums [33]. Auch konnte ein erhöhtes Risiko im Zusammenhang einer

Radiotherapie bei an Brustkrebs erkrankten Frauen für beide histologische Typen

nachgewiesen werden [2]. In allen weiteren Ursachen unterscheiden sich die

beiden Hauptformen des Ösophaguskarzinoms.

Als Hauptursache für die Entstehung von Plattenepithelkarzinomen gelten

exogene Noxen, welche zu chronischer Irritation der Schleimhaut führen [17, 33].

So gelten chronischer Alkohol- und Nikotinabusus als gesicherte Risikofaktoren,

vor allem wenn sie in Kombination vorkommen und verursachen über 90% der

Plattenepithelkarzinome des Ösophagus. Auch andere Erkrankungen der

Speiseröhre wie Achalasie oder Divertikel können durch Rückhalt von

Speiseresten zu chronischen Entzündungen führen und eine Entstehung von

Plattenepithelkarzinomen begünstigen. Weiterhin stellt der häufige Konsum von

sehr heißen Getränken einen gesicherten Risikofaktor dar.

Plattenepithelkarzinome sind im Gegensatz zu Adenokarzinomen mit einem

geringen sozioökonomischen Status verbunden [70]. So stellt exemplarisch das

Plummer-Vinson-Syndrom einen endogenen Risikofaktor dar [33]. Durch

Fehlernährung verursachte Eisenmangelanämie führt dabei unter anderem zu

Dysphagie und Schleimhautdefekten [79]. Jedoch ist dieses Syndrom in

Industriestaaten eher selten anzutreffen. Aus genetischer Sicht ist ein

Zusammenhang mit der autosomal dominant vererbten Tylosis palmoplantaris

diffusa, auch bekannt unter dem Howel-Evans-Syndrom, wahrscheinlich [30].

Diese Krankheit geht mit einem 92%igen Risiko einher, mit 70 Jahren an einem

Plattenepithelkarzinom des Ösophagus zu versterben [99].

Im Gegensatz dazu gilt die symptomatische Refluxösophagitis als starker

Risikofaktor für die Entstehung eines Adenokarzinoms des Ösophagus [33].

Dabei steigt Das Risiko mit der Häufigkeit des Sodbrennens [63]. Der

Zusammenhang zwischen gastoösophagealem Reflux und der Entstehung von

Kardiakarzinomen ist allerdings eher schwach. Chronischer ösophagealer Reflux

4

führt zu Schäden des Plattenepithels, welche bei der Heilung durch

Zylinderepithel ersetzt wird [93]. Es entsteht ein so genannter Barrett-Ösophagus.

Patienten mit dieser Metaplasie haben ein Entartungsrisiko von 10 – 15 %. Somit

gilt der Barrett-Ösophagus als Präkanzerose für die Entstehung von

Adenokarzinomen. Auch ein gesteigerter Body Mass Index (BMI) fördert die

Entwicklung eines Adenokarzinoms stark [24]. Dabei scheint eher das

Übergewicht an sich als Gewichtsänderungen über die Zeit eine Rolle zu spielen.

Für den BMI und die Entstehung von Kardiakarzinomen besteht ebenfalls ein

Zusammenhang, wobei dieser jedoch moderat ausfällt.

Die genannten und weitere Risikofaktoren sind in Tabelle 1 dargestellt. Hierbei

zeigt ein einfaches Pluszeichen einen Anstieg des Erkrankungsrisikos um das

zweifache, ein doppeltes Pluszeichen um das zwei- bis vierfache, ein dreifaches

Pluszeichen um das vier- bis achtfache und ein vierfaches Pluszeichen eine

Risikoerhöhung um das mehr als achtfache an. Ein Plus-Minus-Zeichen bedeutet,

dass widersprüchliche Ergebnisse gefunden wurden und ein Minuszeichen, dass

kein Anstieg des Erkrankungsrisikos nachgewiesen werden konnte.

5

Tabelle 1: Risikofaktoren für Ösophaguskarzinome [33]

Risikofaktor Plattenepithel-

karzinom Adenokarzinom

Rauchen + + + + +

Alkohol + + + -

Barrett-Ösophagus - + + + +

Wöchentliches Sodbrennen - + + +

Fettleibigkeit - + +

Niedriger sozioökonomischer Status + + -

Achalasie + + + -

Tylosis palmoplantaris diffusa + + + + -

Plummer-Vinson-Syndrom + + + + -

Verätzung des Ösophagus + + + + -

Zustand nach Hirn oder HNO Tumor + + + + -

Zustand nach Brustkrebs mit Radiochemotherapie

+ + + + + +

Häufiger Konsum von heißen Getränken

+ -

Gebrauch von Betablockern oder Anticholinergika

- +/-

Im Gegensatz dazu zeigen frisches Gemüse und Obst als Antioxidanzien, genau

wie grüner Tee und Vitamin C als ‚Nitratfänger‘ eine protektive Wirkung bei der

Entstehung von Adenokarzinomen [17].

1.2 Symptome und Diagnostik

Das Leitsymptom bei bestehendem Ösophaguskarzinom ist die Dysphagie [90].

Definiert wird sie als Schluckstörung bei Passagebehinderung für feste und

flüssige Nahrung, häufig mit Würgereiz und Erbrechen [81]. Sie tritt allerdings

erst bei einem Restlumen von unter 11 mm auf und ist somit ein Spätsymptom

[93]. Positiv ist aber, dass eine Lumenverlegung heute schnell endoskopisch

abgeklärt und somit auch rasch eine Diagnose gestellt werden kann [90]. Zu den

Spätsymptomen zählen weiterhin Gewichtsverlust bis zur Kachexie, Schmerzen

und Heiserkeit. Frühsymptome sind dagegen retrosternales Brennen und

Globusgefühl [93]. Diese sind jedoch wenig spezifisch und führen selten

frühzeitig zu einer Diagnose, so dass zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits

6

70% der Patienten einen lokal fortgeschrittenen oder bereits metastasierten Tumor

aufweisen. Ein Screening gibt es in Deutschland nur für Patienten, bei denen

bereits ein Barrett-Ösophagus diagnostiziert wurde [90]. Hier empfiehlt sich ein

endoskopisches Überwachungsprogramm nach drei bis fünf Jahren ohne

intraepitheliale Neoplasie und nach jeweils einem, sechs und zwölf Monaten mit

anschließender jährlicher Kontrolle bei Patienten mit nachgewiesener

intraepithelialer Neoplasie [85]. Diese Vorsorgeuntersuchung erwies sich als

sinnvoll, denn 40% der neu diagnostizierten Barrett-Karzinome werden so in

einem frühen Stadium erkannt [90].

Liegt bei einem Patienten ein Verdacht auf ein Ösophaguskarzinom vor, so

werden einige diagnostische Maßnahmen zur Bestätigung und

Therapieentscheidung notwendig. Wichtig sind dabei die Histologie, die

Ausdehnung des Tumors in der Ösophaguswand, die Frage nach regionalem

Lymphknotenbefall und weiterer Fernmetastasierung, sowie die Einteilung in

supra- und infrabifurkale Lage bezogen auf die Karina der Trachea [89].

Obligatorisch sind eine ausführliche Anamnese (Dysphagie, Gewichtsverlust,

Regurgitation), eine körperliche Untersuchung (zervikale Lymphknoten) und eine

Laboruntersuchung. Die Ösophagoskopie mit Biopsie und folgendem

Histologiebefund sichert die Diagnose, offenbart die Lokalisation und Art des

Tumors und das Vorhandensein möglicher Schleimhautmetastasen. Ein positiver

histologischer Befund wird mit größerer Anzahl von entnommenen Biopsien

wahrscheinlicher [5]. Ergänzt werden sollte sie durch einen endoskopischen

Ultraschall (EUS), zur Darstellung der Infiltration von Ösophaguswand und

umgebender Strukturen [89]. Dieser Fragestellung geht auch eine

Computertomografie (CT) nach und dient weiterhin dem Ausschluss von

Fernmetastasen. Zunehmende Bedeutung bei der Diagnostik von

Ösophaguskarzinomen hat die Positronenemissionstomografie (PET) [90]. Sie

dient der Identifikation von Fernmetastasen, einer Prognosebildung aufgrund der

metabolischen Eigenschaften des Tumors, einer frühzeitigen Responseevaluation

bei neoadjuvanter Therapie und bei der Rezidivdiagnostik [20]. Gegenüber

Lymphknotenmetastasen ist die PET jedoch wenig sensitiv. Aufgrund der

räumlichen Nähe von Metastase und Tumor können diese nur in 20% der Fälle

7

dargestellt werden. Die PET kann demnach die Standardverfahren nicht ersetzten.

In 5% der Fälle führt eine PET durch Entdeckung von Fernmetastasen zu einem

Upstaging und damit zur Änderung der Therapie.

In der Diagnostik sind je nach histologischem Typ auch einige Besonderheiten zu

beachten. Da Plattenepithelkarzinome in 5-10% der Fälle Zweitkarzinome im

Oro- oder Hypopharynx aufweisen, sollte eine Panendoskopie als

Umfelddiagnostik obligat erfolgen [7]. Liegt der Tumor oral der

Trachealbifurkation ist ein Tumorwachstum per continuitatem zum

Tracheobronchialsystem möglich und somit eine Bronchoskopie zum Ausschluss

indiziert [89]. Adenokarzinome sind häufiger distal gelegen, wodurch eine

Peritonealkarzinose, sowie der Befall abdomineller Lymphknoten

wahrscheinlicher ist. So kann dort eine komplettierende Abdomensonografie oder

eine diagnostische Laparoskopie sinnvoll sein, da in 20% der Fälle eine

Peritonealkarzinose zu erwaren ist [90]. Durch alle gewonnenen Daten erfolgt das

Staging und eine Risikoanalyse. Mit dem Bartels Score kann objektiv über eine

grundsätzliche Eignung eines Patienten für sinnvolle Therapieoptionen

entschieden werden [85]. Er schließt alle wichtigen Organsysteme wie

kardiopulmonale, renale, hepatische, zerebrale und psychosoziale Funktion mit

ein [9]. In Anbetracht der Risikofaktoren sind dabei beim Plattenepithelkarzinom

vor allem die Lungen- und Leberfunktion und beim Adenokarzinom kardiale

Begleiterkrankungen zu beachten [90].

1.3 Staging nach der TNM-Klassifikation der UICC

Nach der Union Internationale Contre le Cancer (UICC) werden

Ösophaguskarzinome nach dem ‚Tumor-Nodulus-Metastase‘-System (TNM) in

Stadien eingeteilt [81]. Die folgenden Tabellen geben einen Überblick über die 6.

Auflage der TNM-Klassifikation der Ösophagustumoren von 2002 [89]. Die der

TNM-Klassifikation vorangestellte Zusatzbezeichnung c kennzeichnet den

Ursprung der Einteilung aus klinischen Befunden, die Bezeichnung p wird durch

pathologische Befunde festgelegt. Die Tabellen 2 bis 5 veranschaulichen die

Bedeutung der TNM-Klassen, sowie die daraus resultierenden UICC-Stadien.

8

Tabelle 2: T-Klassifikation nach UICC 2002 [89]

T-Klassifikation

Tx Primärtumor kann nicht beurteilt werden

T0 Kein Anhalt für Primärtumor

Tis Carcinoma in situ

T1 Infiltration von Lamina propria oder Submukosa

T2 Infiltration Muskularis propria

T3 Infiltration Adventitia

T4 Infiltration Nachbarstrukturen

Tabelle 3: N-Klassifikation nach UICC 2002 [89]

N-Klassifikation Sollte auf mindestens 6 entfernten Lymphknoten basieren

Nx Regionäre Lymphknoten nicht beurteilbar

N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen

N1 Regionäre Lymphknotenmetastasen

Tabelle 4: M-Kategorie nach UICC 2002 [89]

M-Klassifikation

Mx Fernmetastasen nicht beurteilbar

M0 Keine Fernmetastasen

M1a Metastasen in zöliakalen oder zervikalen Lymphknoten

M1b Andere Fernmetastasen

9

Tabelle 5: Prognostische Stadieneinteilung für Adeno- und

Plattenepithelkarzinome nach UICC 2002 [115]

Stadium T N M

Stadium IA T1 N0 M0

Stadium IB T2 N0 M0

Stadium IIA T3 N0 M0

Stadium IIB T1, T2 N1 M0

Stadium IIIA T4a

T3

T1, T2

N0

N1

N2

M0

M0

M0

Stadium IIIB T3 N2 M0

Stadium IIIC T4a

T4b

Jedes T

N1, N2

Jedes N

N3

M0

M0

M0

Stadium IV Jedes T Jedes N M1

An der 6. Auflage wurde allerdings vielfach Kritik geäußert, so dass 2010 eine

neue 7. Auflage erschien [115]. Die Neuerungen sind im Folgenden dargestellt

[114]. Vereinfacht wurde die Erfassung der Tumorlokalisation, so dass nun alle

Tumoren bis 5 cm in den Magen hinein einheitlich einer Klassifikation

unterliegen und den Ösophaguskarzinomen zugeordnet werden. Die M-Kategorie

wird nicht mehr unterteilt, da dies prognostisch nicht bedeutsam ist. Zu den

regionären Lymphknoten gehören zusätzlich zu den paraösophagealen nun auch

die zöliakalen, nicht jedoch die supraklavikulären. Dies ist von besonderer

Bedeutung für die Therapie, denn nach der 6. Auflage hätte der Befall eines

zöliakalen Lymphknotens für ein Stadium IV gestanden und somit keine

Operation als Folge gehabt. Des Weiteren wird nun die regionale

Lymphknotenmetastasierung genauer unterteilt. Auch die Kategorien T1 und T4

werden genauer unterteilt um Therapieentscheidungen zu vereinfachen. Zuletzt

haben nach der 7. Auflage auch das Grading (G), also die biologische Aktivität

10

des Tumors und die Histologie Einfluss auf die Stadieneinteilung. Im Folgenden

ist in Tabelle 6 bis 8 die derzeit gültige TNM-Klassifikation dargestellt [113].

Tabelle 6: T-Klassifikation nach UICC 2010

T-Klassifikation

T1a Infiltration Muscularis mucosae

T1b Infiltration Submucosa

T2 Infiltration Muscularis propria

T3 Infiltration Adventitia oder Subserosa

T4a Infiltration Pleura, Perikard oder Diaphragma

T4b Infiltration Aorta, Wirbelkörper oder Trachea

Tabelle 7: N-Klassifikation nach UICC 2010

N-Klassifikation Anzahl regionäre Lymphknoten

N1 1-2

N2 3-6

N3 Ab 7

Tabelle 8: M-Klassifikation nach UICC 2010

M-Klassifikation

M0 Keine Fernmetastasen

M1 Fernmetastasen

Das Grading (G) beschreibt die biologische Aktivität des Tumors, welche sich

nach dem Grad der Differenzierung der Tumorzellen richtet. In der folgenden

Tabelle 9 ist diese Einteilung näher erläutert [71].

11

Tabelle 9: Grading [71]

Grading

G1 Gut differenzierter Tumor

G2 Mäßig differenzierter Tumor

G3 Schlecht differenzierter Tumor

G4 Undifferenziert = anaplastischer Tumor

Abschließend lässt sich auch nach der neuen TNM-Klassifikation aus den

Erkenntnissen der Staginguntersuchungen das prognostische Stadium der

Tumorerkrankung ableiten und die weitere Therapie planen [113]. Siehe hierzu

Tabellen 10 und 11.

12

Tabelle 10: Prognostische Stadien der Plattenepithelkarzinome des Ösophagus

nach UICC 2010 [115]

Stadium T N M G

IA 1 0 0 1

IB 1

2, 3

0

0

0

0

2, 3

1

IIA 2, 3

2, 3

0

0

0

0

1

2, 3

IIB 2, 3

1, 2

0

1

0

0

2, 3

Jeder

IIIA 1, 2

3

4a

2

1

0

0

0

0

Jeder

Jeder

Jeder

IIIB 3 2 0 Jeder

IIIC 4a

4b

Jedes

1, 2

Jedes

Jedes

0

0

0

Jeder

Jeder

Jeder

IV Jedes Jedes 1 Jeder

13

Tabelle 11: Prognostische Stadien der Adenokarzinome des Ösophagus und des

ösophagogastralen Übergangs nach UICC 2010 [115]

Stadium T N M G

IA 1 0 0 1, 2

IB 1

2

0

0

0

0

3

1, 2

IIA 2 0 0 3

IIB 3

1, 2

0

1

0

0

Jeder

Jeder

IIIA 1, 2

3

4a

2

1

0

0

0

0

Jeder

Jeder

Jeder

IIIB 3 2 0 Jeder

IIIC 4a

4b

Jedes

1, 2

Jedes

3

0

0

0

Jeder

Jeder

Jeder

IV Jedes Jedes 1 Jeder

1.4 Therapieoptionen und Indikationen

Eine S3-Leitlinie zur Therapie des Ösophaguskarzinoms existiert derzeit nicht, ist

jedoch in Arbeit und soll im Juni 2015 fertig gestellt werden [36].

1.4.1 Neoadjuvante Therapie

Die alleinige Operation von Ösophaguskarzinomen erbrachte unbefriedigende

Langzeitergebnisse. Es wurde zunächst versucht das Überleben durch

postoperative Radio- oder Chemotherapie zu verbessern, was aber in

verschiedenen Studien keinen signifikanten Vorteil zeigen konnte [5, 66]. So

verlagerte sich das Forschungsinteresse in den letzten Jahren analog anderer

Tumorentitäten in Richtung neoadjuvanter Konzepte [47]. Die neoadjuvante

Therapie bietet viele theoretische Vorteile. Die Patienten befinden sich in besserer

14

Verfassung und tolerieren eine Chemotherapie besser. Der Tumor ist zudem vor

einer Operation besser durchblutet und die Chemotherapie wird effektiver.

Weiterhin können auch bereits gestreute Tumorzellen sehr früh behandelt werden.

Hauptsächlich ergibt sich die Chance der Tumorverkleinerung und somit auch die

Möglichkeit der kompletten Resektion (R0-Resektion). Nachteilig ist jedoch die

Toxizität der neoadjuvanten Therapie [97].

Für das distale Adenokarzinom wurde unter kombinierter neoadjuvanter

Radiochemotherapie eine erhöhte perioperative Morbidität und Mortalität gezeigt

[97]. Das zeigt sich vor allem in der Rate der Anastomoseninsuffizienzen und

pulmonalen Komplikationen. Auch spricht die neoadjuvante Therapie nicht bei

jedem Patienten an und verzögert somit möglicherweise die nötige Operation.

Laut der S3-Leitlinie zur Diagnose und Therapie von Magenkarzinomen und

distalen Adenokarzinomen des Ösophagus, welche 2011 veröffentlicht wurde, gilt

für lokal fortgeschrittene Tumoren (T3, N+) neoadjuvant und adjuvant mit

Chemotherapie zu behandeln [68]. Weiterhin gibt es die Möglichkeit einer

neoadjuvanten Radiochemotherapie für Kardiakarzinome AEG I und II, sowie

sehr große Tumoren. Eine oben beschriebene Morbiditätszunahme konnte

widerlegt werden.

Für Plattenepithelkarzinome und weiter proximal gelegene Adenokarzinome des

Ösophagus existiert dagegen derzeit noch keine Leitlinie zur Therapie. Da

Plattenepithelkarzinome früh lymphogen metastasieren, gilt die neoadjuvante

Radiochemotherapie als Standard für lokal fortgeschrittene Karzinome [40]. Die

alleinige Operation sollte nur bei limitierten Erkrankungen (T2, N0, M0) zum

Einsatz kommen. Ist das Karzinom sehr proximal gelegen und somit schwer

operabel oder besteht für den Patienten ein zu hohes Operationsrisiko, ist die

definitive Radiochemotherapie ebenfalls eine Therapieoption mit ähnlichen

Überlebensraten, wobei die lokale Tumorkontrolle durch eine Operation deutlich

besser ist.

Zu erwähnen ist allerdings, dass der Einsatz von neoadjuvanter Therapie sehr

kontrovers diskutiert wird. Auf der einen Seite ergaben verschiedene Studien

einen signifikanten Überlebensvorteil eventuell sogar ohne negative

Nebeneffekte. So wurde einen signifikanten Überlebensvorteil einer

15

neoadjuvanten Chemotherapie für Patienten beider Histologien gegenüber einer

alleinigen Operation beschrieben [8, 25, 28, 38]. Mit einem PET kann schon nach

2 Wochen die Response auf die Therapie evaluiert werden und so die toxische

Wirkung auf eventuelle Non-Responder verringert werden [110]. In anderen

Studien konnte kein eindeutiger Beleg für die Überlegenheit einer neoadjuvanten

Therapie gefunden werden [107], oder man kam sogar zu dem Schluss, dass die

Operation alleine als Standardtherapie gilt [66]. Im Gegensatz dazu existieren

jedoch auch Studien welche den fehlenden Überlebensvorteil einer Operation

nach Radiochemotherapie bei Plattenepithelkarzinomen belegen [11, 95]. Nach

neueren Ergebnissen konnte wiederum ein Vorteil im Gesamtüberleben einer

neoadjuvanten Radiochemotherapie mit anschließender Operation gegenüber

einer alleinigen Resektion ohne Unterschiede im Vorkommen postoperativer

Komplikationen nachgewiesen werden [44].

Der Nutzen neoadjuvanter Therapie ist somit noch nicht eindeutig bewiesen und

auch über verschiedene, der Histologie und dem Stadium angepasste,

Therapieregime wird noch diskutiert. Zum Einen geht die Forschung aktuell zur

Erprobung der Wirksamkeit neuer Chemotherapeutika, zum Beispiel einer

Kombination aus Docetaxel und Oxaliplatin, welche eine wirksame und gut

verträgliche Alternative zu derzeitigen Therapien sei [69]. Langzeitergebnisse

liegen jedoch noch nicht vor. Zum Anderen wird die frühe

Responsedeterminierung neoadjuvanter Therapien in Studien kontrolliert. So lief

auch an der Universität Leipzig eine Studie mit dem Ziel der Bestimmung des

optimalen Zeitpunktes des Kontroll-PET bei Patienten mit Tumoren des

ösophagogastralen Übergangs (AEG-Studie). Die Ergebnisse der Studie werden

derzeit noch ausgewertet. Die Chemotherapie bestand hier aus dem PLF-Schema

mit Cisplatin, Folinsäure und 5-Fluorouracil. Kontroll-PET Untersuchungen

erfolgen vor der ersten Gabe und in der ersten und dritten Woche der

Chemotherapie. Non-Responder werden einer Salvage Operation in der vierten

oder fünften Therapiewoche zugeführt. Salvage Operation stellt die ultimativ

letzte kurative Therapieoption nach Versagen der neoadjuvanten Therapie dar

[46]. Die gängigsten Einteilungen des Therapieansprechens sind histologische

Beurteilungen nach Mandard, Schneider oder nach Werner und Höfler [93].

