Rheinfelder Tage 2005 - klinikschuetzen.ch · Alter, Ernährung und Medikamente Rheinfelder Tage...

Alter, Ernährung und Alter, Ernährung und MedikamenteMedikamente

Rheinfelder Tage 2005Rheinfelder Tage 2005

Dr. Dr. scsc. nat. Friedrich. nat. Friedrich MöllMöllChefapotheker Kantonsspitalapotheke WinterthurChefapotheker Kantonsspitalapotheke Winterthur

friedrichfriedrich..moellmoell@@kawkaw..zhzh.ch.ch

Rheinfelder Tage 2005: Alter, Ernährung & Medikamente (Möll) 2

InhaltInhalt•• Alter & Polypharmazie, Alter & Polypharmazie, ComplianceCompliance•• Alter & steigende Alter & steigende InzidenzInzidenz an UAW‘san UAW‘s•• Alter & OrganveränderungenAlter & Organveränderungen•• Alter & Einfluss auf Alter & Einfluss auf PharmakokinetikPharmakokinetik::

•• Resorption: Effekte & Einfluss der Nahrung:Resorption: Effekte & Einfluss der Nahrung:•• Magenentleerungszeit, Arzneiformen, EinnahmezeitpunktMagenentleerungszeit, Arzneiformen, Einnahmezeitpunkt

•• Verteilung (FettVerteilung (Fett-- & & WasserkompartimenteWasserkompartimente))•• Metabolismus (Leber)Metabolismus (Leber)•• RezeptorverRezeptorveräänderungen nderungen v.a. v.a. PharmakodynamikPharmakodynamik•• Ausscheidung (Niere)Ausscheidung (Niere)

•• Alter & ProblemmedikamenteAlter & Problemmedikamente•• EmpfehlungenEmpfehlungen•• ZusammenfassungZusammenfassung•• Nützliche Quellen & LinksNützliche Quellen & Links


Lebenserwartung allgemeinLebenserwartung allgemein

Anteil > 65J 20%

Ausgaben für Medikamente in dieser Gruppe: 50% -60%


Alter & ArzneimittelverbrauchAlter & Arzneimittelverbrauch

Arzneimittel im Alter; Hrsg: Estler CJ; 2. Auflage 1997; WVG, Stuttgart


Alter & Anzahl Medikamente in CHAlter & Anzahl Medikamente in CH

Stuck, Gloor et al., Z Geront Geriat 1995

SzucsSzucs DT.; DT.; CardioCardio VascVasc 4 (2004) 34:4 (2004) 34:•• Patienten ab 75J: 6 Monate nach Spitalentlassung 10 versch. PrPatienten ab 75J: 6 Monate nach Spitalentlassung 10 versch. Prääparate parate

zuhause vorhanden (Wert: ca. 380.zuhause vorhanden (Wert: ca. 380.-- Fr. / Patient); Anteil HK: ca. 37%Fr. / Patient); Anteil HK: ca. 37%•• 1/3 der Medikamente in den Monaten zuvor selber abgesetzt !1/3 der Medikamente in den Monaten zuvor selber abgesetzt !•• Nur 1/3 der Medikamente wurde regelmNur 1/3 der Medikamente wurde regelmäässig eingenommenssig eingenommen


Alter & PolypharmazieAlter & Polypharmazie


Polypharmazie & FolgenPolypharmazie & Folgen•• Anzahl Krankheiten Anzahl Krankheiten ↑↑ Anzahl Medikamente Anzahl Medikamente ↑↑

•• Anzahl Medikamente Anzahl Medikamente ↑↑ Interaktionen Interaktionen ↑↑ (1, 2)(1, 2)

•• Anzahl Medikamente Anzahl Medikamente ↑↑ UAWUAW‘‘s s ↑↑ (1)(1)

•• UAW‘s (inkl. IA) UAW‘s (inkl. IA) HospitalisationHospitalisation (1, 3, 4)(1, 3, 4)Zahlen:Zahlen:•• Bei 5 Medikamenten Bei 5 Medikamenten UAWUAW‘‘s in ca. 10% der Fs in ca. 10% der Fäälle (5)lle (5)•• Ambulante UAWAmbulante UAW‘‘s: 5.7% (4)s: 5.7% (4)•• Spital: UAWSpital: UAW‘‘s s klinklin. signifikant: 11% aller F. signifikant: 11% aller Fäällelle ¼¼ davon waren HKdavon waren HK--MedisMedis (1) (1) •• HospitalisationHospitalisation wegen UAWwegen UAW‘‘s: 3.3% (1), 4.8% (4) aller Einweisungens: 3.3% (1), 4.8% (4) aller Einweisungen•• HospitalisationHospitalisation wegen UAWwegen UAW‘‘s: 10s: 10--15% 15% äältere Patienten beteiligt (4)ltere Patienten beteiligt (4)•• TodesfTodesfäälle infolge UAWlle infolge UAW‘‘s bei 0.15% (1), 1% (4)s bei 0.15% (1), 1% (4)