16

1.4.2 Operative Therapie

Ziel des chirurgischen Therapieansatzes ist die komplette Tumorresektion mit

ausreichendem Sicherheitsabstand ohne Gefährdung des Patienten [92]. Grob gibt

es je nach Lokalisation des Tumors, den Stagingbefunden und dem

Allgemeinzustand des Patienten die Möglichkeiten der partiellen oder subtotalen

Ösophagusresektion oder die Möglichkeit der Magenresektion mit

Ösophagusteilresektion. Teil jeder Operation sollte dabei eine umfassende

Lymphadenektomie sein.

Bezüglich des Zugangs zum Operationsgebiet und den damit verbundenen

Möglichkeiten des Ausmaßes der Resektion und der Lymphadenektomie herrscht

Uneinigkeit. Siewert et al empfiehlt hierbei das folgende Vorgehen [92]. Beim

Plattenepithelkarzinom wir aufgrund der frühen lymphogenen Metastasierung und

der häufigen longitudinalen submukösen Lymphangiosis carcinomatosa immer

die subtotale Ösophagektomie empfohlen. Realisiert wird dies durch eine

rechtsthorakale Thorakotomie, gefolgt von einer En-bloc-Ösophagektomie

(Mitentfernung von Fett- und Lymphgewebe, sowie der Pleura mediastinalis)

inklusive D2-Lymphadenektomie (beinhaltet periösophageale Lymphknoten, und

Lymphknoten entlang der V. cava inferior, der Trachalbifurkation, des linken N.

recurrens, sowie das abdominelle suprapankreatische

Lympgabflusskompartiment). Durch Laparotomie wird der Zugang zum Magen

geschaffen und dieser zu einem schmalen Magenschlauch konstruiert. Die

Kontinuitätswiederherstellung erfolgt durch Hochzug des Magenschlauchs und

Schaffung einer zervikalen oder intrathorakalen Anastomose. Diese

Operationstechnik trägt auch den Namen Ivor-Lewis-Verfahren [90].

Adenokarzinome des distalen Ösophagus werden im Grunde ebenfalls auf die

eben beschriebene Weise operiert [92]. Vor allem bei älteren Patienten und

Patienten, welche auf eine neoadjuvante Therapie unzureichend ansprechen,

kommt jedoch auch die radikale transmediastinale Ösophago-Fundektomie (oder

auch transhiatale Ösophagusresektion) in Frage. Der Zugang zum

Operationsgebiet erfolgt hier nur durch Laparotomie und Eröffnung des

Zwerchfells. Dies ist beim Adenokarzinom möglich, da Lymphknotenmetastasen

oberhalb der Trachalbifurkation bei distal gelegenen Tumoren erst in sehr

fortgeschrittenen Tumorstadien auftreten.

anatomischen Verhältnisse.

Abbildung

Vorteil dieses Verfahrens ist die Risikoreduktion aufgrund der unterlassenen

Thorakotomie. In der Literatur werden keine einheitlichen Angaben zu nötigen

Sicherheitsabständen vom makroskopisch sichtbaren Tumor gemacht. Für diastale

Adeno- und Kardiakarzino

Sicherheitsabstand von 10 cm als unwahrscheinlich

Die Resektion zervikaler Ösophaguskarzinome erfolgt segmental durch einen rein

zervikalen Zugang [92]

Jejunuminterposition. Auch bei den anderen beschriebenen Operationstechniken

können Dünn- oder Dickdarminterponate zur Wiederherstellung der

Speisepassage heran gezogen werden, wenn der Magen zum Beispiel aufgrund

von vorangegangenen Operationen ni

gute Vorbereitung der Operation mit Gastroskopie zum Ausschluss von Ulzera

und Koloskopie zur Abtragung von Polypen, von großer Bedeutung. Weiterhin

sollte präoperativ der Flüssigkeitsbedarf und der Elektrolythaush

ausgeglichen werden und perioperativ sollte

Thromboseprophylaxe erfolgen.

17

fortgeschrittenen Tumorstadien auftreten. Abbildung 2 verdeutlicht die

anatomischen Verhältnisse.

Abbildung 2: Klinische Einteilung des Ösophagus [75]


In der Literatur werden keine einheitlichen Angaben zu nötigen


und Kardiakarzinome gelten Anastomosenrezidive bei einem proximalen

Sicherheitsabstand von 10 cm als unwahrscheinlich [119].


[92]. Die Kontinuitätswiederherstellung erfolgt hie


oder Dickdarminterponate zur Wiederherstellung der


von vorangegangenen Operationen nicht zur Verfügung steht. Deshalb ist eine



sollte präoperativ der Flüssigkeitsbedarf und der Elektrolythaush

ausgeglichen werden und perioperativ sollten Antibiotika

Thromboseprophylaxe erfolgen.

verdeutlicht die

[75]


In der Literatur werden keine einheitlichen Angaben zu nötigen


me gelten Anastomosenrezidive bei einem proximalen


Die Kontinuitätswiederherstellung erfolgt hier durch


oder Dickdarminterponate zur Wiederherstellung der


cht zur Verfügung steht. Deshalb ist eine



alt der Patienten

Antibiotika- und

18

Eine alternative Operationstechnik bei distal gelegenen Frühkarzinomen ist die

eigentlich im Rahmen der Refluxchirurgie entwickelte Merendinooperation [88].

Hier wird der Ösophagus ober- und unterhalb des Karzinoms abgesetzt und eine

ausgeschaltete Dünndarmschlinge zwischen Restösophagus und Magen gesetzt.

Allgemeine Kontraindikationen zur operativen Therapie ist eine fortbestehende

Inoperabilität nach neoadjuvanter Therapie, schwere Funktionsstörungen der

Leber (Zirrhose CHILD C), der Lunge und des Herzens, sowie fehlende

Compliance und Alkoholismus [40].

In verschiedenen Internetforen und Büchern kann der genaue Operationsablauf

nachvollzogen werden. Beispielhaft zu nennen ist an dieser Stelle das Webportal

www.webop.de mit illustrierten Handlungsabläufen [54].

1.4.3 Adjuvante Therapie

Für eine adjuvante Chemo- oder Radiochemotherapie besteht weder für

Plattenepithel- noch für Adenokarzinome eine ausreichende Evidenz [5].

Insbesondere nach einer R0-Resektion (vollständige Resektion des Tumors)

verbessert eine adjuvante Radiochemotherapie die Überlebensrate der Patienten

nicht [104]. Wenn man mögliche Komplikationen wie Ulzera bedenkt ist eine

Bestrahlung nach einer vollständigen Tumorresektion nicht indiziert. Es sollten

aber regelmäßige Kontrollen erfolgen. Jedoch konnte für Tumoren welche nach

der Operation ein Residuum aufwiesen, eine signifikante Senkung der Rezidivrate

bewiesen werden und sollte somit diesen Patienten vorbehalten sein [35]. So

könnte vor allem eine Obstruktion des Tracheobronchialsystems verhindert

werden. Tabelle 12 beschreibt die postoperative Residualtumor-Klassifikation

[71].

Tabelle 12: Residualtumor-Klassifikation [71]

R- Klassifikation

R0 Kein Residualtumor

R1 Mikroskopischer Residualtumor am Resektionsrand

R2 Makroskopisches Residuum am Resektionsrand sichtbar

19

1.5 Motivation der Studie

Ziel der Arbeit ist es, retrospektiv einen Überblick über die Patienten zu erstellen,

welche im Zeitraum von 2007 bis 2011 aufgrund eines Ösophaguskarzinoms in

der Klinik für Viszeral-, Transplantations-, Thorax-, und Gefäßchirurgie der

Universitätsklinik Leipzig operativ behandelt wurden und die gewonnenen

deskriptiven Statistiken und Überlebenszeitanalysen mit denen der Fachliteratur

zu vergleichen, sowie gegebenenfalls Rückschlüsse zur Therapieoptimierung zu

ziehen.

20

2 Methoden

2.1 Patienten

Das Patientenkollektiv setzt sich aus den Patienten der der Klinik und Poliklinik

für Viszeral-, Transplantations-, Thorax-, und Gefäßchirurgie der

Universitätsklinik Leipzig mit den Diagnosen Ösophaguskarzinom oder Karzinom

des ösophagogastralen Übergangs zusammen, welche operativ behandelt wurden.

Zuerst wird mit Hilfe des Krankenhausinformationssystems SAP retrospektiv eine

Liste mit allen Patienten erstellt, die im Beobachtungszeitraum mit der ICD-10

Nummer (International Statistical Classification of Diseases and Related Health

Problems) C15.- (Bösartige Neubildung des Ösophagus [57]) versehen wurden.

Ausgeschlossen werden Patienten, welche im Beobachtungszeitraum

ausschließlich Folgeeingriffe hatten oder bei denen sich die initiale Diagnose als

falsch herausstellt.

2.2 Beobachtungszeitraum

In die statistische Erhebung aufgenommen werden Patienten die ab dem

01.01.2007 bis zum 31.12.2011 im Uniklinikum Leipzig an einem

Ösophaguskarzinom operiert wurden. Das letztere Datum ist gleichzeitig das Ende

des Nachbeobachtungszeitraums.

2.3 Datenerfassung

Die Datenerfassung erfolgt soweit möglich aus digitalisierten Akten im SAP. Zur

Auswertung kommen dabei vor allem Entlassungs- und Verlegungsbriefe, OP-

Berichte und Befunde der Pathologie und anderer vorangegangener

Untersuchungen. Sind die Akten nicht im System eingescannt, wird auf die

Originalakten im chirurgischen Archiv bzw. im Zentralarchiv der

Universitätsklinik zurückgegriffen. Um Auskunft über den weiteren

Krankheitsverlauf des Patientenkollektivs zu erhalten, werden die angegebenen

Hausärzte angeschrieben und um Auskunft gebeten.

21

2.3.1 Basisdaten

In der Datenerfassung werden nun folgende persönliche Daten des Patienten

aufgenommen: Name, Patientennummer, Geburtsdatum, Alter, Geschlecht,

Diagnosedatum, ICD-10-Nummer, Alter bei Diagnose, Hausarzt,

Nebendiagnosen, BMI, Genussmittelanamnese und Karnofski-Index.

Aus medizinischer Sicht sind zum Einen die Befunde des Stagings relevant:

Endoskopie, Endosonografie, CT, PET, HNO-Untersuchung, Bronchoskopie,

Röntgenbreischluck und TNM-Stadium. Zum Anderen wurden dokumentiert:

Laboruntersuchung (Albumin, Kreatinin, Bilirubin, Gamma-Glutamyl-

Transferase (gGT), Quick bzw. International Normalized Ratio (INR)),

Leberfunktion (Child-Pugh-Score), Echokardiografie und

Lungenfunktionsdiagnostik.

Hinsichtlich der Therapie werden folgende Daten erfasst: Art der neoadjuvanten

Vorbehandlung, die histologische Response auf neoadjuvante Therapie, OP-

Datum und OP-Verfahren, Anastomosentechnik, OP-Mortalität, postoperative

TNM-Klassifikation, R-Status, adjuvante Therapie, Komplikationen und

Krankenhausverweildauer. Weiterhin beobachtet man den Krankheitsverlauf

hinsichtlich des Auftretens eines Rezidives, einer damit zusammenhängenden

weiteren Therapie und gegebenenfalls des Datums des Todes.

2.3.2 Histologie

Dokumentiert werden die histologischen Typen der Karzinome einerseits durch

die pathologische Beurteilung der entnommenen Biopsien im Rahmen von

Endoskopien, andererseits durch die Aufarbeitung des Operationspräparates durch

die Pathologie.

2.3.3 Lage des Tumors

Nach der ICD-10-Klassifikation gibt es zwei Möglichkeiten der Einteilung

bezüglich der Lokalisation eines Ösophaguskarzinoms. Entweder anatomisch

nach zervikalem, thorakalem und abdominalem Ösophagus (C15.0- C15.2) oder

nach oberen, mittleren und unteren Drittel (C15.3- C15.5). Im allgeneinen

Gebrauch und auch in unserer Datenbank werden beide Kategorien verwendet.

Für das Patientenkollektiv werden sowohl die ICD-10 Nummer als auch die

22

Lokalisation und Ausbreitung in Zentimeter ab der Zahnreihe erfasst, welche im

Endoskopiebefund dokumentiert sind. Die dabei übliche und hier verwendete

Einteilung ist in Tabelle 13 dargestellt [43]. Kardiakarzinome werden einerseits

als distal gelegene Ösophaguskarzinome, zur weiteren Unterscheidung jedoch

auch in einer eigenen Kategorie erfasst.

Tabelle 13: Unterteilung der Lokalisation von Ösophaguskarzinomen [43]

Lokalisation cm ab der Zahnreihe Abschnitt des Ösophagus

Bis 18 cm Proximaler Ösophagus

Bis 32 cm Medialer Ösophagus

Bis 40 cm + Kardia Distaler Ösophagus

2.3.4 TNM-Klassifikation und UICC Stadium

Die klinische Stadieneinteilung der Karzinome wird anhand von endoskopischen

Untersuchungen, beziehungsweise Endosonografie, CT und PET-CT ermittelt.

Daraus lässt sich die Ausbreitung des Tumors, der Befall von Lymphknoten und

das Vorhandensein und die Art von Fernmetastasen ableiten. Malignitätskriterien

in der bildgebenden Diagnostik sind zum einen eine Lymphknotengröße von über

10 mm im CT und zum Anderen eine gesteigerte Stoffwechselaktivität im PET-

CT. In der Zusammenschau wird dann das UICC Stadium abgeleitet. Da es

während des Beobachtungszeitraums zu einer Änderung der UICC-Klassifikation

kam, werden alle Stadien nach 2010 nach der Klassifikation von 2002

nachbefundet um eine einheitliche Einteilung zu gewährleisten [113].

Kardiakarzinome werden ebenfalls nach der TNM Klassifikation von 2002

eingeteilt. Die AEG Klassifikation wird gesondert dennoch erfasst. Relevante

Unterschiede mit Therapieregimeänderungen werden in der Diskussion

besprochen. Für die Überlebenszeitanalysen wird die Stadieneinteilung

vereinfacht und in die prognostisch vergleichbaren Gruppen I, IIA ,IIB ,III und IV

eingeteilt [115]. Analog dazu werden für die Feststellung der pathologischen

23

Stadieneinteilung die Befunde des histologisch aufgearbeiteten Resektats

herangezogen.

2.3.5 Grading

Erhoben werden die Daten bezüglich des Grading aus den pathologischen

Befunden des aufgearbeiteten Resektats. Zur Vereinfachung und um die

Fallzahlen für Überlebenszeitanalysen vergleichbar zu machen, werden die

Gruppen G1 und G2, sowie die Gruppen G3 und G4 zu nunmehr zwei Gruppen

zusammengefasst.

2.3.6 Risikoanamnese und Organfunktionen

Erfasst werden anamnestische Angaben der Faktoren Rauchen inklusive

Packyears, Alkoholkonsum, BMI und chronischer gastroösophagealer Reflux aus

den Anamnesebögen. Relevante und häufige Diagnosen werden ebenfalls erfasst.

Dazu gehören Hypertonie, koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Diabetes

mellitus Typ 2, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (chronic obstructive

pulmonary disease, COPD) und Niereninsuffizienz. Diese Diagnosen stammen

vor allem aus Arztbriefen. Der BMI berechnet sich aus Gewicht[kg] / Größe[m]².

Nach der World Health Organisation werden nach Berechnung des BMI die im

Folgenden dargestellten Gewichtsgruppen unterschieden [1]. Siehe hierzu Tabelle

14.

Tabelle 14: Gewichtsgruppen nach BMI [116]

Gewichtsgruppe BMI

Untergewicht <18,5

Normalgewicht 18,5-24,99

Übergewicht ≥25,0

Adipositas ≥30,0

Funktion von Leber, Herz und Lunge

Im SAP dokumentiert sind auch Ergebnisse von Laboruntersuchungen. Erfasst

werden hier die Werte Bilirubin, Kreatinin, Quick-Wert bzw. die INR und die

24

gGT (Gamma-Glutamyltransferase) der Laborkontrolle bei der Aufnahme. Auch

aus Arztbriefen bekannte beziehungsweise nebenbefundlich im CT diagnostizierte

Leberschädigungen werden erfasst. Dazu gehören Steatosis hepatis, Leberfibrose

und Leberzirrhose. Zusammen mit anamnestischen Hinweisen auf Zeichen einer

hepatischen Dekompensation in Form von Aszites oder hepatischer

Enzephalopathie lässt sich so für Patienten mit einer Leberzirrhose der Child-

Pugh-Score berechnen, welcher die Leberfunktion objektiviert. Tabelle 15

erläutert die Berechnung der Child-Pugh-Klassifikation.

Tabelle 15: Child-Pugh-Klassifikation [71, 82]

1 Punkt 2 Punkte 3 Punkte

Albumin (g/dl) >3,5 3 – 3,5 <3

Bilirubin (mg/dl) <2 2 – 3 >3

Quick (%)

INR

>60

<1,7

40 -60

1,7 – 2,3

<40

>2,3

Enzephalopathie Stadium 0 1 – 2 3 – 4

Aszites 0 + +++

Durch Addition der Punkte ergeben sich nun die Gruppen A (5 – 6 Punkte), B (7 –

9 Punkte) und C (10 – 15 Punkte) [33].

Gelegentlich wird präoperativ eine Echokardiografie durchgeführt. Um die

Befunde objektivierbar zu machen, werden die Patienten in folgende Gruppen

eingeteilt: altersgerechter Befund, Hypokinese, Dilatation, Hypertrophie,

Relaxations- und Klappenstörung. Daten dazu stammen aus den Befunden der

Untersuchungen.

Auch die Lungenfunktion wird durch Spirometrie untersucht.

Lungenfunktionsstörungen können in leichte, mittlere und schwere Obstruktion

und Restriktion eingeteilt werden. Zur Datenerhebung werden eingescannte

Spirometriebefunde herangezogen.

25

Hochrisikopatienten

Um das allgemeine Operationsrisiko präoperativ einschätzen zu können, ist die

Klassifikation nach der American Society of Anesthesiologists (ASA Score)

üblich [32]. Hierbei werden die Patienten nach ihrem Allgemeinzustand in sechs

Gruppen unterteilt. Die Bedeutung der Klassen ist in Tabelle 16 beschrieben. Die

Daten stammen aus den Anästhesieprotokollen zur Operationsüberwachung.

Tabelle 16: ASA Klassifikation [32]

ASA Score Bedeutung

1 Normaler gesunder Patient

2 Patient mit leichter Allgemeinerkrankung

3 Patient mit schwerer Allgemeinerkrankung

4 Patient mit schwerer Allgemeinerkrankung, die eine ständige

Lebensbedrohung ist

5 Moribunder Patient, der ohne Operation voraussichtlich nicht

überleben wird

6 Hirntoter Patient, dessen Organe zur Organspende entnommen

werden


Zu den oben genannten Quellen zur Datenerfassung werden hier auch Arztbriefe

aus der Klinik für Strahlentherapie herangezogen. Erfasst werden Chemotherapie,

Radiotherapie und Radiochemotherapie einschließlich der verwendeten

Medikamente und die Energiedosis der Bestrahlung in Gray. Zur Kontrolle der

Wirksamkeit der neoadjuvanten Therapie werden zum einen

Größenveränderungen und Stoffwechseldynamik der Tumoren in der

bildgebenden Diagnostik (CT und PET-CT), zum anderen postoperativ der

histologische Regress nach Mandard [67], Schneider [87] oder nach Werner und

Höfler [74] dokumentiert.

26

2.3.8 Operationstechnik

In den OP-Berichten werden die operativen Verfahren dokumentiert. Auch die

Arztbriefe geben Auskunft über die durchgeführten Operationen durch

Dokumentation des OPS-Prozedurenschlüssels [57]. In die Datenbank

aufgenommen werden die angewandten Operationsverfahren thorakoabdominale

und transhiatale Ösophagusresektion und die erweiterte Gastrektomie. Jeweils

eingeschlossen ist hierbei die Lymphadenektomie der Kompartimente I und II.

Weiterhin erfasst werden die Art der Kontinuitätswiederherstellung

(Magenhochzug, Dünn- oder Dickdarminterponat und Ösophagojejunostomie),

die Lokalisation der Anastomose (zervikal oder thorakal) und die Technik der

Anastomosierung (Ethicon Ringstapler oder Handnaht).

2.3.9 Pathologische Beurteilung

Die Befunde der Pathologie aus der Untersuchung der Schnittränder in den

Schnellschnittpräparaten geben Auskunft über das Vorhandensein eines

Resttumors. Auch wird in der Datenbank erfasst, ob eine Nachresektion

notwendig war und ob ein lokaler Residualtumor verblieb. Auch wird das

eingesendete Präparat nach der TNM- Klassifikation inklusive des Grading, der

Infiltration von Lymph- (L-Stadium) und Blutgefäßen (V-Stadium) und der

Perineuralscheiden (Pn-Stadium) beurteilt. Daraus lässt sich das UICC-Stadium

ableiten.

2.3.10 Komplikationen

Zu den in der Studie erfassten postoperativen Kompliaktionen gehören

Anastomoseninsuffizienz, Stenose, Recurrensparese, Pneumonie, Mediastinitis,

Fasziendehiszenz und die daraus eventuell resultierenden erneute Interventionen

und Operationen, wie endoskopische Stenteinlage, Legen einer Drainage oder

Anlegen einer kutanen Ösophagushalsfistel mit Blindverschluss des Interponats.

Informationen über Komplikationen sind in den Verlaufsbeschreibungen der

Arztbriefe dokumentiert.

27


Die postoperative Nachbehandlung wird aus Arztbriefen und den Protokollen des

Tumorboards in Erfahrung gebracht. Wie auch präoperativ gibt es die

Möglichkeiten einer Chemotherapie, Radiotherapie oder Radiochemotherapie.

2.3.12 Krankenhausverweildauer

Aus dem SAP können stationäre und ambulante Krankenhausaufenthalte ermittelt

werden. Gesondert erfasst wird dabei die reine postoperative

Krankenhausverweildauer, also die Länge des Krankenhausaufenthaltes, welcher

der Operation folgte.

2.3.13 Krankheitsverlauf

Unter dem Krankheitsverlauf werden verschiedene Angaben zusammengefasst.

Dazu gehören das Auftreten eines Lokal- oder Fernrezidivs, eventuelle erneut

nötige Operationen, sekundäre Radio- oder Chemotherapie, das Datum des Todes,

wie auch die Krankenhausletalität. Diese ist nach internationalen Standards als

30-Tages-Letalität definiert [12]. Jedoch gab es gesondert erfasst auch die

Möglichkeit des rezidivfreien Überlebens. Angaben zu Rezidiv und Überleben

waren aus dem SAP nur bedingt ermittelbar. Deshalb wurden Briefe an die

Hausärzte verfasst, in denen sie unter Wahrung der Schweigepflicht gebeten

wurden, Auskunft über den weiteren Krankheitsverlauf ihrer Patienten zu geben.

2.4 Statistik und Auswertung

Alle gewonnen Daten werden zuerst in einer Datenbank zusammengefasst.

Verwendet wird dabei Microsoft Office Excel 2007. Anschließend werden die

Daten für SPSS aufbereitet und importiert. Hier kommt SPSS 15.0 für Windows

zum Einsatz. Die Auswertung der Daten erfolgt ebenfalls mit diesem Programm.

Es werden dabei deskriptive Statistiken der gewonnen Daten erhoben und die

Ergebnisse in Tabellen oder Grafiken dargestellt. Wenn es sinnvoll ist, werden

hier Median mit 95%-Konfidenzintervall und Mittelwert mit Standardfehler (SE)

angegeben [15]. Dann werden die Überlebensraten der Patienten nach

verschiedenen Parametern verglichen. Zur Darstellung kommt diese

Ereigniszeitanalyse mit Hilfe von Kaplan-Meyer-Kurven. Zum Vergleich zweier

Überlebenskurven findet der Logrank-Test Verwendung [118]. Das

28

Signifikanzniveau liegt dabei bei p=0,05. Im Weiterhin werden Überlebensraten

hinsichtlich verschiedener Parameter getrennt nach der Histologie des Tumors

betrachtet. Auch hier kommen Kaplan-Meyer-Kurven zum Einsatz. Absolute

Überlebensraten, also welcher Prozentsatz der Patienten nach einer bestimmten

Zeit noch am Leben ist, können aus diesen berechneten Kurven abgelesen werden

[55]. Verfasst wird die Arbeit mit Microsoft Office Word 2007. Zum

Management der Quellenangaben wird das Literaturverwaltungsprogramm Citavi

4 verwendet.

29

3 Ergebnisse

3.1 Deskriptive Statistik des Patientenkollektivs

3.1.1 Geschlecht und Alter

Das Kollektiv umfasste insgesamt 82 Patienten. Unter ihnen waren 74 (90,2%)

männlich und acht (9,8%) weiblich. Somit lag das Verhältnis von Männern zu

Frauen bei annähernd zehn zu eins. Das Durchschnittsalter der Patienten bei

Diagnosestellung lag bei 62,5 Jahren (SE 1,0) und der Median bei 63 Jahren

(95%KI 47,1-75,0). Die Männer erkrankten durchschnittlich mit 62,6 Jahren (SE

1,0) und im Median mit 63,0 Jahren (95%KI 47,7-75,2). Die Frauen erkrankten

im Mittel mit 61,4 Jahren (SE 3,6) und im Median mit 61,5 Jahren (95%KI 47,0-

72,0).

3.1.2 Histologie

Im Studienkollektiv wurde in 57 Fällen (69,5%) ein Adeno- und in 24 Fällen

(29,3%) ein Plattenepithelkarzinom diagnostiziert. Zusammen machen sie einen

Anteil von 98,8% aus. In einem Fall (1,2%) wurde ein Siegelringkarzinom

festgestellt. Patienten mit Adenokarzinom waren in 50 Fällen männlich (87,7%)

und in sieben Fällen weiblich (12,3%). Unter den Plattenepithelkarzinomen

befanden sich 23 Männer (95,8%) und eine Frau (4,2%). Patienten mit

Adenokarzinomen erkrankten im Durchschnitt mit 64,2 Jahren (SE 1,1) und im

Median mit 65 Jahren (95%KI 50,9-76,2). Bei Patienten mit

Plattenepithelkarzinomen lag das durchschnittliche Erkrankungsalter bei 58,1

Jahren (SE 2,0) und der Median bei 55,5 Jahren (95%KI 40,7-74,7).

Die Entwicklung der histologischen Typen nach den Jahren ihres Auftretens ist in

Abbildung 3 dargestellt. Hierbei wurden nur die Gruppen Plattenepithel- und

Adenokarzinom beachtet.

30

Abbildung 3: Histologie im Zeitverlauf

3.1.3 Lokalisation

Der größte Teil der Karzinome (65 Fälle, 79,3%) befand sich im distalen

Ösophagus beziehungsweise der Kardia. Im medialen Ösophagus waren zwölf

(14,6%) und im proximalen zwei (2,4%) der Karzinome lokalisiert. In drei Fällen

(3,6%) erstreckten sich die Karzinome über mehrere Teilbereiche. Unter den

distal gelegenen Karzinomen wurden 20 (24,4% des Gesamtkollektivs) als

Kardiakarzinome eingestuft. Darunter wurden acht Kardiakarzinome (40,0% der

Kardiakarzinome) der Gruppe AEG I, sechs Kardiakarzinome (30,0%) der Gruppe

AEG II und sechs Kardiakarzinome (30,0%) der Gruppe AEG III nach Siewert

zugeordnet. Betrachtet man die Unterteilung der Karzinome nach ihrer

Lokalisation und der Histologie zeigt sich das folgende Bild. Siehe hierzu

Abbildung 4. Es wurden nur Adeno- und Plattenepithelkarzinome in die

Betrachtung mit einbezogen.

31

Abbildung 4: Lage der Malignome nach Histologie

3.1.4 cTNM-Klassifikation

In 44 Fällen (53,7% des Patientenkollektivs) war der Tumor bei Diagnose klinisch

bereits als cT3 klassifiziert worden. Es waren in 51 Fällen (62,2%) bereits

regionale Lymphknoten befallen (AC 38 Fälle und 66,7%, PC zwölf Fälle und

50,0%). In vier Fällen (4,9%) waren Fernmetastasen nachweisbar. Diese befanden

sich in drei Fällen im Truncus coeliacus und in einem Fall wurden ossäre

Metastasen im Femurschaft nachgewiesen. Die folgenden drei Tabellen (Tabelle

17 bis 19) zeigen die Häufigkeitsverteilungen der cTNM-Stadien des

Gesamtkollektivs. Die cN-Klassifikation wird weiterhin nach Histologie

unterteilt.

Tabelle 17: Häufigkeit der klinischen T-Klassifikation (cT)

cT (n=82) 1 2 3 4

Fallzahl n

Fälle in %

14

17,2

24

29,3

44

53,7

0

0,0

32

Tabelle 18: Häufigkeit der klinischen N-Klassifikation (cN)

cN

0

Fallzahl n (Fälle in %)

1


Gesamtkolektiv n=82 31 (37,8) 51 (62,2)

AC n=57 19 (33,3) 38 (66,7)

PC n=24 12 (50,0) 12 (50,0)

Tabelle 19: Häufigkeit der klinischen M-Klassifikation (cM)

cM (n=82) 0 1

Fallzahl n

Fälle in %

78

95,1

4

4,9%

3.1.5 Präoperativ ermitteltes UICC-Stadium

Im Folgenden gibt Tabelle 20 Auskunft über die Verteilung der klinisch

ermittelten UICC-Stadien der Patienten vor der Operation.

Tabelle 20: Klinisches UICC-Stadium

cUICC-Stadium (n=82) Fallzahl n Fälle in %

I 11 13,4

IIA 20 24,4

IIB 15 18,3

III 32 39,0

IV 4 4,9

Auffällig ist, dass 4 Patienten trotz eines Stadium IV operiert wurden. In einem

Fall wurde im interdisziplinären Tumorboard trotz bekannter ossärer

Metastasierung zugunsten einer palliativen Ösophagusresektion entschieden. In

drei Fällen handelt es sich um Metastasen des Truncus coeliacus. Diese Patienten

wurden ebenfalls einer Operation zugeführt. Unter den Patienten, bei denen

33

präoperativ ein Stadium IV festgestellt wurde, befanden sich zwei Frauen (25%

der Frauen) und zwei Männer (2,7% der Männer).

In der nachfolgenden Abbildung 5 ist die Verteilung der klinischen UICC-Stadien

nach den histologischen Typen Adeno-und Plattenepithelkarzinom dargestellt. In

der Gruppe der Adenokarzinome befanden sich 26 Patienten (45,6% der

Adenokarzinome) bereits in einem fortgeschrittenen Stadium von mindestens

cUICC III. In der Gruppe der Plattenepithelkarzinome war der Anteil dieser

fortgeschrittenen Karzinome mit 9 Fällen (37,5%) im Verhältnis etwas geringer.

Abbildung 5: Klinisches UICC-Stadium nach Histologie

3.1.6 Risikoanamnese

Alkohol

Zum Alkoholkonsum konnten die Daten von 59 (71,9% des Kollektivs) Patienten

erhoben werden. Es gaben 14 (23,8%) der Patienten an, nie Alkohol zu

konsumieren. Im Gegensatz dazu würden kumulativ 34 Patienten (57,6%)

mindestens regelmäßig Alkohol trinken oder in der Vergangenheit Abusus

betrieben haben. Die Ergebnisse werden in Tabelle 22 dargestellt.

34

Tabelle 21: Alkoholkonsum

Alkoholkonsum Fallzahl n (Fälle in %) Kumulative Anzahl n

(Fälle in %)

Nie 14 (23,8) 25 (42,4)

Gelegentlich 11 (18,6)

Regelmäßig 16 (27,1) 34 (57,6)

Abusus 13 (22,0)

Ex Abusus 5 (8,5)

Von den 34 Patienten welche mindestens regelmäßig Alkohol konsumieren oder

in der Vergangenheit Abusus betrieben, gab es 15 (44,1%) Fälle von

Plattenepithelkarzinomen und 18 (52,9%) Fälle von Adenokarzinomen. Ein

Patient (2,9%) unter ihnen hatte ein Siegelringkarzinom.

Rauchen

Von 60 Patienten (73,2%) des Kollektivs existierten Angaben zum

Rauchverhalten. Es gab zwölf (20,0%) Nichtraucher und 48 Patienten mit

positiver Raucheranamnese, unter ihnen acht (13,3%) Exraucher und 40 (66,7%)

aktive Raucher. Im Median hatten die Raucher und Ex-Raucher 30 Packyears

(95%KI 3,0-43,2). Unter den Patienten mit positiver Raucheranamnese kamen 18

(37,5%) Plattenepithelkarzinome, 29 (60,4%) Adenokarzinome und ein (2,1%)

Siegelringkarzinom vor.

Body-Mass-Index

Der BMI war in 79 Fällen (96,3%) ermittelbar und lag im Mittelwert bei 25,1 (SE

0,6) und im Median bei 24,6 (95%KI 17,3-34,9). Eine Streuung existierte von

15,7 bis 47,0. Unter den Plattenepithelkarzinomen (n=23) lag der BMI im Median

bei 23,1 (95%KI 15,9-33,2) und im Durchschnitt bei 22,8 (SE 0,9). Die

Adenokarzinome (n=55) wiesen einen medianen BMI von 25,1 (95%KI 19,8-

36,6) und einen durchschnittlichen BMI von 25,9 (SE 0,7) auf. Tabelle 23

35

veranschaulicht die statistische Auswertung der Body-Mass-Indizes getrennt nach

den histologischen Typen.

Tabelle 22: BMI nach Histologie

BMI-Gruppe PC (n=23)


AC (n=55)

Fallzahl n ( Fälle in %)

Untergewicht 5 (21,7) 1 (1,8)

Normalgewicht 11 (47,8) 26 (47,3)

Übergewicht 6 (26,1) 20 (36,4)

Adipositas 1 (4,3) 8 (14,5)

Gastroösophagealer Reflux

Im Studienkollektiv existierten zwei (2,4%) Fälle eines GERD und 29 (35,4%)

Fälle eines bereits vorbeschriebenen Barrett-Ösophagus. Von den 29 Patienten mit

einer Barrett-Metaplasie wurde in 28 (96,6%) Fällen ein Adenokarzinom und in

einem Fall (3,4%) ein Plattenepithelkarzinom diagnostiziert. Dieses war im

distalen Ösophagus, jedoch nicht innerhalb der Barrettschleimhaut gelegen.

Begleiterkrankungen

Im Folgenden sind in Tabelle 24 die Nebendiagnosen aufgeschlüsselt nach der

Histologie dargestellt. Prozentual waren die Begleiterkrankungen arterielle

Hypertonie, koronare Herzkrankheit, Diabetes mellitus Typ 2, COPD und

Niereninsuffizienz bei den Adenokarzinomen häufiger zu finden.

36

Tabelle 23: Begleiterkrankungen nach Histologie

Begleiterkrankung AC n=57


PC n=24


Arterielle Hypertonie 34 (59,6) 11 (45,8)

Koronare

Herzkrankheit

9 (15,8) 0 (0,0)

Herzinsuffizienz 0 (0,0) 1 (4,2)

Diabetes mellitus Typ 2 13 (22,8) 4 (16,7)

COPD 6 (10,5) 3 (12,5)

Niereninsuffizienz 7 (12,3) 0 (0,0)

Funktion von Herz, Lunge und Leber

Befunde einer Echokardiografie lagen in 72 Fällen (87,8% des Kollektivs) vor.

Hiervon erbrachten 27 Untersuchungen (37,5%) einen altersgerechten Befund.

Somit waren in 45 Fällen (62,5%) Pathologien beschrieben. Hierunter waren elf

(15,3%) Hypokinesien, vier (5,6%) linksventrikuläre Dilatationen, 23 (31,9%)

linksventrikuläre Hypertrophien, neun (12,5%) Relaxationsstörungen und acht

(11,1%) Vitien beschrieben. Dabei ist zu erwähnen, dass in einigen Fällen mehr

als nur eine Veränderung an einem Patienten auftrat.

Zur Lungenfunktionsuntersuchung lagen 50 Befunde (60,9% des Kollektivs) vor.

Eine Obstruktion verschiedener Schweregrade wurde in 23 Fällen (46%) und eine

leichte Restriktion in 9 Fällen (18%) beschrieben.

Insgesamt wurde bei acht Patienten des Studienkollektivs (9,8%) ein

vorbestehender Schaden der Leber dokumentiert. Dabei wurde fünf (6,1%) mal

eine Steatosis hepatis, ein (1,2%) mal eine Leberfibrose und zwei (2,4%) mal eine

Leberzirrhose beschrieben. Beide Patienten, welche eine Leberzirrhose hatten,

wurden dem Child-Pugh-Score der Gruppe A zugeordnet.

37

Hochrisikopatienten

Von den 82 Patienten des Kollektivs war in 40 Fällen (48,8%) der ASA Score

dokumentiert. Davon wurden 21 Patienten (52,5%) als ASA 2 und 19 Patienten

(47,5%) als ASA 3 kategorisiert.

3.2 Deskriptive Statistik der Therapie


Nach interdisziplinärer Besprechung des Therapiekonzepts erhielten 48 Patienten

des Studienkollektivs (58,5%) eine neoadjuvante Therapie. Die Häufigkeit der

verschiedenen Therapiemöglichkeiten ist in folgender Tabelle getrennt nach der

Histologie dargestellt.

Tabelle 24: Art der Neoadjuvanten Therapie nach Histologie

Adenokarzinom

n=33


Plattenepithelkarzinom

n=14


Chemotherapie

-Davon PLF

-Davon andere Cx

31 (93,9)

25 (80,6)

6 (19,4)

-

Radiatio - 1 (7,1)

Radiochemotherapie

-Davon mit PLF

-Davon mit anderer Cx

2 (6,1)

1 (50,0)

1 (50,0)

13 (92,9)

11 (84,6)

2 (15,4)

Betrachtet man nur die Adenokarzinome erhielten 33 Patienten (57,9%)

neoadjuvante Therapie. Dabei wurde medikamentös 26 Mal (78,8%) das PLF-

Schema angewandt (in einem Fall in Kombination mit Radiatio) und in sieben

Fällen (21,2%) ein anderes Chemotherapiekonzept gewählt (ebenfalls einmal in

Kombination mit Radiatio):

• einmalig ELF (5-Fluorouracil, Leucovorin und Etoposid) [58]

• einmalig Gastrotax (Docetaxel, Cisplatin, 5-Fluorouracil) [53]

38

• einmalig FLOT (5-Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, Docetaxel) [3]

• einmalig FLO (5-Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin) [4]

• einmalig EOX (Epirubicin, Oxaliplatin, Capecitabin) [6]

• zweimalig 5-Fluorouracil (einmalig in Kombination mit Radiatio)

In die bereits oben erwähnten AEG-Studie der Universität Leipzig waren 25

(52,1% der neoadjuvanten Therapien) Patienten eingeschlossen. Unter ihnen

wurde nach Kontroll-PET in neun (36,0%) Fällen festgestellt, dass eine

Nonresponse vorlag und eine Salvageoperation nötig wurde.

Unter den Patienten mit Plattenepithelkarzinomen wurde in 14 Fällen (58,3%)

eine neoadjuvante Therapie durchgeführt. Dabei wurde in einem Fall (7,1%)

neoadjuvant eine Radiatio und in 13 Fällen (92,9%) eine Radiochemotherapie

durchgeführt. Unter den mit Radiochemotherapie behandelten Patienten kam elf

mal ebenfalls das PLF-Schema zum Einsatz und zwei Mal andere Formen der

Chemotherapie mit Kombinationen aus 5-Fluorouracil und Mitomycin oder

Carboplatin.

Die Patienten, welche vor der Operation bestrahlt wurden, erhielten im Mittel eine

Gesamtdosis von 47,6 Gray (SE 2,6) und im Median 47,5 Gray (95%KI 30,0-

64,0).

3.2.2 Operation

Im Studienkollektiv wurden 81 Patienten (98,8%) unter kurativem Therapieansatz

operiert. In einem Fall (1,2%) entschied man sich im interdisziplinären

Tumorboard trotz bekannter ossärer Metastasierung zur palliativen

Ösophagusresektion. In Tabelle 26 ist die Häufigkeitsverteilung der

verschiedenen Operationsverfahren dargestellt.

39

Tabelle 25: Häufigkeitsverteilung der Operationsverfahren

Verfahren (n=82) Fallzahl n Fälle in %

Transthorakal 71 86,6

Transhiatal 5 6,1

Erweiterte

Gastrektomie

6 7,3

Die Kontinuitätswiederherstellung erfolgte in 74 Fällen durch Magenhochzug

(90,2%), in sieben Fällen (8,5%) durch Ösophagojejunostomie und in einem Fall

(1,2%) durch Dünndarminterponat im Rahmen einer Merendinooperation. Bei

letzterem Fall handelt es sich um ein Barrett-Frühkarzinom. Es war aufgrund von

Ösophagus- und Fundusvarizen aufgrund einer Leberzirrhose Child A ein

Magenhochzug nicht möglich. Der weitere Verlauf des Patienten konnte nicht

eruiert werden. Die sieben Fälle von Ösophagojejunostomien setzen sich aus den

sechs erweiterten Gastrektomien bei distalen Kardiakarzinomen und einem Fall

einer thorakoabdominalen Ösophagusresektion, bei welcher aufgrund eines

Bilroth-II-Magens keine Magenschlauchbildung möglich war, zusammen. Bei 75

Patienten (91,5%) lag die Anastomose thorakal. Hierunter wurden 67

Anastomosen (89,3%) durch einen Magenhochzug, sieben (9,3%) durch eine

Ösophagojejunostomie und eine (1,3%) durch das oben erwähnte

Dünndarminterponat geschaffen. Sieben Patienten (8,5%) erhielten eine zervikale

Anastomose, welche in allen Fällen durch einen Magenhochzug realisiert wurde.

Geschaffen wurde die Anastomose in 74 Fällen (90,2%) durch einen Ethicon

Ringstapler und in acht Fällen (9,8%) durch eine Handnaht. Alle zervikalen

Anastomosen wurden durch Handnaht hergestellt.

3.2.3 pTNM- Klassifikation

Es erfolgt nun die tabellarische Darstellung der Befunde der pathologischen

Beurteilung des Resektats nach der Operation (Tabellen 27 bis 31). Zusätzlich

zum präoperativen Staging ist postoperativ der Befall von Lymphgefäßen (pL),

venösen Gefäßen (pV), und Perineuralscheiden (pPn) in der Umgebung des

Tumors beurteilbar.

40

Tabelle 26: Häufigkeit der pT-Klassifikation

pT (n=82) 1 2 3 4

Fallzahl n

(Fälle in %)

22

(26,8)

27

(32,9)

31

(37,8)

2

(2,4)

Tabelle 27: Häufigkeit der pN-Klassifikation

pN (n=82) 0 1

Fallzahl n

(Fälle in %)

44

(53,7)

38

(46,3)

Tabelle 28: Häufigkeit der pL-Klassifikation

pL (n=82) 0 1

Fallzahl n

(Fälle in %)

28

(34,1)

54

(65,9)

Tabelle 29: Häufigkeit der pV-Klassifikation

pV (n=82) 0 1

Fallzahl n

(Fälle in %)

70

(85,4)

12

(14,6)

Tabelle 30: Häufigkeit der pPn-Klassifikation

pPn (n=82) 0 1

Fallzahl n

(Fälle in %)

59

(72,0)

23

(28,0)

Postoperativ wurde nach histologischer Aufarbeitung der Resektate in zwei Fällen

ein T4-Stadium diagnostiziert. In beiden Fällen war ein Befall von

Nachbarstrukturen durch das Staging nicht erkannt worden und wurde erst

intraoperativ festgestellt. Ein Patient wies einen Tumorbefall der Pleura auf.

Durch eine Nachresektion konnte der Tumor letztlich vollständig entfernt werden.

41

Der Patient erhielt adjuvante Chemotherapie und überlebte bis zum Ende des

Beobachtungszeitraums. Der zweite Patient mit postoperativ diagnostiziertem T4-

Stadium wies einen Befall der Aorta auf. Der Tumor konnte nicht vollständig

entfernt werden. Es blieb ein makroskopisch sichtbares Residuum zurück (R2).

Der Patient verstarb neun Monate nach der Operation.

3.2.4 Grading

Von den 62 ermittelbaren Differenzierungsgraden der Karzinome war der größte

Anteil (kumulativ 92,0%) mäßig oder schlecht differenziert. Die nachfolgende

Tabelle 21 gibt Auskunft über die Verteilung der G-Klassifikationen [71].