1) = Fattinger et al., Br J Clin Pharmacol, 49 (2000) 158 / 2) = Björkmann et al., Ann Pharmacother, 36 (2002) 1675 / 3) = Jankel et al., Drug Saf, 9 (1993) 51

4) = Schnurrer et al., Internist 44 (2003) 889 / 5) = Gysling E, Pharma Kritik 23, 5 (2001


Weitere Gründe für PolypharmazieWeitere Gründe für Polypharmazie

SzucsSzucs DT.; DT.; CardioCardio VascVasc4 (2004) 34:4 (2004) 34:

•• UAWUAW‘‘s (s (zBzB Verwirrtheit, Verwirrtheit, SomnolenzSomnolenz, , InkontienzInkontienz, BD, BD--Abfall, kardiale Arrhythmien Abfall, kardiale Arrhythmien u.a.) lassen sich nicht / kaum von den Krankheiten unterscheidenu.a.) lassen sich nicht / kaum von den Krankheiten unterscheiden

•• CaveCave Verschreibungskaskaden:Verschreibungskaskaden:•• Psychopharmaka Psychopharmaka ExtrapyramidaleExtrapyramidale Symptome Symptome AntiparkinsonmittelAntiparkinsonmittel

•• NSAID NSAID schlechte Blutdruckkontrolleschlechte Blutdruckkontrolle

•• AnticholinergicaAnticholinergica Abnahme der DarmAbnahme der Darm--MotilitMotilitäät t LaxantienLaxantien

•• Alter & NNT Alter & NNT kaum Studien bei > 65kaum Studien bei > 65--jjäährigenhrigen


ComplianceCompliance & Anzahl Medikamente& Anzahl Medikamente

Stuck, Gloor et al., Z Geront Geriat1995

ConlinConlin PR et al.; PR et al.; ClinClin TherTher 23 (2001) 1999 23 (2001) 1999 –– 2000:2000:•• Bei Bei äälteren Patienten lteren Patienten ComplianceCompliance im HKim HK--Bereich Bereich ääusserst wichtigusserst wichtig•• ComplianceCompliance nach 2 Jahren mit ATIInach 2 Jahren mit ATII--Antagonisten: 51% Antagonisten: 51% •• ComplianceCompliance mit ACEmit ACE--HemmerHemmer: 47%, mit Calciumantagonisten: 41%: 47%, mit Calciumantagonisten: 41%•• ComplianceCompliance mit Betablocker: 35%, mit mit Betablocker: 35%, mit DiureticaDiuretica noch 16%noch 16%


ComplianceCompliance: Massnahmen: Massnahmen

Pharmakotherapie im Alter, in: Grundlagen der Arzneimitteltherapie, Ausgabe 2001, Documed AG Basel


Gründe für UAW‘s bei älteren Pat.Gründe für UAW‘s bei älteren Pat.

Krähenbühl S.; Praxis 93 (2004) 1305 - 1310


Alter & OrganveränderungenAlter & OrganveränderungenResorptionsveränderungen

Verteilungsveränderungen

Veränderungen des Metabolismus

Rezeptorveränderungen v.a. pharmakodynamischeVeränderungen

Eliminationsveränderungen

Haen E.; Arzneimitteltherapie 21 (2003) 353


ResorptionsveränderungenResorptionsveränderungenLöslichkeit von sauren Molekülen

Absorptionsfenster

Wirkungseintritt &

Motilität

Transportmechanismen

Ueberlagerung der Interaktion von Nahrung + Medikamente + Effekte des Alters auf die Resorption


Folgen der Interaktionen mit NahrungFolgen der Interaktionen mit NahrungTmax

Cmax + AUC Keine Wirkung

Tmax + AUC

Toxische Wirkung

Quelle: Langguth P., Fricker G., Wunderli-Allensbach H.; Biopharmazie 1. Auflage, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2004