Tabelle 31: Grading

Grading = Grad der

Differenzierung

(n=62)

Fallzahl n Fälle in %

1 (gut) 3 4,8

2 (mäßig) 28 45,2

3 (schlecht) 29 46,8

4 (undifferenziert) 2 3,2

In der Gruppe der Adenokarzinome war der Differenzierungsgrad in 42 Fällen

ermittelbar. Kumulativ 17 Patienten (40,4%) wiesen ein gut oder mäßig

differenziertes Karzinom auf. In der Gruppe der Plattenepithelkarzinome war

dieser Anteil mit 14 von 20 ermittelbaren Fällen (70,0%) höher. Frauen wiesen in

40% der Fälle (n=2) gut oder mäßig differenzierte Karzinome auf. In 60% der

Fälle (n=3) war das Karzinom schlecht differenziert. Unter den männlichen

Patienten lag der Anteil der schlecht oder undifferenzierten Karzinome bei 49,1%

(n=28).

42

3.2.5 UICC-Stadium nach der Operation

Aus diesen genannten Ergebnissen lässt sich nun auch postoperativ das UICC-

Stadium bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 32 dargestellt.

Tabelle 32: Postoperatives UICC-Stadium

pUICC-Stadium (n=82) Fallzahl n Fälle in %

I 27 32,9

IIA 24 29,3

IIB 6 7,3

III 21 25,6

IV 5 6,1

Getrennt nach der Histologie ergibt sich für die postoperativen, pathologisch

ermittelten UICC-Stadien Abbildung 6.

Abbildung 6: pUICC Stadien nach Histologie

43

Unter den Plattenepithelkarzinomen traten höhere Stadien (ab pUICC III) anteilig

zu 16,7% (vier von 24 PC) und unter den Adenokarzinomen mit 35,1% (20 von

57 AC) auf.

3.2.6 Vergleich von Prä- und postoperativer Einschätzung der UICC-

Stadien

Vergleicht man nun prä- und postoperative UICC-Stadien miteinander, ergeben

sich einige Abweichungen in der klinischen und pathologischen Einschätzung.

Zunächst wurde in 17 Fällen ein erfolgreiches Downstaging nach neoadjuvanter

Therapie durch den Vergleich bildgebender Diagnostik festgestellt. Neoadjuvante

Therapie erhielten 48 Patienten. Somit liegt der Anteil der Patienten, bei welchen

ein Downstaging erreicht werden konnte, bei 35,4%. Diese 17 Patienten sind von

der folgenden Betrachtung ausgeschlossen. Die Ergebnisse sind im Folgenden in

Tabelle 33 dargestellt.

Tabelle 33: Vergleich der prä- und postoperativen UICC-Stadien

Vergleich der Stadien (n=65) Fallzahl n (Fälle in %)

Stadium vor OP geringer als nach OP 15 (23,1)

Stadium vor und nach OP gleich 29 (44,6)

Stadium vor OP höher als nach OP 21 (32,3)

Zusammen stimmten die prä- und postoperativen Stadieneinschätzungen in 36

Fällen (55,4%) nicht überein. Besondere Betrachtung sollen nun die Patienten,

welche der Gruppe des UICC-Stadium IV zugeordnet wurden, erhalten.

Präoperativ handelte es sich hierbei um vier Patienten. Eine Operation erfolgte

dabei in palliativer Absicht bei ossärer Metastasierung, drei Patienten wiesen

Lymphknoten des Truncus coeliacus auf. In zwei Fällen bestätigten sich die in der

bildgebenden Diagnostik beschriebenen Metastasen des Truncus coeliacus in der

pathologischen Aufarbeitung nicht. Postoperativ wurden dagegen fünf Patienten

dem UICC-Stadium IV zugeordnet. In zwei Fällen handelt es sich um die oben

beschriebenen Patienten. Hinzu kamen zwei Fälle, in denen eine lymphogene

Metastasierung durch die Staginguntersuchungen nicht vorbeschrieben war und

44

erst durch die pathologische Beurteilung des Resektats festgestellt wurde.

Desweiteren gab es einen Fall in dem postoperativ eine Metastasierung der Pleura

diagnostiziert wurde.

3.2.7 R-Status

Bei einem Großteil der Patienten konnte der Tumor vollständig entfernt werden,

jedoch blieb bei sechs (7,3%) Patienten ein lokales Residuum zurück. Ein Patient

unter ihnen hatte ein makroskopisch sichtbares lokales Residuum, da intraoperativ

festgestellt wurde, dass der Tumor nicht vollständig entfernt werden kann. Dieser

Patient wurde adjuvant mit einer Radiochemotherapie behandelt. Tabelle 34

demonstriert die Operationsergebnisse.

Tabelle 34: R-Status

R-Status (n=82) Fallzahl n Fälle in %

R 0 76 92,7

R 1 5 6,1

R 2 1 1,2

Unter den sechs Patienten, bei welchen der Tumor nicht vollständig reseziert

werden konnte, handelte es sich in drei Fällen um Männer (4,1% der Männer) und

in drei Fällen um Frauen (37,5% der Frauen). Unter den Plattenepithelkarzinomen

konnten 23 der 24 Karzinome vollständig entfernt werden (95,8%), unter den

Adenokarzinomen lag die Quote der R0-Resktion bei 91,2% (52 von 57 Fällen).


Nach der Operation erhielten 16 Patienten (19,5% des Kollektivs) eine adjuvante

Therapie. Tabelle 35 gibt eine Übersicht über die durchgeführten adjuvante

Therapien getrennt nach der Histologie.

45

Tabelle 35: Adjuvante Therapie

Adenokarzinom

n=57


Plattenepithelkarzinom

n=24


Keine Therapie 42 (73,7) 23 (95,8)

Chemotherapie 10 (17,5) 1 (4,2)

Radiatio 3(5,3) -

Radiochemotherapie 2 (3,5) -

3.2.9 Krankenhausverweildauer

Insgesamt blieben die Patienten während des Beobachtungszeitraums aufgrund

des Ösophaguskarzinoms einschließlich Staging, Operation und Nachsorge

durchschnittlich 51,6 Tage (SE 4,1) und im Median 42 Tage (95%KI 18-129)

stationär. Die reine postoperative Krankenhausverweildauer betrug im

Durchschnitt 25,9 (SE 2,3) und im Median 17 Tage (95%KI 9,1-74,0). In sechs

Fällen lag die postoperative Krankenhausverweildauer über der 95. Perzentile. Bei

diesen Patienten traten Komplikationen auf. In fünf Fällen handelte es sich um

Anastomoseninsuffizienzen, davon in drei Fällen nach thorakaler Anastomose mit

begleitender Mediastinitis und in zwei Fällen nach zervikaler Anastomose, welche

mit der Schaffung einer kutanen Ösophagushalsfistel versorgt wurden. Ein

weiterer komplizierter Verlauf entstand durch das Auftreten einer nosokomialen

Pneumonie. Eine Streuung existierte hier zwischen acht und 108 Tagen

Krankenhausaufenthalt. Der Patient mit der längsten postoperativen

Krankenhausverweildauer von 108 Tagen gehört zu den oben erwähnten Patienten

mit Anastomoseninsuffizienz bei thorakal liegender Anastomose. Er entwickelte

im Verlauf eine Mediastinitis, ein Pleuraempyem und eine Sepsis. Am 108.

postoperativen Tag verstarb der Patient. Die anderen oben beschriebenen

Patienten mit postoperativen Krankenhausverweildauern, welche außerhalb der

95. Perzentile lagen, überlebten die aufgetretenen Komplikationen. In der Gruppe

der Adenokarzinome betrug die durchschnittliche postoperative

46

Krankenhausverweildauer 24,0 Tage (SE 2,7) und der Median 16 Tage (95%KI

9,0-77,2). Patienten mit Plattenepithelkarzinomen blieben nach der Operation im

Durchschnitt 31 Tage (SE 4,4) und im Median 24 Tage (95%KI 9,7-77,0)

stationär.

3.3 Deskriptive Statistik des Therapieerfolgs

3.3.1 Krankheitsverläufe

Von den 82 Patienten des Kollektivs konnten in 71 Fällen (86,6%) die Verläufe

innerhalb des Beobachtungszeitraums ermittelbar. Elf Patienten (13,4%) konnten

nicht weiter verfolgt werden. Bis zum Ende des Beobachtungszeitraumes gab es

die in Tabelle 36 dargestellten Ereignisse.

Tabelle 36: Krankheitsverläufe

Krankheitsverlauf (n=71) Fallzahl n (Fälle in %)

Tod 39 (54,9)

Rezidivfreies Überleben 31 (43,9)

Überleben mit Rezidiv 1 (1,4)

3.3.2 Komplikationen

Insgesamt traten in 32 Fällen (39,0%) Komplikationen auf. Die häufigsten

beobachteten Komplikationen waren dabei Anastomoseninsuffizienzen und

nosokomiale Pneumonien. Diese und weitere lokale und systemische

Komplikationen werden in Tabelle 37 aufgeführt.

47

Tabelle 37: Postoperative Komplikationen

Komplikationen (n=32) Fallzahl n (Fälle in %)

Lokale Komplikationen

-Anastomoseninsuffizienz

-Stenose

-Recurrensparese

-Mediastinitis

17 (20,7)

9 (11,0)

3 (3,7)

4 (4,9)

Systemische Komplikationen

-Pneumonie

-Wunddehiszenz

16 (19,5)

3 (3,7)

Betrachtet man nur die zervikal gelegenen Anastomosen, so sah man in vier von

sieben Fällen eine Insuffizienz (57,1%). Sie alle wurden initial durch eine

Handnaht geschaffen und durch eine kutane Ösophagushalsfistel und einen

Blindverschluss des Interponats versorgt. Drei dieser vier Patienten (75,0%)

starben noch während des Beobachtungszeitraums, jedoch keiner von ihnen

innerhalb der ersten 30 postoperativen Tage. Todesursachen waren ein

Multiorganversagen nach Trachealruptur mit massiver Blutung und ein

Mesenterialinfarkt. In einem Fall konnte die Todesursache nach insuffizienter

zervikaler Anastomose nicht eruiert werden. Unter den 75 thorakal gelegenen

Anastomosen wurden 13 Insuffizienzen beobachtet (17,3%). Diese Anastomosen

wurden initial durch einen Ringstapler geschaffen. In sieben Fällen (53,8%)

wurde die Anastomoseninsuffizienz interventionell durch Einbringen eines Stents

versorgt, in zwei Fällen (15,4%) wurden bei Mediastinitis Drainagen gelegt und in

zwei Fällen (15,4%) wurde erneut operiert. In einer dieser Revisionsoperationen

wurde das Interponat blind verschlossen und im anderen Fall wurde ein

Koloninterponat zwischengeschalten. Zwei Krankheitsverläufe bleiben ungeklärt.

Unter den 13 Patienten mit insuffizienter thorakaler Anastomose starben neun

Patienten (69,2%) während des Beobachtungszeitraums, darunter kein Patient

innerhalb der ersten 30 postoperativen Tage. Weitere Folgeeingriffe unabhängig

48

von den Insuffizienzfällen waren eine Revision bei Platzbauch und ein

Zweiteingriff aufgrund einer Verletzung der Trachea.

3.3.3 Rezidiv

Von den 82 Patienten des Studienkollektivs war in 76 Fällen ein Follow-up

bezüglich des Auftretens eines Rezidivs möglich. Innerhalb des

Beobachtungszeitraums wurde nach dem Eingriff bei insgesamt 17 Patienten

(22,4% der Patienten mit bekanntem Verlauf) ein Rezidiv des Tumors festgestellt,

davon waren drei Patienten weiblich (42,9% der Frauen) und 14 Patienten

männlich (20,3% der Männer). Von den 17 Patienten mit Rezidiv hatten zwei

Patienten (11,8% der Rezidive) ein Lokalrezidiv, neun Patienten (52,9%) wiesen

Fernmetastasen auf und bei sechs Patienten (35,3%) traten Metastasen und

Lokalrezidiv gemeinsam auf. Tabelle 38 demonstriert das Auftreten von

Rezidiven getrennt nach den pUICC-Stadien. Die Prozentzahlen beziehen sich

hier jeweils auf die Fallzahlen der Stadien.

Tabelle 38: Auftreten und Art des Rezidivs nach pUICC-Stadium

pUICC-Stadium

Lokalrezidiv

Fallzahl n (%)

Fernrezidiv

Fallzahl n (%)

Lokal- und

Fernrezidiv

Fallzahl n (%)

I (n=25) - 2 (8,0) 1 (4,0)

II (n=28) 1(3,6) 4 (14,3) 1 (3,6)

III (n=18) 1 (5,5) 3 (16,7) 2 (11,1)

IV (n=5) - 1 (20,0) 1 (20,0)

Die Lokalisation der Fernrezidive ist in Tabelle 39 dargestellt.

49

Tabelle 39: Lokalisation der Fernrezidive

Lokalisation der Fernrezidive n=15 Fallzahl (%)

Leber 6 (40,0)

Multiple Metastasen 5 (33,3)

Muskel 1 (6,7)

Lymphknoten 1 (6,7)

Peritoneum 1 (6,7)

Hirn 1 (6,7)

Drei der Patienten, welche ein Rezidiv aufwiesen, wurden erneut operiert

(17,6%). Im ersten Fall trat ein Lokalrezidiv gleichzeitig mit einem

Zweitkarzinom des Magens auf. Beide Karzinome wurden reseziert und die

Anastomose wurde mittels Koloninterponat geschaffen. Weiterhin musste

aufgrund einer Bronchusfistel eine Lungenteilresektion erfolgen. Der Patient

verstarb vier Monate nach den Operationen. Desweiteren wurden zwei Patienten,

welche singuläre Lebermetastasen aufwiesen einer weiteren Operation zugeführt.

Im ersten Fall erfolgte eine Leberteilresektion. Der Patient verstarb zwei Monate

danach an einer Pneumonie. Im zweiten Fall wurde eine Lebersegmentresektion

durchgeführt. Der weitere Verlauf des Patienten konnte nicht geklärt werden. Ein

ambulanter Wiedervorstellungstermin wurde nicht wahrgenommen.

Von den 17 Patienten welche ein Lokal- oder Fernrezidiv aufwiesen, wurden 14

Patienten initial neoadjuvant behandelt (82,4%), in zehn Fällen mit

Chemotherapie (58,8%) und in vier Fällen mit Radiochemotherapie (23,5%).

3.3.4 Krankenhausletalität

In den ersten 30 Tagen nach der Operation sind zwei der 82 Patienten verstorben.

Das entspricht einer Krankenhausletalität von 2,4%. Einer dieser Patienten

verstarb aufgrund einer Mesenterialischämie. Im anderen Todesfall kam es zu

einer Sepsis mit Multiorganversagen. Während der Operation selbst starb kein

Patient.

50

3.4 Überlebensrate des Studienkollektivs

Am Ende des Beobachtungszeitraums am 31.12.2011 waren noch 43 Patienten am

Leben (52,4% des Kollektivs). Die Durchschnittliche Beobachtungszeit betrug

29,2 Monate (SE 17,6). Im Median wurden die überlebenden Patienten 25,5

Monate (95%KI 1,2-60,4) nachbeobachtet. Die durchschnittliche Überlebenszeit

der 39 verstorbenen Patienten (47,6% des Kollektivs) lag bei 13,8 Monaten (SE

10,8), der Median bei 10,7 Monaten (95%KI 2,4-38,1). Abbildung 7

veranschaulicht die Überlebenskurve des Gesamtkollektivs, sowie die Ein-, Drei-,

und Fünfjahresüberlebnesraten (1-JÜR, 3-JÜR und 5-JÜR).

Abbildung 7: Überlebenszeit des Gesamtkollektivs

Insgesamt überlebten die Patienten durchschnittlich 30,3 Monate (SE 3,0) nach

Diagnosestellung und im Median 23,7 Monate (95%KI 13,7-33,6).

51

3.5 Überlebensraten in Abhängigkeit der Prognosefaktoren

3.5.1 Geschlecht

Männliche Patienten wiesen ein medianes Überleben von 25,5 Monaten (95%KI

9,3-41,7) und weibliche von 9,5 Monaten (95%KI 5,1-19,4) auf. Alle Frauen

starben noch während der Beobachtungszeit. Für die Gruppe der Männer konnte

ein signifikanter Überlebensvorteil gegenüber der Gruppe des Frauen festgestellt

werden (p=0,014). Siehe hierzu Abbildung 8.

Abbildung 8: Überlebenszeit nach Geschlecht

3.5.2 Histologie

Beim Vergleich des Überlebens hinsichtlich der histologischen Typen wurden nur

Plattenepithel- und Adenokarzinome betrachtet. Es konnte kein signifikanter

Überlebensvorteil einer Gruppe festgestellt werden (p=0,458). Patienten mit

Plattenepithelkarzinomen überlebten im Median 18,6 Monate (95%KI 11,1-26,1),

Patienten mit Adenokarzinomen im Median 27,3 Monate (95%KI 9,4-45,1).

Besonders im Langzeitüberleben scheinen sich die beiden Histologien hinsichtlich

52

der Überlebensraten anzugleichen. Die folgende Abbildung 9 demonstriert den

eben geschilderten Sachverhalt. Im Anschluss kommen in Tabelle 40 die

Überlebensraten der histologischen Typen zur Darstellung.

Abbildung 9: Überlebenszeit nach Histologie

Tabelle 40: Überlebensraten nach Histologie

Histologie 1-JÜR 3-JÜR 5-JÜR

PC n=22 59,6 30,3 -

AC n=48 67,5 42,8 31,5

3.5.3 Lokalisation

Keinen signifikanten Unterschied zeigte das Überleben des Studienkollektivs

hinsichtlich der Lokalisation des Tumors (p=0,797). Die Berechnung medialer

und durchschnittlicher Überlebenszeiten war bei zu geringen Fallzahlen nicht

möglich.

53

Im Vergleich der Kardiakarzinome mit Nichtkardiakarzinomen konnte ebenfalls

kein signifikanter Überlebensvorteil einer Gruppe ausgemacht werden (p=0,078).

Jedoch zeigte sich ein Trend zum Überlebensvorteil der Kardiakarzinome vor

allem im Langzeitüberleben. Patienten mit Kardiakarzinomen überlebten im

Median 43,2 Monate (95%KI 27,5-58,9) und im Durchschnitt 38,9 Monate (SE

5,5). Patienten welche kein Kardiakarzinom hatten, wiesen ein medianes

Überleben von 18,8 Monaten (95% KI 8,9-28,6) und ein durchschnittliches

Überleben von 26,2 Monaten (SE 3,4) auf. Im Folgenden ist in Abbildung 10 der

eben geschilderte Vergleich dargestellt.

Abbildung 10: Vergleich der Überlebenszeit von Kardiakarzinomen gegenüber

Nichtkardiakarzinomen des Ösophagus

3.5.4 TNM-Klassifikation

pT-Stadium

Hinsichtlich des Überlebens nach der lokalen Ausbreitung des Tumors im

aufgearbeiteten Resektat konnte ein signifikanter Vorteil kleinerer pT Stadien

54

gegenüber größeren ausgemacht werden (p=0,010). In Abbildung 11 ist dieses

Ergebnis grafisch dargestellt.

Abbildung 11: Überlebenszeit nach pT-Stadium

Vor allem im Langzeitüberleben zeigen sich hier deutliche Unterschiede. Die

nachfolgende Tabelle 41 stellt den Vergleich der Einjahresüberlebensrate mit der

Dreijahrenüberlebensrate bezogen auf die postoperativ festgestellte T-

Klassifikation dar.

Tabelle 41: Überlebensraten der pT-Stadien

pT-Stadium 1-JÜR (%) 3-JÜR (%)

pT1 95,6 75,9

pT2 52,8 34,2

pT3 51,7 16,9

pT4 0,0 0,0

55

Betrachtet man die histologischen Typen Plattenepithel- und Adenokarzinom

getrennt voneinander unter dieser Fragestellung, konnte für beide Gruppen ein

signifikanter Überlebensvorteil kleinerer pT-Stadien gegenüber größeren

nachgewiesen werden (PC p=0,011; AC p=0,012).

pN-Stadium Auch bezüglich des pN-Stadiums, also dem postoperativ histologisch gesicherten

Vorliegen oder Nichtvorliegen von regionalem Lymphknotenbefall, konnte ein

signifikanter Überlebensvorteil des niedrigeren Stadiums festgestellt werden.

Abbildung 12 demonstriert diesen Sachverhalt.

Abbildung 12: Überlebenszeit nach pN-Stadium

Betrachtet man die histologischen Hauptgruppen getrennt voneinander, so konnte

nur in der Gruppe der Adenokarzinome ein signifikanter Überlebensvorteil der

Patienten ausgemacht werden, bei denen kein regionaler Lymphknotenbefall

nachweisbar war (p=0,002). In der Gruppe der Plattenepithelkarzinome war dieser

Effekt nicht nachweisbar (p=0,529).

56

cM-Stadium

Für die Betrachtung der Überlebenszeiten unterteilt nach dem Vorliegen von

Fernmetastasen wurde die klinische M-Klassifikation herangezogen. Ein

signifikanter Überlebensvorteil von Patienten ohne Fernmetastasierung konnte

nicht festgestellt werden (p=0,199). Jedoch zeigte sich visuell ein deutlicher Trend

in diese Richtung. Siehe hierzu Abbildung 13.

Abbildung 13: Überlebenszeit nach cM-Stadium

pL-, pV- und pPn-Klassifikation

Bezüglich einer Tumorausbreitung in Lymphgefäße, Venen oder

Perineuralscheiden konnte in keinem Fall ein signifikanter Überlebensvorteil einer

Gruppe ausgemacht werden (pL p=0,653, pV p=0,063, pPn p=0,068). Jedoch

zeigte sich bei der Untersuchung venöser Gefäße und von Perineuralscheiden ein

Trend zum Überlebensvorteil der Gruppe, in welcher keine Infiltrationen

nachgewiesen werden konnten.

57

3.5.5 Postoperatives UICC-Stadium

Bezüglich des postoperativ bestimmten UICC-Stadiums konnte ein signifikanter

Überlebensvorteil niedrigerer Stadien gegenüber höheren festgestellt werden

(p=0,006). Die folgende Abbildung 14 zeigt die Überlebenskurven des

Patientenkollektivs.

Abbildung 14: Überlebenszeit nach postoperativem UICC-Stadium

Tabelle 42 stellt die medianen Überlebensraten des Patientenkollektivs getrennt

nach den postoperativen UICC-Stadien in Monaten dar.

Tabelle 42: Überlebensraten nach postoperativem UICC-Stadium

pUICC Stadium 1-JÜR (%) 3-JÜR (%)

I 91,2 69,3

II 55,9 37,0

III 42,9 0,0

IV 30,6 0,0

58

Betrachtet man die Überlebensraten der verschiedenen postoperativen UICC-

Stadien getrennt nach der Histologie, kann nur für die Gruppe der

Adenokarzinome ein signifikanter Überlebensvorteil kleinerer Stadien gezeigt

werden (p=0,011). In der Gruppe der Plattenepithelkarzinome war der

Unterschied im Überleben nicht signifikant (p=0,920), es zeigte sich jedoch ein

Trend zum Überlebensvorteil kleinerer Stadien. Tabelle 43 zeigt die mittleren

Überlebenszeiten getrennt nach Histologie und postoperativen UICC-Stadien.

Tabelle 43: Mittlere Überlebenszeiten nach Histologie und pUICC-Stadium

Mittleres

Überleben

pUICC I

(SE)

pUICC II

(SE)

pUICC III

(SE)

pUICC IV

(SE)

AC n=48 41,6

(5,3)

33,1

(5,8)

13,2

(3,5)

15,9

(6,3)

PC n=22 33,4

(5,6)

15,8

(5,3)

15,8

(2,8)

7,4

(0,0)

3.5.6 Grading

Beim Vergleich der Überlebensraten nach dem Differenzierungsgrad,

unterschieden in gut bis mäßig differenzierte Karzinome (G1 und G2) und

schlecht bis undifferenzierte Karzinome (G3 und G4), konnte für das

Gesamtkollektiv kein signifikanter Überlebensvorteil einer Gruppe festgestellt

werden (p=0,708). Weiterhin konnte ein Überlebensvorteil weder in der Gruppe

der Adenokarzinome (p=0,516), noch in der Gruppe der Plattenepithelkarzinome

(p=0,123) gezeigt werden.


Beim Vergleich der Patienten, welche eine neoadjuvante Therapie erhielten

gegenüber den Patienten, welche ohne neoadjuvante Therapie operiert wurden,

konnte kein Überlebensvorteil einer Gruppe ausgemacht werden (p=0,416). In der

Gruppe der Adenokarzinome war ebenfalls kein Überlebensvorteil nachweisbar

(p=0,222). Jedoch zeigte sich ein Trend zum Überlebensvorteil mit neoadjuvanter

59

Therapie. Im Folgenden sind die Überlebensraten in Tabelle 44, sowie die

Überlebenskurve in Abbildung 15 dargestellt.

Tabelle 44: Überlebensraten von Adenokarzinomen mit und ohne neoadjuvante

Therapie

1-JÜR (%) 3-JÜR (%)

Mit neoadjuvanter

Therapie (n=27)

70,2 46,2

Ohne neoadjuvante

Therapie (n=21)

63,6 39,6

Abbildung 15: Überlebenszeit der Adenokarzinome nach neoadjuvanter Therapie

60

In der Gruppe der Plattenepithelkarzinome dagegen zeigte sich ein signifikanter

Überlebensvorteil der Patienten, welche keine neoadjuvante Therapie erhielten

(p=0,001). Die Mittlere Überlebenszeit mit neoadjuvanter Therapie lag in dieser

Gruppe bei 11,4 Monaten (SE 2,3), ohne neoadjuvante Therapie lag die mittlere

Überlebenszeit bei 38,3 Monaten (SE 4,1). Dieser Effekt ist in Abbildung 16

dargestellt.

Abbildung 16: Überlebenszeit der Plattenepithelkarzinome nach neoadjuvanter

Therapie

Vergleicht man nun die Überlebenszeiten der Patienten welche eine neoadjuvante

Therapie nach PLF-Schema erhielten gegenüber den Patienten, welche eine

andere Form der neoadjuvanten Therapie ehrhielten, so kann kein

Überlebensvorteil nachgewiesen werden (p=0,926). Auch der Vergleich mit

Patienten welche keine neoadjuvante Therapie erhielten, zeigte keinen

signifikanten Überlebensvorteil einer Gruppe (p=0,440).

61

3.5.8 Operation

Bezüglich der Operationsverfahren wurden die transthorakale (n=61) und die

transhiatale (n=4) Ösophagusresektion verglichen. Es konnte kein signifikanter

Überlebensvorteil eines operativen Vorgehens ausgemacht werden (p=0,464).

Siehe hierzu Tabelle 45.

Tabelle 45: Überlebenszeiten nach Operationsverfahren

Verfahren Mittelwert (SE) Median (95%KI)

Transthorakal n=61 28,1 (3,2) 19,4 (8,1-30,7)

Transhiatal n=4 9,5 (1,7) 11,2 (5,9-22,7)

Bezüglich der Kontinuitätswiederherstellung war aufgrund der Fallzahlen

lediglich ein Vergleich zwischen dem Magenhochzug und der

Ösophagojejunostomie möglich. Hier konnte kein signifikanter Vorteil einer

Gruppe ausgemacht werden (p=0,331). Bei der Betrachtung der Lage der

Anastomose nach zervikal oder thorakal konnte weder ein signifikanter

Unterschied im Überleben, noch ein Trend festgestellt werden (p=0,488). Die

dazugehörige Kaplan-Meier-Kurve ist in Abbildung 17 dargestellt.

62

Abbildung 17: Überlebenszeit nach Lage der Anastomose

In Tabelle 45 sind die mittleren und medianen Überlebenszeiten getrennt nach der

Lage der Anastomose dargestellt.

Tabelle 46: Überlebenszeit nach Lage der Anastomose

Lage der Anastomose Mittelwert (SE) Median (95%KI)

Zervikal n= 6 20,9 (7,9) 9,3 (3,9-14,6)

Thorakal n=65 30,7 (3,2) 25,5 (14,6-36,4)

Auch im Vergleich der Anastomosentechnik nach Benutzung eines Ringstaplers

oder einer Handnaht wird kein signifikanter Überlebensvorteil ersichtlich

(p=0,478). In Abbildung 18 ist die Kaplan-Meier-Kurve zu diesem Sachverhalt

dargestellt.

63

Abbildung 18: Überlebenszeiten nach Anastomosentechnik

Patienten, welche eine Anastomose durch einen Stapler erhielten, überlebten im

Mittel 30,9 (SE 3,2) und im Median 25,5 (95%KI 11,6-39,4) Monate, während

Patienten, bei welchen die Anastomose durch eine Handnaht geschaffen wurde im

Mittel 21,9 (SE 6,9) und im Median 10,0 (95%KI 8,0-12,1) Monate überlebten.

Zuletzt wurden die Überlebensraten der verschiedenen ASA-Klassen verglichen.

Eine Signifikanz konnte ebenfalls nicht festgestellt werden (p=0,267). Siehe

hierzu Abbildung 19.

64

Abbildung 19: Überlebenszeit nach ASA-Score

Das mittlere Überleben der Patienten mit ASA-Score 2 lag bei 28,1 (SE 4,7) und

im Median bei 18,8 (95%KI 14,2-23,4) Monaten. Patienten mit ASA-Score 3

überlebten im Mittel 19,9 (SE 3,5) und im Median 12,0 (95%KI 4,3-19,7)

Monate.

3.5.9 Resektionsstatus

Patienten, bei welchen das Karzinom durch eine Operation vollständig entfernt

werden konnte, wiesen im Vergleich zu Patienten, bei denen ein Residualtumor

zurück blieb eine signifikant längere Überlebenszeit auf (p=0,000). Dies ist

grafisch in Abbildung 20 dargestellt. Patienten ohne Residuum überlebten im

Durchschnitt 32,7 Monate (SE 3,2) und im Median 27,3 Monate (95%KI 11,5-

43,0). Patienten bei denen ein Residuum blieb überlebten im Durchschnitt 6,6

Monate (SE 1,4) und im Median 5,6 Monate (95%KI 0,3-10,9). Die 1- und 3-

Jahresüberlebensraten der Patienten ohne Residuum betrugen 74,2% und 44,4%.

65

Abbildung 20: Überlebenszeit nach R-Status

Unterteilt nach den histologischen Typen war eine Untersuchung des Einflusses

einer vollständigen Resektion auf das Überleben in der Gruppe der

Plattenepithelkarzinome aufgrund geringer Fallzahlen nicht möglich. In der

Gruppe der Adenokarzinome zeigte sich analog zum Gesamtkollektiv ein

signifikanter Überlebensvorteil nach vollständiger Tumorresektion (p=0,000).

3.5.10 Rezidiv

Hinsichtlich des Überlebens nach Auftreten eines Lokal- oder Fernrezidivs konnte

kein signifikanter Überlebensvorteil festgestellt werden (p=0,082). Jedoch ist hier

eine Tendenz zu einem Überlebensvorteil bei Ausbleiben eines Rezidivs

ersichtlich, vor allem im Langzeitverlauf. Siehe hierzu Abbildung 21. Im Median

überlebten Patienten ohne Rezidiv 36,4 (95%KI 14,8-57,9) und mit Rezidiv 15,8

(95%KI 10,4-21,2) Monate. Im Durchschnitt betrug die Überlebenszeit ohne

Auftreten eines Rezidivs 34,2 (SE 3,6) und mit Rezidiv 19,7 (SE 2,9) Monate.

66

Abbildung 21: Überlebenszeit nach Rezidiv

Unterteilt nach den histologischen Typen konnte weder in der Gruppe der

Adenokarzinome (p=0,062), noch in der Gruppe der Plattenepithelkarzinome

(p=0,852) ein signifikanter Überlebensvorteil beim Ausbleiben eines Rezidivs

festgestellt werden.

67

4 Diskussion

Jährlich werden in Deutschland 5190 Neuerkrankungen an einem

Ösophaguskarzinom registriert [56]. Diese Tumorentität steht bei Männern an 13.

Stelle der Häufigkeiten der Krebserkrankungen und bei den Frauen an 17. Stelle.

Die Fünfjahresüberlebensrate wird in der Literatur für männliche Patienten mit

11-22% und für Frauen mit 15-20% angegeben. Somit hat das

Ösophaguskarzinom nach wie vor eine schlechte Prognose. Es stehen je nach

Allgemeinzustand des Patienten und Resektabilität des Tumors verschiedene

konservative und operative Verfahren zur Verfügung [92]. Die operative Therapie

sollte zur Reduktion von Morbiditäts- und Mortalitätsraten dabei immer in einem

spezialisierten Zentrum durchgeführt werden [40]. Ziel aktueller Forschung ist die

Verbesserung des Langzeitüberlebens der Patienten mit Ösophaguskarzinomen

und der Erhalt der größtmöglichen Lebensqualität. Geringe Fallzahlen führen

dabei häufig dazu, dass in prospektiven Studien inhomogene Patientenkollektive

entstehen und valide Aussagen schwer zu treffen sind. Zur Optimierung der

therapeutischen Strategien sind deshalb auch retrospektive Analysen erforderlich.

Die Vorliegende Arbeit soll einen Qualitätsvergleich am Beispiel der

Universitätsklinik Leipzig darlegen und Rückschlüsse auf Verbesserungsoptionen

bezüglich der Therapie von Ösophaguskarzinomen zulassen.

4.1 Basisdaten

Der Anteil der männlichen Patienten lag im untersuchten Kollektiv bei 90,2%.

Damit liegt er noch etwas höher als in der Literatur beschrieben, wo von 79%

ausgegangen wird [56]. In der Gruppe der Plattenepithelkarzinome machen die

Männer in der vorliegenden Arbeit sogar einen Anteil von 95,8% aus, während

die Männer in der Gruppe der Adenokarzinome mit 87,7% anteilig etwas geringer

vertreten sind. Die Daten der Literatur weichen hier ab. Beschrieben wird ein

Geschlechterverhältnis bei Männern zu Frauen von 2:1 bei Plattenepithel- und von

11:1 bei Adenokarzinomen [17]. Diese ungleiche Inzidenz begründet sich

teilweise durch die Verteilung der Risikofaktoren Rauchen und Alkohol im Falle

68

der Plattenepithelkarzinome, sowie Adipositas und Refluxerkrankungen im Falle

der Adenokarzinome in der Gesellschaft und unter den Geschlechtern [33].

In der Literatur wird das mittlere Erkrankungsalter an Speiseröhrenkrebs je nach

Geschlecht und Histoligie mit 61 bis 69 Jahren unterschiedlich angegeben [17, 56,

100]. Insgesamt später erkranken Frauen [100] und Patienten mit

Adenokarzinomen [16]. Im Leipziger Kollektiv lag das mittlere Erkrankungsalter

bei 62,5 Jahren (SE 1,0). Dabei erkrankten in Analogie zur Literatur Frauen im

Mittel 1,2 Jahre später als Männer und Patienten mit Plattenepithelkarzinom im

Mittel sogar 6,1 Jahre früher als Patienten mit Adenokarzinomen.

4.2 Histologie

In Studien wurde belegt, dass die Inzidenz der Plattenepithelkarzinome des

Ösophagus in westlichen Ländern in den letzten Jahren eine leicht rückläufige

Tendenz zeigten, währen Adenokarzinome stark zunahmen und mittlerweile die

häufigste Tumorhistologie bilden [10, 17]. Erstmals wurde auch eine steigende

Inzidenz bei Frauen, welche an einem Adenokarzinom erkranken, festgestellt

[17]. Im untersuchten Kollektiv bildete das Adenokarzinom mit 69,5%, wie zu

erwarten war, die größte histologische Gruppe. Jedoch überstiegen die Fallzahlen

der Adenokarzinome in jedem Untersuchungsjahr die Fallzahlen der

Plattenepithelkarzinome. Siehe hierzu Kapitel 3.1.2. Der Anteil der

Plattenepithelkarzinome blieb in den Jahren 2007 bis 2011 weitestgehend

konstant. In den Jahren 2010 und 2011 ist sogar eine abfallende Tendenz der

Fallzahl der Adenokarzinome zu verzeichnen. Dabei ist zu beachten, dass die

Fallzahlen insgesamt gering sind und sich von vier bis 17 Patienten pro Gruppe

verteilen. Dies macht einen aussagekräftigen Vergleich schwierig. Im

Allgemeinen werden für die Zunahme der Adenokarzinome die ansteigende

Fettleibigkeit der Bevölkerung und der damit verbundene Anstieg der

Refluxkrankheiten und der Barrett-Dysplasien verantwortlich gemacht [33]. Auch

im untersuchten Kollektiv zeichnete sich diese Tendenz ab. Während Patienten

mit Plattenepithelkarzinomen im Durchschnitt einen BMI von 22,8 (SE 0,9)

aufwiesen und somit normalgewichtig waren, galten die Patienten mit

Adenokarzinomen mit einem mittleren BMI von 25,9 (SE 0,7) bereits als

übergewichtig [1]. Unter den 29 Patienten mit einer bekannten Barrettmetaplasie

69

ließen sich zu 96,6% Adenokarzinome nachweisen. Ebenfalls korrelierend zeigten

sich die Begleiterkrankungen der Patienten. Sowohl die Fälle von arterieller

Hypertonie, koronarer Herzkrankheit, Diabetes mellitus Typ 2 als auch der

Niereninsuffizienzen waren deutlich häufiger bei Patienten mit einem

Adenokarzinom vertreten [16]. Dies ist im Kapitel 3.1.6 nachzuvollziehen. Auch

diese Erkrankungen stehen ätiologisch mit Übergewicht und dem metabolischen

Syndrom im Zusammenhang [48].

4.3 Stadieneinteilung

Ösophaguskarzinome werden meist erst in späten Stadien diagnostiziert [92].

Dabei weisen vor allem Plattenepithelkarzinome bei der Diagnosestellung bereits

Lymphknotenmetastasen auf. Ein Erklärungsmodell dazu ist, dass es bei

langjähriger Refluxkrankheit im Rahmen der Entstehung von Adenokarzinomen

zu einer Okklusion der submukösen Lymphbahnen kommt und somit

Lymphknotenmetastasen später auftreten. Auch in Leipzig war der Großteil der

Patienten bei der Diagnose bereits in einem lokal fortgeschrittenen Stadium. Wie

im Kapitel 3.1.4 beschrieben hatten die Malignome in 53,7% der Fälle bereits die

Adventitia infiltriert (cT3). In 62,2% der Fälle waren bereits regionale

Lymphknoten befallen (cN1). Hier bestätigte sich die in der Literatur

beschriebene Tendenz zur früheren Metastasierung von Plattenepithelkarzinomen

nicht. Die Patienten mit dieser Tumorentität wiesen zum Diagnosezeitpunkt in

50,0% der Fälle regionale Lymphknotenmetastasen (cN1) auf, während diese bei

den Adenokarzinomen bereits in 66,7% der Fälle nachweisbar waren.

Die prä- und postoperativen Stadieneinteilungen waren im Leipziger Kollektiv

teilweise nicht übereinstimmend. Bei 23,1% der Patienten (15 Fälle) wurde

präoperativ das Stadium geringer als nach der Operation und bei 32,2% der

Patienten (21 Fälle) höher eingeschätzt. Ursächlich dafür sind zum Teil

Differenzen zwischen bildgeneder Diagnostik des Stagings und pathologischer

Beurteilung. Zur Erklärung dieser Beobachtungen wird nun die Aussagekraft der

verschiedenen Staginguntersuchungen betrachtet. Die Endoskopie ist zur

Diagnostik von Ösophaguskarzinomen nach wie vor unerlässlich, da in derselben

Sitzung Proben zur histologischen Sicherung genommen und die anatomischen

Lagebeziehungen zentimetergenau beschrieben werden können[10]. Desweiteren

70

kommen in erster Linie die Computertomografie und die Endosonografie zum

Einsatz. Die Sensitivität der Endosonografie bezogen auf die Bestimmung des T-

Stadiums wird in der Literatur mit 85% angegeben. Bezüglich der Detektion von

Lymphknotenmetastasen werden Sensitivitäten zwischen 53% [86] und 72% [84]

angegeben. Allerdings ist eine CT zur Beurteilung der Infiltration von

Nachbarorganen nach wie vor unerlässlich [10]. In neueren Studien wir häufig

auch die PET in die Stagingdiagnostik mit einbezogen. Hier konnte in

verschiedenen Studien die Überlegenheit der PET gegenüber der CT in der

Detektion des Primärtumors (PET: Sensitivität 83%; CT: Sensitivität 67%) [83]

und von Lymphknotenmetastasen (PET: Sensitivität 77,8%, Spezifität 92,2%; CT

Sensitivität 61,1%, Spezifität 71,4%) festgestellt werden [59]. Eingeschränkt seien

die Aussagen allerdings bei Lymphknotenmetastasen, welche nahe am Tumor

gelegen sind. Hier ist wiederum die CT überlegen [10]. Für das Auffinden von

Fernmetastasen weist die PET laut Literaturangaben eine Sensitivität von 47%

[83] bis 67% [111] auf und ist der CT in diesem Punkt ebenfalls überlegen

(Sensitivität der CT zur Lokalisation von Fernmetastasen: 33%) [83]. Weiterhin

können mit einer PET Aussagen zur Stoffwechsellage des Tumors gemacht

werden, welche die Therapieentscheidung beeinflussen [10]. Zusammengefasst

kann festgestellt werden, dass keine der Untersuchungen unfehlbar ist. Auch die

Ergebnisse des eigenen Studienkollektivs weisen darauf hin, dass in Zukunft

weitere Forschung zur Verbesserung der Aussagekraft der diagnostischen

Verfahren nötig sein wird.

Das Update zur TNM-Klassifikation von 2010 brachte unter Anderem die

Änderung, dass Lymphknotenmetastasen des Truncus coeliacus nicht mehr als

Fernmetastasen und somit M1 eingestuft, sondern den regionalen

Lymphknotenmetastasen (N1) zugeordnet werden [114]. Im Leipziger Kollektiv

befanden sich drei Patienten, welche zum Zeitpunkt der Diagnose isolierte

Metastasen des Truncus coeliacus aufwiesen. Alle drei wurden als cUICC-

Stadium IV nach der Klassifikation von 2002 eingestuft (cM1). Trotzdem wurde

in allen drei Fällen eine neoadjuvante Therapie, gefolgt von einer Tumorresektion,

eingeleitet. Postoperativ bestätigte sich der klinische Verdacht der Metastasierung

des Truncus coeliacus in einem Fall (pM1). Zwei Patienten, einer mit bestätigter

71

und eine ohne bestätigte Lymphknotenmetastasierung, verstarben noch im

Beobachtungszeitraum. Der Verlauf des dritten Patienten mit Metastasierung des

Truncus coeliacus konnte nicht eruiert werden. Durch die postoperative

Aufarbeitung des Resektats wurden noch weitere zwei Fälle mit Metastasen des

Truncus coelicus gefunden. Diese Patienten wurden erst postoperativ dem

pUICC-Stadium IV zugeordnet. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass

Patienten trotz präoperativ bekanntem UICC-Stadium IV operiert wurden, weil

Therapieentscheidungen immer individuell sind. Besonders in die Betrachtung

dieses Problems mit einzubeziehen ist die oben beschriebene Restunsicherheit

diagnostischer Verfahren. Es stellt sich die Frage, ob den beiden Patienten mit

postoperativ entdeckter Metastasierung des Truncus coeliacus eine Operation

vorenthalten worden wäre, wären die Befunde präoperativ bekannt gewesen. In

eine andere Richtung gehen die Überlegungen bei der Betrachtung der beiden

Patienten, bei welchen erst intraoperativ ein Befall von Nachbarstrukturen auffiel.

Siehe hierzu Kapitel 3.2.3. Zumindest der Patient, bei welchem ein Befall der

Aorta festgestellt wurde, wäre mit großer Wahrscheinlichkeit keiner Operation

zugeführt worden, hätte man im Vorfeld davon gewusst. Dies ist ein weiteres

Beispiel dafür, dass auch hoch spezialisierte Staginguntersuchungen nicht

unfehlbar sind.

4.4 Neoadjuvante Therapie

Im Allgemeinen hat das Ösophaguskarzinom unter den soliden Tumoren eine der

schlechtesten Prognosen. Deshalb war es lange umstritten, ob eine neoadjuvante

Therapie überhaupt einen Nutzen hat [109]. Heute wird im Allgemeinen die

trimodale Therapie aus Operation, Chemo- und Radiotherapie als Standard

angesehen, um die Prognose bei lokalisierten Tumoren zu verbessern. In Studien

und Metaanalysen, wie von Sjoquist et al, konnte dementsprechend der

signifikante Vorteil einer stadienabhängigen neoadjuvanten Therapie gegenüber

einer alleinigen Operation bezogen auf beide Histologien belegt werden [94]. Der

Trend geht in der neueren Literatur eher zur Empfehlung einer

Radiochemotherapie, vor allem bei Plattenepithelkarzinomen. Dabei konnte

jedoch weder in den Arbeiten von Sjoquist et al noch von Kranzfelder et al ein

signifikanter Vorteil der Radiochemotherapie gegenüber einer alleinigen

72

Chemotherapie festgestellt werden. Kranzfelder et al untersuchte in seiner Studie

ausschließlich Plattenepithelkarzinome [62, 94]. Wie auch in der Arbeit von

Wiedmann et al zeigen sich aber Tendenzen zur Überlegenheit der kombinierten

Radiochemotherapie für beide Histologien [112]. Weitere Untersuchungen sind

hier jedoch nötig, denn in den Metaanalyen wurden keine speziellen

Therapieregime verglichen. Eine solche Arbeit von Blom et al verglich zwei

Radiochemotherapien für Adenokarzinome, wobei keine Signifikanz im

Überleben deutlich wurde (p=0,904). Jedoch wurde die Kombination aus

Bestrahlung und fünf Zyklen Carboplatin und Paclitaxel besser vertragen als die

Kombination aus Bestrahlung und zwei Zyklen Cisplatin und 5-Fluorouraci [14].

Parallel sind jedoch auch weitere Therapieschemata in der Erprobung. Im Rahmen

von Studien werden Versuche unternommen die klassischen Chemotherapeutika

Cisplatin und 5-Fluorouracil durch Carboplatin, Oxaliplatin oder Taxane zu

ersetzen. Jedoch konnte für keine Kombination ein signifikanter Vorteil belegt

werden [96]. So zeigte Wahba et al in einer Studie, dass eine Kombination aus

Bestrahlung, Oxaliplatin und Capecitalin eine Ansprechrate von 54,8% aufwies

und die untersuchten Patienten mit lokal fortgeschrittenen Ösophaguskarzinomen

ein medianes Überleben von 20 Monaten aufwiesen. Hier wurden die

histologischen Typen nicht unterschieden [108]. Dies ist aus Patientensicht von

Bedeutung, denn Capecitalin ist oral verfügbar und sei eine gut verträgliche

Alternative [34]. Auch in Japan begann im November 2012 zu diesem Thema eine

Studie. In den nächsten 6 Jahren sollen Daten von Patienten mit lokal

fortgeschrittenen Ösophaguskarzinomen gesammelt werden. Eingeschlossen

werden Plattenepithel- und Adenokarzinome. Standard der neoadjuvanten

Therapie in Japan ist derzeit die Kombination aus Cisplatin und 5-Fluorouracil,

während in westlichen Ländern eine Radiochemotherapie in Kombination mit

diesen Medikamenten bevorzugt wird. Die Studie voll einerseits die

Überlegenheit einer Dreierkombination mit Docetaxel und andererseits die

Überlegenheit einer Radiochemotherapie gegenüber dem derzeitigen japanischen

Standard überprüfen [73].

Weiterhin versterben die Patienten mit primär lokalisierten Karzinomen jedoch an

einer Metastasierung. Eine Verbesserung der Systemtherapie sollte somit

73

angestrebt werden. Die Forschung geht dementsprechend parallel zu den oben

beschriebenen Tendenzen in Richtung zielgerichteter Medikamente. Vor allem

Plattenepithelkarzinome exprimieren häufig den epidermalen

Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR), was mit einer schlechteren Prognose

verbunden ist [27]. Der EGFR-Antikörper Cetuximab, welcher ursprünglich für

Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereiches verwendet wurde, wird derzeit

experimentell auch bei Ösophaguskarzinomen erprobt. Insgesamt existiert hierzu

aktuell jedoch nur eine abgeschlossene Studie. In dieser SCOPE1-Studie wurde

die definitive Radiochemotherapie mit oder ohne Cetuximab verglichen. Die

experimentelle Therapie war dabei aufgrund einer enormen Erhöhung der

Toxizität und der damit verbundenen Dosisreduktion signifikant unterlegen.

Abzuwarten bleiben die Ergebnisse der aktuell durchgeführten SAKK-75/08-

Studie, welche ebenfalls eine neoadjuvante Radiochemotherpie mit und ohne

Cetuximab vergleicht. Derzeit konnte Cetuximab die hohen Erwartungen jedoch

nicht erfüllen.

Nach wie vor ist bei Ösophaguskarzinom die Operation die Therapie der Wahl

[10]. Jedoch gibt es Patienten, welche ein sehr gutes Ansprechen auf die

neoadjuvante Therapie zeigen. So warf Walsh et al die Frage auf, ob es in

Einzelfällen günstiger wäre, angesichts des hohen Erkrankungsalters mit vielen

Komorbiditäten und der geringen Lebenserwartung, in solchen Fällen auf eine

Operation zu verzichten [109]. Diesen Ansatz bestätigte auch Gockel et al in ihrer

Arbeit über Plattenepithelkarzinome von 2010 [40]. Obwohl die lokale

Tumorkontrolle nach operativer Therapie signifikant besser ist, stellt die alleinige

Radiochemotherapie vor allem für hoch sitzende Tumoren und Patienten mit

vielen Komorbiditäten eine Option mit ähnlichen Ergebnissen bezüglich des

rezidivfreien und Gesamtüberlebens dar. Jedoch ist das in jedem Fall eine

individuelle Entscheidung, die eine genaue Risikoabwägung erfordert.

Um die Güte einer neoadjuvanten Therapie beurteilen zu können, sind möglichst

genaue Untersuchungsverfahren zum Restaging unerlässlich. Die Möglichkeiten

wurden bereits im Kapitel 4.3 diskutiert. Weiterhin ist aber auch die pathologische

Untersuchung von zentraler Bedeutung. Hier fiel jedoch auf, dass in den Studien

uneinheitliche Systeme zur Beurteilung des Regresses verwendet werden. So

74

fanden sich in den Befunden der Pathologie häufig die Einteilungen nach Werner

und Höfler, Mandard und Schneider. Seltener war der Regress nach Dworak oder

Becker angegeben. Diese Vielfalt von Einteilungen macht die Regressanalyse

unübersichtlich und schwer vergleichbar. Auch Donohoe et al sprach sich für eine

Standardisierung dieser Einteilung aus [29]. Er schlug eine Einteilung in die

tumor regression grades (TRG) 1 (complete), 2/3 (partial) und 4/5 (none/minimal)

vor. Ziel solle es sein eine Einteilung zu schaffen, welche ein unabhäniger

Prognosefaktor für das Outcome ist.

Im Leipziger Kollektiv konnte keine signifikante Überlegenheit einer

neoadjuvanten Therapie festgestellt werden (p=0,416). Jedoch ist die Studie nicht

darauf ausgelegt, vergleichende Aussagen über Vor- oder Nachteile von

Behandlungsschemata treffen zu können. Die Behandlungsstrategien waren nicht

standardisiert hinsichtlich der Therapeutika und der Behandlungszeiträume und

die Fallzahlen der einzelnen Subgruppen viel zu gering, um signifikante und

übertragbare Unterschiede feststellen zu können. In der Untergruppe der

Adenokarzinome zeigte sich ein Trend zum besseren Langzeitüberleben mit

neoadjuvanter Therapie (3-JÜR mit neoadjuvanter Therapie 46,2% versus 39,6%

ohne neoadjuvante Therapie; p=0,222). Insbesondere ein signifikanter

Überlebensvorteil der Patienten, welche im Rahmen der Leipziger Studie nach

PLF-Schema behandelt wurden konnte nicht nachgewiesen werden (p=0,926). Die

Daten der Studie werden derzeit noch ausgewertet. Das PLF-Schema wurde

jedoch mittlerweile aufgrund der hohen Non-Response (36,0%) verlassen. Bei den

Plattenepithelkarzinomen zeigte sich dagegen ein signifikanter Überlebensvorteil

der Patienten, welche keine neoadjuvante Therapie erhielten und dadurch sofort

einer Operation zugeführt wurden (p=0,001). Einschränkend zu betrachten ist

wiederum eine geringe Fallzahl (n=22). Erklärbar wäre dieser Effekt durch eine

erhöhte Toxizität, verbunden mit einer Verzögerung der Resektion des Tumors

bei Nichtansprechen auf die durchgeführte Radiochemotherapie. Warum dies

jedoch nur bei den Plattenepithelkarzinomen so deutlich wird bleibt offen. Der

Erklärungsansatz einer früheren Lymphknotenmetastasierung bei

Plattenepithelkarzinomen kann hier nicht herangezogen werden, da diese Tendenz

im Leipziger Kollektiv nicht nachvollziehbar war [92]. Auch die insgesamt weiter

75

fortgeschrittenen UICC-Stadien der Plattenepithelkarzinome bei Diagnosestellung

sind hier nicht von Bedeutung, denn Patienten mit einem Ösophaguskarzinom im

Stadium 4 erhielten keine Operation und somit auch keine neoadjuvante Therapie.

Anteilig waren die höheren pUICC-Stadien (ab UICC III) unter den

Plattenepithelkarzinomen sogar weniger vertreten als unter den Adenokarzinomen

(35,1% AC und 16,7% PC). Diskutabel wäre ein insgesamt schlechterer

Allgemeinzustand des Teilkollektivs der Plattenepithelkarzinome aufgrund des

Risikoprofils aus Alkoholabhängigkeit und Nikotinabusus mit der Folge

chronischer Lungenschäden, sowie die die geringere Compliance. Fakten in Form

von statistisch auswertbaren Zahlen können hier jedoch nicht genannt werden und

die Ursachensuche bleibt spekulativ.

4.5 Operationsverfahren

In der Literatur wurde die Frage nach der besten Operationstechnik viel diskutiert.

Verglichen wurden meist der transthorakale und der transhiatale Zugang [26]. Im

Leipziger Kollektiv konnten diesbezüglich kein signifikanter Unterschied in den

Überlebensraten der Patienten gefunden werden (p=0,464). Jedoch war die Studie

nicht darauf ausgelegt, vergleichende Aussagen über verschiedene operative

Verfahren treffen zu können. Vielmehr war das Operationsverfahren von der Lage

des Tumors und auch vom Operateur abhängig. Eine große Metaanalyse von

Boshier et al, welche 52 Studien einschloss, stellte eine Gleichheit in der

Fünfjahresüberlebensrate beim Vergleich dieser Operationsverfahren fest [18].

Patienten, welche eine transthorakale Ösophagektomie erhielten, hatten eine

Fünfjahresüberlebensrate von 26,6%, während diese bei transhiatal operierten

Patienten bei 25,8% lag. Einen signifikanten Unterschied gab es jedoch im

Vergleich der Krankenhausletalität. Diese lag bei den transthorakal operierten

Patienten mit 10,6% deutlich höher. Weiterhin hatte diese Gruppe eine signifikant

höhere Wahrscheinlichkeit ein Pneumonie zu entwickeln (21,4% versus 17,3%)

bei einer signifikant geringeren Wahrscheinlichkeit eine Anastomoseninsuffizienz

zu erleiden (10,6% versus 16,9%). Jedoch wurde in den untersuchten Studien

weder nach Histologie, noch nach Stadien oder neoadjuvanter Therapie

unterschieden.

76

Hulscher et al dagegen untersuchte eine spezielle Gruppe von 220 Patienten mit

Adenokarzinomen des distalen Ösophagus und der Kardia [52]. Diese wurden

randomisiert und den beiden Operationsmöglichkeiten zugeführt, wobei die

Eigenschaften des Patientenkollektivs nahezu identisch waren. Es wurde deutlich,

dass die transthorakale Operation mit einer signifikant erhöhten Morbidität, vor

allem in Bezug auf pulmonale Komplikationen, verbunden ist. Hinsichtlich des

Überlebens konnte jedoch weder bei der Krankenhausletalität (p=0,45), noch

beim Langzeitüberleben (p=0,12) ein signifikanter Unterschied festgestellt

werden. Im Median wurden die Patienten der Studie 4,7 Jahre nachbeobachtet,

wobei sich ein Trend zum Überlebensvorteil der transthorakalen Operation zeigte

(60% Verstorbene versus 70% bei transhiataler Operation).

Gockel et al untersuchte von 1985 bis 2004 ein Kollektiv von 424 Patienten,

welche an einem Adenokarzinom des Ösophagus erkrankten und an der

Universitätsklinik Mainz operiert wurden [39]. Es konnte eine signifikant bessere

5-JÜR und ein längeres medianes Überleben nach einer transhiatalen

Ösophagusresektion nachgewiesen werden (p<0,05). Die transthorakale

Ösophagusresktion zeigte zudem höhere Komplikations- und Mortalitätsraten

(p=0,011). Ein relevanter Überlebensunterschied konnte in dieser Studie

bezüglich des Lymphknotenbefalls in keiner der Gruppen nachgewiesen werden,

was die Frage aufwirft, ob eine ausgedehnte Lymphknotenresektion bei

Adenokarzinomen überhaupt einen prognostischen Vorteil erzielt.

Ebenfalls diskutiert wurde die Art und Technik der Anastomose. So

veröffentlichte Price et al eine klinische Studie mit 432 Patienten [80].

Eingeschlossen wurden alle Ösophagektomien welche 2004 bis 2008 in

Rochester, Minnesota durchgeführt wurden. Das mediane Alter des

Patientenkollektivs lag bei 64 Jahren. Insgesamt lag die Insuffizienzrate in dieser

Studie bei 11% und die Krankenhausmortalität bei 3,7%. Zusammenfassend

wiesen die Anastomosen, welche durch Handnaht geschaffen wurden eine

signifikant höhere Insuffizienzrate im Vergleich zum Ringstapler auf (7% gegen

6,2%; p=0,01). Zervikale und intrathorakale Anastomosen wiesen dagegen keinen

Unterschied in der Insuffizienzrate auf.

77

Nach den Ergebnissen von Klink et al, welcher die Insuffizienzraten nach Lage

der Anastomosen untersuchte, wird der transthorakale Zugang mit intrathorakaler

Anastomose empfohlen [61]. In seiner Studie mit 72 Patienten konnten

signifikante Vorteile der intrathorakalen Anastomose hinsichtlich der

Insuffizienzrate (11% gegen 31% bei zervikaler Anastomose; p=0,040), der

Krankenhausverweildauer (14 gegen 26 Tage; p=0,012) und dem Auftreten von

Wundinfektionen (28% gegen 0%; p=0,002) festgestellt werden, wobei die

Krankenhausmortalität in beiden Gruppen 6% betrug. Die Studie unterschied

nicht nach histologischen Typen. Alter und Stadium der Tumorerkrankung waren

in beiden Gruppen ausgeglichen.

Hölscher et al fasste in seiner Arbeit zu Prävention und Management von

Komplikationen nach Ösophagektomie verschiedene Studien zur Inzidenz von

Anastomoseninsuffizienzen der Jahre 1995 bis 2005 zusammen [51]. Die

Insuffizienzraten variierten hier von 1,8 bis 14,4%.

Im Vergleich zu den beschriebenen Ergebnissen lag die Insuffizienzrate im

Leipziger Kollektiv mit insgesamt 20,7% (n=17) höher als in den beschriebenen

Arbeiten. Festgestellt wurde eine Insuffizienz bei klinischem Verdacht durch

Endoskopie oder Röntgendurchleuchtung mit dem Röntgenkontrastmittel

Visotrast (Jagsonpal pharmaceuticals). Dabei war die Insuffizienzrate der

Anastomosen, welche zervikal lagen, mit 57,1% im Vergleich zu den thorakalen

Anastomosen mit 17,3% ungleich höher. Einschränkend ist die kleine Fallzahl

von insgesamt sieben zervikalen Anastomosen zu nennen. Dieser Unterschied der

Insuffizienzraten kann durch die anatomisch bedingte schlechtere

Versorgungssituation zervikaler Anastomosen erklärt werden, welche die

Wundheilung stören können. Die Nährstoffversorgung langer Magenschläuche

erfolgt an den weit entfernten Interponatsgrenzen lediglich durch Diffusion. Die

Insuffizienzrate der thorakal gelegenen Anastomosen ist vergleichbar mit Daten

der oben beschriebenen Studien. In den ersten 30 postoperativen Tagen verstarb

weder ein Patient mit zervikaler, noch mit thorakaler Anastomoseninsuffizienz.

Ein Vorteil eines Verfahrens hinsichtlich der Mortalität ist demnach nicht

ersichtlich. Auch in der Überlebenszeitanalyse war hinsichtlich der Lage der

Anastomose kein Vorteil einer Gruppe erkennbar (p=0,488). Ein Patient, welcher

78

durch einen sehr langen postoperativen Krankenhausaufenthalt von 108 Tagen

auffiel, verstarb nach einer Anastomoseninsuffizienz der thorakal gelegenen

Anastomose an einer Sepsis nach Mediastinitis und Pleuraemyem. Die anderen

Patienten, deren postoperative Krankenhausverweildauer außerhalb der 95.

Perzentile lag, überlebten die aufgetretenen Komplikationen. Jedoch ist auch hier

keine fundierte Aussage bezüglich eines Vorteils nach der Lage der Anastomose

oder der allgemeinen Komplikationsrate eines Verfahrens abzuleiten. Das breite

Spektrum an Handlungsmöglichkeiten bei Anastomnoseninsuffizienzen, wie

endoskopische Einbringung eines Stents, Legen einer Drainage oder erneute

Operation mit kutaner Ösophagushalsfistel und Interponatsblindverschluss

beziehungsweise Überbrückung der Anastomoseninsuffizienz durch ein

Koloninterponat bestätigen einmal mehr, dass Ösophaguschirurgie eine Domäne

von spezialisierten Zentren sein sollte. Die Krankenhausmortalität lag im

Leipziger Kollektiv insgesamt bei 2,4% und ist somit etwas geringer als in der

Literatur beschrieben.

Hölscher et al postulierte in seiner Arbeit weiterhin Empfehlungen zur Prävention

von Komplikationen [51]. So ist das sorgfältige Kauterisieren ohne Läsionen der

Arteria gastroduodenalis und der Arteria gastroepiploica sinistra von zentraler

Bedeutung. Ist dies nicht möglich sollte ein Koloninterponat erwogen werden. Es

wird vermutet, dass eine präoperative Embolisation der Arteria gastrica sinistra

und der Arteria lienalis die Durchblutung der Anastomosenregion verbessern

könnten. Dazu fehlen jedoch eingehende Untersuchungen. Weiterhin sollte der

Magenschlauch lang genug sein um spannungsfrei verbunden werden zu können

und nicht verdreht werden. Die häufigste postoperative Komplikation ist laut

Hölscher et al die Pneumonie. Ihr sollte durch suffiziente Schmertherapie mittels

eines Periduralkatheters entgegen gewirkt werden.

Mit dem Thema der Vorhersage der Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer

schwerwiegenden Komplikation befasste sich Noble et al [76]. Aus der

Untersuchung eines Kollektivs aus 258 Patienten konnte durch Betrachtung der

Entzündungsparameter C-reaktives Protein, Leukozyten und Albumin einen Score

entwickelt werden, welcher das Auftreten einer Komplikation mit einer

Sensitivität von über 95% vorhersagt. Weitere Forschung in diesem Bereich ist

79

erstrebenswert, da die Früherkennung einer Komplikation von zentraler

Bedeutung ist und Symptome oft nur gering ausgeprägt sind. So können bei einer

Anastomoseninsuffizienz lediglich Tachyarrhythmie und eine Verhaltensänderung

des Patienten auftreten. Auch Gockel et al forschte zum Thema eine

Prognosescores, welcher Überlebenswahrscheinlichkeiten anhand klinischer uns

pathologischer Parameter vorhersagen soll [42]. Eingeschlossen in die Studie

waren 475 Patienten, welche einer Ösophagusresektion aufgrund eines Karzinoms

zugeführt wurden. Als signifikante prognostische Faktoren wurde die Anzahl der

befallen Lymphknoten, das pT-, pL- und R-Stadium, sowie Adipositas und der

ASA-Score festgestellt. Scores wie diese sollen helfen, eine individuelle

Nachsorge je nach Überlebenswahrscheinlichkeiten zu ermöglichen. In der

vorliegenden Studie wurden solche Scores nicht berücksichtigt. Das Patientengut

der Universitätsklinik Leipzig bietet jedoch ausreichend Potential die

Zuverlässigkeit der oben beschriebenen Prognoseparameter zu überprüfen und

wäre eine vorstellbares Thema zukünftiger Forschungsarbeit mit dem Ziel der

weiteren Reduktion der relativ hohen Morbiditätszahlen.

Auch im perioperativen Management gab es in den letzten Jahren Fortschritte.

Hierzu gab es zum Beispiel am Krankenhaus von Nottingham in den Jahren 2008

bis 2010 eine Studie von Tang et al [102]. Es wurde ein Fast Track Verfahren

erprobt, welches die postoperative Stressreaktion des Körpers abmildern sollte.

Dabei wurde der Krankenhausaufenthalt der Patienten signifikant verkürzt (von

15 auf 11 Tage) und die Patientenzufriedenheit verbessert, ohne die Morbidität

und die Mortalität zu erhöhen (1,8 gegen 3,6% Mortalität). Solche Enhanced

recovery after surgery (ERAS) Verfahren zeigten somit eine gute Wirkung [106].

Sie beinhalten zum Beispiel die Anlage einer thorakalen periduralen Anästhesie,

das Vermeiden einer perioperativen Flüssigkeitsüberladung, die Vermeidung von

Opioiden, Verwendung von Laxantien und einen frühzeitigen Beginn von

Kostaufbau und Mobilisation. Mit dem Thema des Komplikationsmanagements in

der Ösophaguschirurgie beschäftigte sich auch Gockel et al [41]. Zusätzlich zu

den eben beschriebenen Optionen wurde hier auch die verstärkte Vorselektion der

Patienten (z.B. durch ASA- oder Barthel-Scores), die Vermeidung präoperativer

80

Mangelernährung, sowie das schnelle Erkennen und zielgerichtete Handeln bei

postoperativen Komplikationen empfohlen.

Die Karzinomresektion des Ösophagus bleibt eine Domäne spezialisierter

Zentren. Birkmeyer et al wies in seinen Studien eine signifikant niedrigere

Krankenhausmortalität in Krankenhäusern mit hohen Fallzahlen nach [12]. Auch

wenn die Tumorresektion durch einen diesbezüglich erfahrenen Chirurgen, selbst

innerhalb von spezialisierten Zentren, durchgeführt wurde, konnte die

Krankenhausmortalität gesenkt werden [13]. An dieser Stelle ist, auch wenn auf

eine differenzierte Auswertung verzichtet wurde, zu erwähnen, dass an der

Universitätsklinik Leipzig in den Jahren 2007 bis 2011 insgesamt über 20

Operateure an der Ösophaguschirurgie beteiligt waren. Auch dies könnte eine

mögliche Erklärung der relativ hohen Morbiditätszahlen sein und gibt Anstoß zur

Diskussion, ob die Ösophagusoperationen einem spezialisierten Kreis von

Operateuren vorbehalten bleiben sollten.

Alternativ zu einem operativen Verfahren ist die Möglichkeit einer definitiven

Radiochemotherapie zu diskutieren. Dieses Thema wurde in der Diskussion der

neoadjuvanten Therapie bereits kurz besprochen. Bei genauerer Betrachtung sind

drei Studien zu nennen, welche diese beiden Therapieformen verglichen haben

und alle eine Gleichwertigkeit dieser postulierten. Eine retrospektive Analyse von

Murakami et al verglich dabei Adenokarzinome der cT-Stadien 1 und 2 [72].

Jedoch ist hier einschränkend zu sagen, dass die Patienten der

Radiochemotherapiegruppe bei unzureichender Response ebenfalls operiert

wurden. Chan et al unterschied in seiner retrospektiven Analyse nicht nach der

Histologie [21]. Weiterhin waren in der Radiochemotherapiegruppe mehr

Patienten mit lokal fortgeschrittenen Tumoren vertreten (mindestens UICC III).

Eine prospektiv radomisierte Studie von Chiu et al wies Mängel in der Ethik der

Durchführung auf [117]. Patienten wurden nicht ausreichend aufgeklärt.

Untersucht wurden Patienten mit Plattenepithelkarzinomen, welche potentiell

resektabel waren [23]. Es konnte kein signifikanter Unterschied in der

Zweijahresüberlebensrate ausgemacht werden (p=0,34). Die Rezidivraten waren

in beiden Gruppen gleich. Eine Folgestudie dieses Kollektivs beschrieb

vergleichbare Fünfjahresüberlebensraten mit einem Trend zum Überlebensvorteil

81

nach definitiver Radiochemotherapie (p=0,147), vor allem bei positivem

Lymphknotenbefall (p=0,061) [105]. Die definitive Radiochemotherapie ist somit

trotz Mängel der beschriebenen Studien eine ernst zu nehmende Alternative zur

operativen Therapie und sollte in weiteren Untersuchungen genauer betrachtet

werden.

4.6 Überleben

In der vorliegenden Studie betrug das mediane Überleben des Gesamtkollektivs

23,7 Monate (95%KI 13,7-33,6). Die Drei- und Fünf-Jahresüberlebensraten

(JÜR) lagen bei 40,5% und 30,3%. In der Subgruppe der R0-resizierten Patienten

lag das mediane Überleben bei 27,3 Monaten (95%KI 11,5-43,0). Diese Zahlen

sind durchaus mit denen aktuell veröffentlichter Studien vergleichbar.

Einschränkend ist zu erwähnen, dass die Todesursache im Studienkollektiv nicht

in die Betrachtung einbezogen wurde.

Insgesamt liegt die altersadjustierte Überlebensrate nach fünf Jahren in

Deutschland bei unter 20% [96]. Eine 2013 veröffentlichte Studie von Makowiec

et al aus Freiburg, welche 304 Patienten einschloss, zeigte ein medianes

Überleben von 33 Monaten und eine 5-JÜR von 35,0% [65]. Diese Ergebnisse

sind wiederum etwas besser als im Leipziger Zentrum.

Eine weitere Studie von 2013 stammt von Tapias et al aus Boston. Es wurden die

Daten von 474 Patienten analysiert und es konnte eine 5-JÜR von 58,1% erreicht

werden [103]. Die Ursache für diesen Unterschied in den Überlebensraten ist

schwierig zu erklären. Es besteht ein Unterschied in der Stadienverteilung. Bei

Tapias et al befanden sich 43,7% der operierten Patienten im cUICC-Stadium I,

während diese Gruppe im Leipziger Kollektiv nur 13,4% (n=11) ausmachte.

Im Vergleich zu einer 2011 veröffentlichten Studie von Hirst et al aus Brisbane

zeigten sich im Leipziger Zentrum bessere Ergebnisse. Bei Hirst et al lag das

mediane Überlegen bei 24 Monaten, die 5-JÜR bei 29% und die Rate der R0-

Resektionen bei 83,4% [49]. Auch im Vergleich zu einer älteren Analyse von

Hofstetter et al aus Houston aus dem Jahr 2002 zeigte das Leipziger Kollektiv

bessere Ergebnisse. Hier lag das mediane Überleben bei 20 Monaten, die 3-JÜR

bei 34% und die R0-Resektionsrate bei 87% [50]. Diesen Trend zu verbessertem

Outcome im Laufe der Zeit beschrieb auch Makowiec in seiner Arbeit [65].

82

Zur besseren Übersicht sind die Überlebensdaten im Folgenden durch Tabelle 47

dargestellt. Es wurden in allen Studien nur Patienten, welche unter kurativem

Ansatz operiert wurden, betrachtet.

83

Tabelle 47: Vergleich der Überlebensdaten

Autor N Histo R0 Medianes

Überleben

(Monate)

3-JÜR

(%)

5-JÜR

(%)

Eigene

Studie

nur R0

82

24

57

76

PC + AC

PC

AC

PC + AC

92,7%

95,8%

91,2%

100%

23,7

18,6

27,3

27,3

40,5

30,3

42,8

44,4

30,3

-

31,5%

33,5%

Makowiec

2013

304

160

141

PC + AC

PC

AC

83,8%

84,4%

85,1%

33,0

25,8

37,0

-

-

-

35%

30%

43%

Tapias

2013

474 PC + AC - - - 58,1%

Hirst

2011

398 PC + AC 83,4% 24,0 - 29,0%

Hofstetter

2002

994 PC + AC 87% 20,0 34,0% -

In der Literatur schwanken die Angaben über die 30-Tages- oder

Krankenhausletalität von 1,5% bis 6%. In nicht spezialisierten Zentren wird sogar

davon ausgegangen, dass die Operation mit einer Letalität von über zehn Prozent

verbunden ist [96]. In Leipzig starben in den ersten 30 postoperativen Tagen 2 der

84 kurativ behandelten Patienten. Dies entspricht einer Krankenhausletalität von

2,4%. Im Laufe der Jahre verbesserte sich die 30-Tagesletalität. Nach Siewert et al

ist das auf eine bessere Selektion der Patienten zurückzuführen, welche durch

Hochrisikoscores objektiver identifiziert werden können [91]. Ein Beispiel hierfür

ist der Bartels-Score, welcher kardiopulmonale, Nieren-, Leber-, zerebrale sowie

die psychosoziale Funktion berücksichtigt [85]. Auch stellte Pieper et al in einer

Metaanalyse fest, dass die Krankenhausletalität in High Volume Hospitals

84

signifikant geringer ist und die Behandlung des Ösophaguskarzinoms daher in

spezialisierten und multidisziplinären Zentren erfolgen sollte [78].

Auch Stein et al beobachtete in einer Literaturrecherche von 2004 einen Trend

zum besseren Langzeitüberleben nach Ösophagektomie [98]. Ursächlich sieht er

hier wie auch Siewert et al die Verbesserungen in der Patientenselektion,

Operationstechniken, dem perioperativen Management, sowie der Einführung

einer individuelleren multimodalen Therapie. Weiterhin würden diese Faktoren

auch die postoperative Lebensqualität verbessern. Dieser Faktor sei ein an

Wichtigkeit gewinnender Parameter des Outcomes.

Kauppi et al untersuchte in einer Studie von 2013 woran Patienten mit

Adenokarzinomen mit niedrigen Stadien verstarben [60]. Eingeschlossen waren

85 Patienten mit den Tumorstadien pT1 und N0. Im Langzeitverlauf verstarb ein

Großteil der Patienten an einem Rezidiv (41%), gefolgt von karzinom- und

therapieunabhängigen Todesursachen (30%). Ein strukturiertes Nachsorgeregime

scheint daher nach Ösophagusresektionen sinnvoll.

Hinsichtlich der Frage, welche Parameter unabhängige prognostische Faktoren für

ein besseres Langzeitüberleben sind, gibt es in der Literatur Kontroversen.

Weitgehende Einigkeit besteht hier beim Resektionsstatus. Eine vollständige

Tumorresektion scheint der wichtigste prognostische Faktor zur Verbesserung des

Langzeitüberlebens zu sein. Siewert et al konnte dies in einer Studie mit 1059

operierten Patienten belegen [92]. Der signifikante Vorteil war hier sowohl bei

Plattenepithel- als auch bei Adenokarzinomen nachweisbar (p<0,001). Auch zwei

aktuelle Studien von 2013 von Makowiec et al (p<0,001) und Ott et al (p<0,001)

bestätigten diese These, wobei die Gruppe um Ott ausschließlich Adenokarzinome

des ösophagogastralen Übergangs untersuchte [65, 77]. Auch in der eigenen

Untersuchung konnte ein signifikanter Vorteil der R0-resizierten Patienten

Festgestellt werden (p=0,000). Ein Vergleich war auch in der Untergruppe der

Adeokarzinome möglich und auch hier stellte die vollständige Tumorresektion

einen Vorteil dar (p=0,000).Die genannten Autoren postulierten auch das T-, N-,

und M-Stadium als etablierte prognostische Faktoren. In den eigenen

Untersuchungen bestätigten sich das T-Stadium für beide Histologien (p=0,010)

und das N-Stadium in der Untergruppe der Adenokarzinome (p=0,002) als

85

prognostische Faktoren. Als weiterer Faktor wurde von Siewert et al (p<0,001)

und Makowiec et al (p<0,003) der histologische Typ des Karzinoms identifiziert

[65, 91]. Hier zeigte sich ein Überlebensvorteil der Patienten mit Adenokarzinom

gegenüber den Patienten mit Plattenepithelkarzinomen. Nach Siewert sei dieser

Unterschied jedoch nicht auf den Zelltyp allein, sondern eher auf die Ungleichheit

im Patientenkollektiv und die Krankheitsentwicklung an sich, zurückzuführen. In

der vorliegenden Studie konnte dieser Effekt nicht nachgewiesen werden

(p=0,458). Desweiteren finden sich zu diesem Thema Studien aus China, welche

sich allerdings ausschließlich mit Plattenepithelkarzinomen beschäftigen. Eine

2011 Patienten umfassende Studie von Chen aus dem Jahr 2013 konnte zusätzlich

zu den bereits besprochenen Faktoren das Alter, das Grading und das UICC-

Stadium als unabhängigen Prädiktor feststellen (jeweils p<0,001) [22]. Liu

veröffentlichte 2011 eine Studie mit 1241 Patienten, in der untersucht wurde

welche Faktoren ein Überleben von mehr als 5 Jahren prognostizieren. Noch nicht

genannte Faktoren waren hier das weibliche Geschlecht, das Alter und der

fehlende Gewichtsverlust [64].

Der Überlebensvorteils kleinerer UICC-Stadien konnte in der vorliegenden Studie

bestätigt werden (p=0,006). Beim Grading wies das operierte Kollektiv keinen

Vorteil im Überleben bei einem besseren Differenzierungsgrad auf (p=0,708).

Hinsichtlich des Geschlechts konnte sogar das Gegenteil des in der Literatur

beschriebenen Faktors beobachtet werden. Das männliche Teilkollektiv überlebte

hier signifikant länger (p=0,014). Gründe hierfür ist zum einen der Effekt der

kleinen Fallzahlen der Frauen (acht Patientinnen). Bei den Frauen wurde zum

Diagnosezeitpunkt in 2 Fällen (25%) ein UICC-Stadium IV festgestellt. Dieser

Anteil lag bei den Männern bei 2,7% (zwei Fälle) und somit deutlich niedriger.

Weiterhin waren die Karzinome bei den weiblichen Patienten anteilig schlechter

differenziert (Grading mindestens 3 bei Frauen 60,0%, bei Männern 49,1%), sie

wiesen eine höhere Rate von Residualtumoren nach der Operation auf (R1 und 2

bei Frauen 3 Fälle und 37,5%, bei Männern drei Fälle und 4,1%) und es trat

häufiger ein Rezidiv auf (bei Frauen 3 Fälle und 42,9%, bei Männern 14 Fälle und

20,3%).

86

4.7 Hintergründe der lokalen Einteilung der Karzinome

Karzinome des oberen Verdauungstraktes werden klinisch recht eindeutig in

Ösophagus-, Kardia- und Magenkarzinome unterteilt. Doch warum gibt es solch

genaue Definitionen, wo oft nur Millimeter zwischen den Zuordnungen

unterscheiden? In Studien konnte bewiesen werden, dass sich Diagnostik und

Therapie je nach Lokalisation deutlich unterscheiden. Im Folgenden sind wichtige

Punkte aufgeführt. Zur Diagnosesicherung dient bei Ösophagus- und

Kardiakarzinomen die Endoskopie mit Probeentnahme und zur Beurteilung der

Tumorausbreitung ein CT. Endoskopischer Ultraschall und PET-CT-

Untersuchungen sind eher für Karzinome des Ösophagus geeignet, da sie dort eine

höhere Spezifität aufweisen. Zur obligaten Diagnostik von Magenkarzinomen

gehören dagegen eine Abdomensonografie und eine Laparoskopie zur direkten

Beurteilung des Metastasierungsgrades und der Operabilität. Große Unterschiede

in der Therapie von Ösophagus- und Magenkarzinomen finden sich hinsichtlich

der Radiochemotherapie. Adenokarzinome des Ösophagus und der Kardia werden

neoadjuvant mit einer Chemotherapie nach einem Schema aus zwei Zyklen zu je

drei Wochen Cisplatin und 5-Fluorouracil behandelt. Bei

Plattenepithelkarzinomen zeigte sich ein Vorteil einer neoadjuvanten

Radiochemotherapie. Nach der aktuellen Leitlinie gilt für Magenkarzinome die

Empfehlung zur perioperativen Chemotherapie. Diese beinhaltet je drei Zyklen

vor und nach der Operation nach ECF (Epirubicin, Cisplatin, 5-Fluorouracil) oder

ECX (Epirubicin, Cispaltin, Capecitabin) Schema. Hier zeigte sich auch ein

Vorteil einer adjuvanten Radiochemotherapie gegenüber einer alleinigen

Operation im Gesamtüberleben und lokaler Tumorkontrolle, doch stieg hier die

Toxizität stark an. Auch die Operationstechniken unterscheiden sich nach

Ursprung der Karzinome. Ösophaguskarzinome werden wie oben beschrieben

lokal resiziert und durch Magenhochzug oder ein Interponat anastomisiert. Für

Karzinome des ösophagogastralen Übergangs empfiehlt die Leitlinie eine

transhiatal erweiterte totale Gastrektomie, bei proximalen Magenkarzinomen

dagegen eine Gastrektomie ohne Resektion von Teilen des Ösophagus. Distale

Magenkarzinome werden mit einer Subtotalen Gastrektomie behandelt. In

palliativen Situationen ist für alle Lokalisationen eine Chemotherapie mit

87

Cisplatin und 5 Fluorouracil möglich. Diese kann das Gesamtüberleben und auch

die Lebensqualität verbessern. Zusätzliche Empfehlungen existieren für Kardia-

und Magenkarzinome bei HER-2 positiven Patienten. Diese können von einer

Behandlung mit Trastuzumab, einem monoklonalen Antikörper, profitieren.

Auch der Topoisomerase-Hemmer Irinotecan zeigte als second line Medikation

bei Magenkarzinomen einen kleinen Vorteil. Der Trend in der Einteilung der

Karzinome des oberen Verdauungstraktes geht jedoch zur Vereinfachung, wobei

aus den oben erläuterten klinischen Vorgehensweisen weiterhin an der

Klassifikation nach Siewert festgehalten wird. Tumoren, welche im Ösophagus

und 5 cm aboral des gastroösophagealen Übergangs liegen werden neuerlich dem

Ösophagus und alle distal gelegenen dem Magen zugerechnet. [5].

4.8 Fehlerbetrachtung

Die vorliegende Doktorarbeit ist eine retrospektive Analyse über einen Zeitraum

von fünf Jahren. Das Studiendesign konnte Fehlerquellen nicht ausschließen. Die

Datenerfassung war zum Zeitpunkt der Erhebung bereits abgeschlossen und auf

ihre Qualität konnte kein Einfluss mehr genommen werden. So ist zu erklären,

dass einzelne Daten fehlen. Auch wurden die Daten nicht standardisiert erhoben.

So war zum Beispiel die Einteilung in distales Ösophaguskarzinom oder

Kardiakarzinom abhängig vom untersuchenden Endoskopiker. Auch zur

Beurteilung des Regresses nach neoadjuvanter Therapie wurden verschiedene

Einteilungen heran gezogen. Es wurde versucht solche Fehlerquellen zu

relativieren, indem immer mehrere Quellen wie Arztbriefe, Endoskopiebefunde

und Berichte der Pathologie zur Datenerhebung genutzt wurden.

Weiterhin gab es im Zeitraum von fünf Jahren Weiterentwicklungen in der

Diagnostik, den Operationsverfahren dem Operationserfolg und dem

perioperativen Management. Dieser Effekt wurde in verschiedenen Studien belegt

und gewonnene Ergebnisse sind somit nur unter Vorbehalt mit aktuelleren Zahlen

vergleichbar [31, 101].

Zur Überlebenszeitanalyse war das Datum des Todes von zentraler Bedeutung.

Dies war zwar in einem Großteil der Fälle eruierbar, jedoch konnten aus den

Angaben der Todesursachen nur selten sicher Rückschlüsse gezogen werden, ob

88

es sich um einen tumorbedingten Tod handelte. Die Ursache des Todes wurde

deshalb nicht in die weitere Betrachtung mit einbezogen.

Ein weiteres Problem ergab sich durch die Einteilung des Kollektivs in

Untergruppen. Da das gesamte Studienkollektiv nur 82 Patienten einschloss, kam

es vor, dass Subgruppen eine zu geringe Fallzahl aufzeigten um miteinander

verglichen werden zu können. Deshalb wurden gelegentlich Untergruppen

zusammengefasst oder Einzelfälle beschrieben. Beispielsweise war es bezüglich

der Analyse der Therapie nicht möglich eine alleinige Operation mit einer

bestimmten Form der neoadjuvanten Therapie zu vergleichen. Es war lediglich

möglich das Patientenkollektiv gesondert zu betrachten, welches eine

neoadjuvante Therapie erhielt, was Chemotherapie, Radiatio und die Kombination

aus beidem mit einschließt. Dies führte zur Vermischung verschiedener

Therapieansätze und es konnten keine Vorteile einer speziellen Therapie

herausgearbeitet werden. Der Vergleich mit internationalen Studien, welche sich

mit dieser Fragestellung beschäftigten, war dadurch ebenfalls nur eingeschränkt

möglich. Weiterhin ergaben sich aus den kleinen Subgruppen Einschränkungen in

der statistischen Auswertung, da kleine Fallzahlen eher anfällig für extreme

Normvarianten und Ausreißer sind. Die Frage, ob die Ergebnisse der Studie auf

den einzelnen Patienten anwendbar sind, bleibt damit zu prüfen.

Die letzte Fehlerquelle liegt schon im Kollektiv selbst, denn es ist wie bereits

erwähnt relativ klein und beschränkt sich auf das Einzugsgebiet Leipzig. Somit

spielen soziale Faktoren wie Ernährung, Umwelt und Gesundheitsbewusstsein,

sowie die Inanspruchnahme medizinischer Vorsorgeuntersuchungen eine Rolle.

Auch die regionale Mentalität und der Bildungsstand der Bevölkerung sind

einflussreiche Faktoren und die Ergebnisse können somit nicht ohne Weiteres auf

ganz Deutschland übertragen werden.

4.9 Abschließende Betrachtungen

Betrachtet man die Daten der vorliegenden Studie abschließend, so fällt auf, dass

die Ergebnisse teilweise mit den in der Literatur beschriebenen Entwicklungen

übereinstimmen. Jedoch konnte die allgemein beschriebene Tendenz zu einer

steigenden Inzidenz von Adenokarzinomen im Leipziger Kollektiv nicht

nachvollzogen werden, obwohl auch hier diese Tumorform anteilig die größte

89

Gruppe bildete. Dieser Trend ist allgemein bekannt und wird die Behandlung und

Prävention des Adenokarzinoms in Zukunft weiter in den Fokus rücken.

Als Faktoren, welche das Überleben beeinflussen, konnten sicher eine geringere

lokale Tumorausbreitung, das Fehlen von Lymphknotenmetastasen, ein geringeres

Tumorstadium und eine vollständige Entfernung des Tumors festgestellt werden.

Dies stellt das behandelnde Team vor die Aufgabe, präoperativ die Ausbreitung

des Tumors so genau wie möglich festzustellen und das operative Vorgehen zu

planen. Mit einem exakten und verlässlichen Staging kann weiterhin der

individuelle Therapieplan optimiert werden.

Jedoch überleben immer noch nur knapp ein Drittel (30,3%) der Patienten die

ersten fünf Jahre nach der Diagnose. Diese Zahl ist verbesserungswürdig. Es wird

und sollte auch weiterhin an mehrdimensionalen Behandlungskonzepten, wie der

neoadjuvanten Radiochemotherapie mit neuen Medikamenten, geforscht werden.

Weiterhin ist die Behandlung von Ösophaguskarzinomen die Domäne von

spezialisierten Zentren. Nur eine ausreichende Fallzahl ermöglicht es Erfahrungen

zu sammeln und vergleichende Studien anzufertigen. Eine interne

Qualitätssicherung sollte kritisch erfolgen um Ergebnisse zu optimieren und das

Überleben und die Lebensqualität der betroffenen Patienten zu verbessern. In der

vorliegenden Studie war eine relativ Hohe Morbiditätsquote zu verzeichnen. Ein

Ansatz zur Verbesserung, insbesondere der postoperativen Insuffizienzrate, wäre

die Reduktion der Zahl der beteiligten Operateure um eine ausreichende

Erfahrungsgrundlage schaffen zu können. Auch die Überprüfung und

Standardisierung des Komplikationsmanagements ist eine mögliche

Verbesserungsoption. Desweiteren bleibt zu prüfen, ob und in welcher Form oben

beschriebene Prognosescores einen positiven Effekt auf die postoperativen

Verläufe der Patienten nehmen können. Ein interessanter Aspekt ist auch die

Denkweise hin zu Alternativen zum operativen Management, wie die definitive

Radiochemotherapie für proximal gelegene Plattenepithelkarzinome. In die

individuelle Therapieentscheidung sollten immer Nutzen und Risiken einer

Operation mit einbezogen und ein Verlängern der Überlebenszeit gegen den

Erhalt der größtmöglichen Lebensqualität abgewogen werden. Anhand der

vorliegenden Daten sollte eine Indikation zur Ösophagusresektion möglicherweise

90

kritischer gestellt werden. Höhere Tumorstadien und die unwahrscheinliche

Durchführbarkeit einer R0-Resektion sprechen dabei eher gegen eine operative

Therapie. Unstimmigkeit herrscht in vielen Punkten bezüglich der empfohlenen

Therapieoptionen des Ösophaguskarzinoms, insbesondere in Bezug auf die

neoadjuvante Therapie. Verschiedene Schemata waren in der Erprobung und

erbrachten unzureichende Ergebnisse, weshalb die angekündigte S3-Leitlinie,

welche im Sommer dieses Jahres erscheinen soll, mit Spannung erwartet wird.

91

5 Zusammenfassung

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Dr. med.

Titel: Retrospektive Analyse der operativ versorgten Patienten mit

Ösophaguskarzinomen und Karzinomen des ösophagogastralen Übergangs der

Jahre 2007 bis 2011 an der Universitätsklinik Leipzig

eingereicht von: Julia Schein

angefertigt in: Universitätsklinik Leipzig, Klinik und Poliklinik für Viszeral-,

Transplantations-, Thorax- und Gefäßchirurgie

betreut von Prof. Dr. med. Uwe Eichfeld

Mai 2015

Einleitung:

Das Ösophaguskarzinom macht in Deutschland unter den männlichen Patienten

1,8% und unter den weiblichen Patienten 0,6% der Krebsneuerkrankungen aus

und ist somit eine der seltener vorkommenden Krebserkrankungen. Der Anteil der

Krebstoten liegt in Deutschland dagegen bei den Männern bei 3,2% und bei den

Frauen bei 1,1%. Die altersadjustierte Fünfjahresüberlebensrate liegt nach wie vor

unter zwanzig Prozent. Ursachen für diese schlechte Prognose sind das späte

Auftreten einer Dysphagie als Leitsymptom und die frühe Metastasierung bei

oberflächlich liegendem Lymphdrainagesystem. Unterteilt werden die

Ösophaguskarzinome hauptsächlich in die histologischen Typen Plattenepithel-

und Adenokarzinom, wobei in den letzten Jahren eine wachsende Inzidenz der

Adenokarzinome zu verzeichnen ist.

92

Methoden:

In der vorliegenden retrospektiven Arbeit werden Daten von an einem

Ösophaguskarzinom erkrankten Patienten, welche von 2007 bis 2011 an der

Uniklinik Leipzig operativ therapiert wurden, erfasst. Als Datenquelle dienen das

klinikeigene Informationsbearbeitungssystem, das Zentralarchiv der

Universitätsklinik und die Angaben der behandelnden Hausärzte der Patienten.

Die erstellte Datenbank wird mit Hilfe des Statistikprogrammes SPSS

ausgewertet. Von Bedeutung sind hierbei zum Einen deskriptive Statistiken und

zum Anderen die Darstellung von Überlebenszeiten hinsichtlich verschiedener

Faktoren, sowie der anschließende Vergleich mit Zahlen aus der Literatur.

Ergebnisse:

Das Studienkollektiv bestand aus 82 Patienten, wobei das Geschlechterverhältnis

bei zehn zu eins zugunsten des männlichen Geschlechts verteilt war. Im Median

wurde die Diagnose im Alter von 63 Jahren (95%KI 47,1-75,0) gestellt.

69,5% der Patienten (57 Fälle) wiesen ein Adenokarzinom auf, gefolgt von den

Plattenepithelkarzinomen mit 29,3% (24 Fälle). In einem Fall wurde ein

Siegelringkarzinom diagnostiziert (1,2%). Bezüglich der Histologie konnte kein

Überlebensvorteil einer Gruppe ausgemacht werden (p=0,458). Die Erkrankung

war zum Zeitpunkt der Diagnose in vielen Fällen schon fortgeschritten. So wiesen

insgesamt 53,7% der Patienten (44 Fälle) eine Tumorausdehnung von mindestens

cT3 auf. In 62,2% der Fälle (51 Patienten) waren bereits regionale Lymphknoten

befallen (AC 66,7%, PC 50,0%) und 4,9% der Patienten wiesen Metastasen auf

(vier Fälle).

Eine neoadjuvante Therapie erhielten insgesamt 48 (58,5%) Patienten.

Hinsichtlich der neoadjuvanten Therapie handelte es sich in 52,1% der Fälle (25

Patienten) um eine Chemotherapie nach PLF-Schema im Rahmen der AEG-

Studie. Die verbleibenden 47,9% (23 Patienten) erhielten eine andere Form der

Chemotherapie, eine Radiatio oder eine kombinierte Radiochemotherapie. Bei

36,0% der Patienten (neun Fälle), welche eine neoadjuvante Chemotherapie nach

PLF-Schema im Rahmen der Leipziger AEG-Studie erhielten, handelte es sich um

Nonresponder. In der Gruppe der Adenokarzinome konnte kein signifikanter

Vorteil einer neoadjuvanten Therapie festgestellt werden (p=0,222). Bei den

93

Plattenepithelkarzinomen gab es einen signifikanten Überlebensvorteil der

Patienten, welche nicht neoadjuvant therapiert wurden (p=0,005). Vergleicht man

die Überlebenszeiten der Patienten welche eine neoadjuvante Therapie nach PLF-

Schema erhielten gegenüber den Patienten, welche eine andere Form der

neoadjuvanten Therapie ehrhielten, so konnte kein Überlebensvorteil

nachgewiesen werden (p=0,926). Auch der Vergleich mit Patienten welche keine

neoadjuvante Therapie erhielten, zeigte keinen signifikanten Überlebensvorteil

einer Gruppe (p=0,440).

Im Studienkollektiv wurden 81 Patienten (98,8%) unter kurativem Therapieansatz

operiert. Die Resektion erfolgte zu 86,6% (71 Fälle) durch eine

thorakoabdominale oder transthorakale Ösophagusresektion mit

Lymphadenektomie, zu 6,1% (fünf Fälle) durch eine transhiatale oder

transmediastinale Ösophagusresektion und zu 7,3% (sechs Fälle) durch eine

erweiterte Gastrektomie. Hier konnte im Überleben kein signifikanter Vorteil

gegenüber einer transmediastinalen oder transhiatalen Ösophagustresektion

festgestellt werden (p=0,464). Die Kontinuität wurde in 90,2% der Fälle (74

Patienten) durch einen Magenhochzug wiederhergestellt. Die Anastomose lag in

75 Fällen intrathorakal (91,5%), in sieben Fällen (8,5%) zervikal und wurde zu

90,2% durch einen Ringstapler geschaffen (74 Patienten). Signifikante

Überlebensvorteile wurden für keinen der operationsassoziierten Parameter

gesehen. In 65 Fällen (92,7%) konnte der Tumor vollständig entfernt werden. Hier

zeigte sich ein signifikanter Überlebensvorteil der Patienten mit R0-Resektion

gegenüber denen mit Residuum (p=0,000). Sie überlebten im Median 21,7

Monate länger als Patienten mit R1- oder R2-Resektion. Die häufigste

postoperative Komplikation war mit 20,7% (17 Fälle) die

Anastomoseninsuffizienz. Betrachtet man nur die zervikal gelegenen

Anastomosen, so sah man in vier von sieben Fällen eine Insuffizienz (57,1%).

Unter den 75 thorakal gelegenen Anastomosen wurden 13 Insuffizienzen

beobachtet (17,3%). Zu 19,5% (16 Fälle) entwickelten die Patienten nach der

Operation eine Pneumonie und in 11,0% (neun Fälle) eine Stenose.

Unter den Patienten wurde in 17 Fällen (22,4%) ein Rezidiv festgestellt. Der

Überlebensvorteil ohne Rezidiv war nicht signifikant (p=0,082), zeigte jedoch

94

eine deutliche Tendenz zum Vorteil beim Ausbleiben eines Rezidivs im

Langzeitüberleben.

Insgesamt starben 47,6% der Patienten (39 Fälle) innerhalb des

Beobachtungszeitraums. Das mediane Überleben des gesamten Kollektivs lag bei

23,7 Monaten (95%KI 13,7-33,6).

Zusammenfassend konnten signifikante Überlebensvorteile für das männliche

Geschlecht, eine niedrigere lokale Infiltrationstiefe des Tumors (pT), das Fehlen

von regionalen Lymphknotenmetastasen im Gesamtkollektiv und in der Gruppe

der Adenokarzinome (pN), ein niedrigeres pUICC-Stadium ebenfalls im

Gesamtkollektiv und in der Gruppe der Adenokarzinome, eine R0-Resektion und

in der Subgruppe der Plattenepithelkarzinom die alleinige Operation ohne

neoadjuvante Therapie festgestellt werden.

Diskussion:

Betrachtet man die Daten der vorliegenden Studie wird deutlich, dass die

Ergebnisse teilweise mit den in der Literatur beschriebenen Entwicklungen

übereinstimmen. Die allgemein beschriebene Tendenz zu einer steigenden

Inzidenz von Adenokarzinomen konnte im Leipziger Kollektiv nicht

nachvollzogen werden, obwohl auch hier diese Tumorform anteilig die größte

Gruppe bildete. Ursache dieser Entwicklung sei der wachsende Anteil

übergewichtiger Personen in der Bevölkerung und die damit verbundene

steigende Inzidenz der gastoösophagealen Refluxkrankheit.

Der Anteil der Überlebenden nach 5 Jahren ist mit 30,3% mit anderen Zentren

vergleichbar. Als Faktoren, welche dieses Überleben beeinflussen, konnte analog

zur Literatur die vollständige Entfernung des Tumors festgestellt werden. Dies

stellt das behandelnde Team vor die Aufgabe, präoperativ die Ausbreitung des

Tumors so genau wie möglich festzustellen und bei fortgeschrittenen Stadien und

bei unwahrscheinlicher Durchführbarkeit einer R0-Resektion die

Operationsindikation kritisch zu stellen.

Momentan besteht weder für eine bestimmte Operationstechnik, noch für eine

neoadjuvante Therapie ausreichende Evidenz. In der vorliegenden Studie war eine

Auffälligkeit, dass eine neoadjuvante Therapie das Überleben von Patienten mit

Plattenepithelkarzinomen sogar signifikant verkürzte. Dieser Effekt könnte durch

95

die hohe Toxizität und der damit verbundenen Verschlechterung des

Allgemeinzustandes der Patienten oder der Verzögerung einer Operation bei

unwirksamer neoadjuvanter Therapie sein. Warum dieser Effekt jedoch nur

Patienten mit Plattenepithelkarzinomen betrifft, bleibt im Erklärungsansatz

spekulativ. Es wird und sollte auch weiterhin an mehrdimensionalen

Behandlungskonzepten geforscht werden. Aktuelle Ansätze sind hierbei die

Erweiterung der neoadjuvanten Radiochemotherapie mit Cisplatin und 5-

Fluorouracil um Docetaxel oder der Einsatz zielgerichteter Therapie in Form des

monoklonalen Antikörpers Cetuximab gegen den epidermalen

Wachstumsfaktorrezeptor. Beide Ansätze konnten die hohen Erwartungen bislang

nicht erfüllen. Abschließende Studien bleiben abzuwarten.

Die Behandlung von Ösophaguskarzinomen ist weiterhin die Domäne von

spezialisierten Zentren und Operateuren. Nur eine ausreichende Fallzahl

ermöglicht es Erfahrungen zu sammeln und Morbiditäts- und Mortalitätsraten zu

senken.

Mit großer Erwartung blicken Operateure desweiteren auf die Veröffentlichung

der neues S3-Leitlinie für die Therapie von Ösophaguskarzinomen, welche im

Juni 2015 erwartet wird.

96

6 Literaturverzeichnis

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105

7 Abbildungsverzeichnis

ABBILDUNG 1: EINTEILUNG DER KARDIAKARZINOME NACH SIEWERT [75] ........................................................ 1

ABBILDUNG 2: KLINISCHE EINTEILUNG DES ÖSOPHAGUS [75] ...................................................................... 17

ABBILDUNG 3: HISTOLOGIE IM ZEITVERLAUF ............................................................................................. 30

ABBILDUNG 4: LAGE DER MALIGNOME NACH HISTOLOGIE ........................................................................... 31

ABBILDUNG 5: KLINISCHES UICC-STADIUM NACH HISTOLOGIE ..................................................................... 33

ABBILDUNG 6: PUICC STADIEN NACH HISTOLOGIE ..................................................................................... 42

ABBILDUNG 7: ÜBERLEBENSZEIT DES GESAMTKOLLEKTIVS ............................................................................ 50

ABBILDUNG 8: ÜBERLEBENSZEIT NACH GESCHLECHT ................................................................................... 51

ABBILDUNG 9: ÜBERLEBENSZEIT NACH HISTOLOGIE .................................................................................... 52

ABBILDUNG 10: VERGLEICH DER ÜBERLEBENSZEIT VON KARDIAKARZINOMEN GEGENÜBER NICHTKARDIAKARZINOMEN

DES ÖSOPHAGUS ........................................................................................................................ 53

ABBILDUNG 11: ÜBERLEBENSZEIT NACH PT-STADIUM ................................................................................. 54

ABBILDUNG 12: ÜBERLEBENSZEIT NACH PN-STADIUM ................................................................................ 55

ABBILDUNG 13: ÜBERLEBENSZEIT NACH CM-STADIUM ............................................................................... 56

ABBILDUNG 14: ÜBERLEBENSZEIT NACH POSTOPERATIVEM UICC-STADIUM .................................................... 57

ABBILDUNG 15: ÜBERLEBENSZEIT DER ADENOKARZINOME NACH NEOADJUVANTER THERAPIE ............................. 59

ABBILDUNG 16: ÜBERLEBENSZEIT DER PLATTENEPITHELKARZINOME NACH NEOADJUVANTER THERAPIE ................. 60

ABBILDUNG 17: ÜBERLEBENSZEIT NACH LAGE DER ANASTOMOSE .................................................................. 62

ABBILDUNG 18: ÜBERLEBENSZEITEN NACH ANASTOMOSENTECHNIK .............................................................. 63

ABBILDUNG 19: ÜBERLEBENSZEIT NACH ASA-SCORE .................................................................................. 64

ABBILDUNG 20: ÜBERLEBENSZEIT NACH R-STATUS ..................................................................................... 65

ABBILDUNG 21: ÜBERLEBENSZEIT NACH REZIDIV ........................................................................................ 66

106

8 Tabellenverzeichnis

TABELLE 1: RISIKOFAKTOREN FÜR ÖSOPHAGUSKARZINOME [33] .................................................................... 5

TABELLE 2: T-KLASSIFIKATION NACH UICC 2002 [89] .................................................................................. 8

TABELLE 3: N-KLASSIFIKATION NACH UICC 2002 [89] ................................................................................. 8

TABELLE 4: M-KATEGORIE NACH UICC 2002 [89] ...................................................................................... 8

TABELLE 5: PROGNOSTISCHE STADIENEINTEILUNG FÜR ADENO- UND PLATTENEPITHELKARZINOME NACH UICC 2002

[115]......................................................................................................................................... 9

TABELLE 6: T-KLASSIFIKATION NACH UICC 2010 ....................................................................................... 10

TABELLE 7: N-KLASSIFIKATION NACH UICC 2010 ...................................................................................... 10

TABELLE 8: M-KLASSIFIKATION NACH UICC 2010 ..................................................................................... 10

TABELLE 9: GRADING [71] ..................................................................................................................... 11

TABELLE 10: PROGNOSTISCHE STADIEN DER PLATTENEPITHELKARZINOME DES ÖSOPHAGUS NACH UICC 2010 [115]

............................................................................................................................................... 12

TABELLE 11: PROGNOSTISCHE STADIEN DER ADENOKARZINOME DES ÖSOPHAGUS UND DES ÖSOPHAGOGASTRALEN

ÜBERGANGS NACH UICC 2010 [115] ........................................................................................... 13

TABELLE 12: RESIDUALTUMOR-KLASSIFIKATION [71] .................................................................................. 18

TABELLE 13: UNTERTEILUNG DER LOKALISATION VON ÖSOPHAGUSKARZINOMEN [43]....................................... 22

TABELLE 14: GEWICHTSGRUPPEN NACH BMI [116] ................................................................................... 23

TABELLE 15: CHILD-PUGH-KLASSIFIKATION [71, 82] ................................................................................. 24

TABELLE 16: ASA KLASSIFIKATION [32] ................................................................................................... 25

TABELLE 17: HÄUFIGKEIT DER KLINISCHEN T-KLASSIFIKATION (CT) ................................................................. 31

TABELLE 18: HÄUFIGKEIT DER KLINISCHEN N-KLASSIFIKATION (CN) ............................................................... 32

TABELLE 19: HÄUFIGKEIT DER KLINISCHEN M-KLASSIFIKATION (CM) .............................................................. 32

TABELLE 20: KLINISCHES UICC-STADIUM ................................................................................................. 32

TABELLE 22: ALKOHOLKONSUM .............................................................................................................. 34

TABELLE 23: BMI NACH HISTOLOGIE ....................................................................................................... 35

TABELLE 24: BEGLEITERKRANKUNGEN NACH HISTOLOGIE ............................................................................. 36

TABELLE 25: ART DER NEOADJUVANTEN THERAPIE NACH HISTOLOGIE ............................................................ 37

TABELLE 26: HÄUFIGKEITSVERTEILUNG DER OPERATIONSVERFAHREN ............................................................. 39

TABELLE 27: HÄUFIGKEIT DER PT-KLASSIFIKATION ...................................................................................... 40

TABELLE 28: HÄUFIGKEIT DER PN-KLASSIFIKATION ..................................................................................... 40

TABELLE 29: HÄUFIGKEIT DER PL-KLASSIFIKATION ...................................................................................... 40

TABELLE 30: HÄUFIGKEIT DER PV-KLASSIFIKATION ...................................................................................... 40

TABELLE 31: HÄUFIGKEIT DER PPN-KLASSIFIKATION .................................................................................... 40

TABELLE 21: GRADING .......................................................................................................................... 41

107

TABELLE 32: POSTOPERATIVES UICC-STADIUM ......................................................................................... 42

TABELLE 33: VERGLEICH DER PRÄ- UND POSTOPERATIVEN UICC-STADIEN ....................................................... 43

TABELLE 34: R-STATUS ......................................................................................................................... 44

TABELLE 35: ADJUVANTE THERAPIE ......................................................................................................... 45

TABELLE 36: KRANKHEITSVERLÄUFE ......................................................................................................... 46

TABELLE 37: POSTOPERATIVE KOMPLIKATIONEN ........................................................................................ 47

TABELLE 38: AUFTRETEN UND ART DES REZIDIVS NACH PUICC-STADIUM ....................................................... 48

TABELLE 39: LOKALISATION DER FERNREZIDIVE .......................................................................................... 49

TABELLE 40: ÜBERLEBENSRATEN NACH HISTOLOGIE .................................................................................... 52

TABELLE 41: ÜBERLEBENSRATEN DER PT-STADIEN ...................................................................................... 54

TABELLE 42: ÜBERLEBENSRATEN NACH POSTOPERATIVEM UICC-STADIUM ..................................................... 57

TABELLE 43: MITTLERE ÜBERLEBENSZEITEN NACH HISTOLOGIE UND PUICC-STADIUM ...................................... 58

TABELLE 44: ÜBERLEBENSRATEN VON ADENOKARZINOMEN MIT UND OHNE NEOADJUVANTE THERAPIE ................. 59

TABELLE 45: ÜBERLEBENSZEITEN NACH OPERATIONSVERFAHREN ................................................................... 61

TABELLE 46: ÜBERLEBENSZEIT NACH LAGE DER ANASTOMOSE ...................................................................... 62

TABELLE 47: VERGLEICH DER ÜBERLEBENSDATEN ....................................................................................... 83

108

9 Danksagung

Nach Abschluss meiner Dissertation möchte ich allen herzlich danken, die mich

bei der Durchführung und Fertigstellung dieser Arbeit unter stützt haben:

Meinen Doktorvater, Herrn Prof. Dr. Uwe Eichfeld für die Überlassung des

Themas und die Betreuung der Arbeit. Ebenso Herrn Dr. Gereon Gäbelein für

seine konstruktiven Hinweise und Anregungen, aber besonders für die Förderung

und Unterstützung und den gewährten Freiraum.

Weiterhin danke ich allen angeschriebenen Hausärzten für ihre Mitarbeit, welche

mir bei der Datenerhebung so zahlreich und freundlich unterstützten. In diesem

Zusammenhang ich auch Frau Müglich zu erwähnen, welche mir beim

Schriftwechsel und bei Kostenfragen sehr behilflich war.

Mein besonderer Dank gilt weiterhin den Mitarbeitern des Institutes für

Medizinische Informatik, Statistik und Epidemiologie der Universität Leipzig,

welche mich in mathematischen Fragen im Rahmen der biostatistischen Beratung

sehr unterstützten.

Nicht zuletzt danke ich meinen Eltern Manuela und Dr. Thomas Schein, meinem

Freund Vladimir Bogatkin und meinen Kommilitoninnen Judit Richter, Karoline

Kley und Patricia Lenke für ihre Unterstützung, die anregenden Diskussionen und

die Aufrechterhaltung der Motivation.

109

10 Lebenslauf und wissenschaftlicher Werdegang

Schulbildung Gymnasium Bis 07/2006 Gymnasium am Markt, Hettstedt

� Abiturnote: 1,5 Universität Promotion Ab 11/2010 Universität Leipzig, Klinik für Visceral-,

Transplantations-,Thorax und Gefäßchirurgie � Thema: Retrospektive Analyse der operativ

versorgten Patienten mit Ösophaguskarzinomen und Karzinomen des ösophagogastralen Übergangs der Jahre 2007 bis 2011 an der Universitätsklinik Leipzig

Staatsexamen 10/2006-09/2013 Universität Leipzig, Leipzig

� Studiengang: Humanmedizin � Gesamtnote: 2,6

Urlaubssemester 10/2009-03/2010 Work and Travel , Neuseeland Arbeitserfahrung Ärztin in Weiterbildung Seit 05/2015 Allgemeinmedizinische Praxis, Hettstedt

� Dr. med Thomas Schein 11/2013-04/2015 Helios Klinik , Sangerhausen

� Abteilung: Innere Medizin Studentische Hilfskraft 09/2010-12/2011 Helios Klinik , Hettstedt

� Abteilung: Orthopädie und Unfallchirurgie

Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit

Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Arbeit selbständig und ohne

unzulässige Hilfe oder Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel

angefertigt habe. Ich versichere, dass Dritte von mir weder mittelbar noch

unmittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten erhalten haben, die im

Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen und dass die

vorgelegte Arbeit weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder ähnlicher

Form einer anderen Prüfungsbehörde zum Zweck einer Promotion oder eines

anderen Prüfungsverfahrens vorgelegt wurde. Alles aus anderen Quellen und von

anderen Personen übernommene Material, das in der Arbeit verwendet wurde oder

auf das direkt Bezug genommen wird, wurde als solches kenntlich gemacht.

Insbesondere wurden alle Personen genannt, die direkt an der Entstehung der

vorliegenden Arbeit beteiligt waren.

Leipzig, den

___________________________

Julia Schein

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