Effekte der Interaktion mit NahrungEffekte der Interaktion mit Nahrung

Nahrung beeinflusst:Nahrung beeinflusst:1.1. GIGI--Motilität (Magenentleerungszeit)Motilität (Magenentleerungszeit)2.2. GIGI--Sekretion (inkl. Pankreassekretion)Sekretion (inkl. Pankreassekretion)3.3. Beeinflussung des AbsorptionsfenstersBeeinflussung des Absorptionsfensters4.4. PräsystemischerPräsystemischer BlutflussBlutfluss

5.5. Bindung an Nahrungsbestandteile Bindung an Nahrungsbestandteile iwSiwS6.6. pHpH--VerVeräänderungnderung

7.7. MetabolismusMetabolismus8.8. Funktioneller Funktioneller SynergismusSynergismus / / AntagonAntagon..

A:

Physiologische Effekte

B:

Direkte Effekte

C:

Indirekte Effekte


A) Physiologische EffekteA) Physiologische EffekteBeeinflussung der Magenentleerung: ↑ ↓Nahrung: v.a. Proteine + Fette; Kaloriendichte, v.a. wenn Fett XKonsistenz (Viskosität der Nahrung): je viskoser XAtropin, Anticholinergica, Opiate (zB Codein), tricycl. Antidepressiva u.a. XSchmerz (Migräne), Angst, bestimmte Krankheiten (zB diabet. Neuropathie) XProkinetika (zB Metoclopramid, Erythromycin) Verweildauer im Dünndarm ↓ XFlüssigkeit (Volumen), Flüssige Nahrung (ausser Milch, da Ausfällung von Casein) X

Liegen auf der rechten Seite, Fasten, Hunger X

Temperatur der Nahrung: je wärmer XErregung X

•• Magenentleerung bei älteren Patienten grundsätzlich verzögert Magenentleerung bei älteren Patienten grundsätzlich verzögert Wirkungseintritt ausgeprWirkungseintritt ausgepräägter verzgter verzöögertgert

•• AeltereAeltere Patienten: Polypharmazie (Patienten: Polypharmazie (AAnticholinergicanticholinergica), Krankheiten, ), Krankheiten, Nahrungszufuhr Nahrungszufuhr beeinflusst ebenfalls Magenentleerungbeeinflusst ebenfalls Magenentleerung


A) Physiologische EffekteA) Physiologische EffekteEinfluss der Arzneiform: multiple Einfluss der Arzneiform: multiple –– vsvs singlesingle unitsunits und der und der Nahrung auf die Verweilzeit im Magen und Dünndarm:Nahrung auf die Verweilzeit im Magen und Dünndarm:

Im Magen nicht zerfallende Tabletten

Im Magen schnell zerfallende Tabletten, Granulate + Pellets



A) Physiologische EffekteA) Physiologische EffekteEinfluss der Nahrung und der Arzneiform: Einfluss der Nahrung und der Arzneiform: zerfallende, zerfallende, löslichelösliche Arzneiformen:Arzneiformen:

ASS 650mg Tabletten auf leeren Magen und nach kohlehydratreicher Mahlzeit; N = 6

Koch P.A. et al.; J Pharm Sci 67 (1978) 568-573

Paracetamol 1g Tabletten auf leeren Magen und nach fettreichem Frühstück; N = 12

Wessels J.C. et al.; Int J Clin. Pharmacol Ther Toxicol 30 (1992) 208 - 213


A) Physiologische EffekteA) Physiologische EffekteEinfluss der Nahrung und der Arzneiform: Einfluss der Nahrung und der Arzneiform: formstabile, nicht formstabile, nicht zerfallendezerfallende Arzneiformen:Arzneiformen:

Magensaftresistente Diclofenac 50mg auf auf leeren Magen und nach Standardfrühstück; N = 6

Willis J.V. et al.; Eur J clin Pharmacol 19 (1981) 33

Magensaftresistente ASS 1g auf leeren Magen und nach dem Essen

Bogentoft et. al; Eur.J.Clin.Pharmacol. 4, 1978, 351 - 355

Nüchtern Nach Essen


A) A) PhysiologPhysiolog. Effekt . Effekt Wirkung ?Wirkung ?Akuter Schmerz Akuter Schmerz rascher rascher Wirkungseintritt erwWirkungseintritt erwüünscht:nscht:

Min EC

Walker-Sack SE et al, Eur J MedRes. 2 (1997) 215 - 219

• Therapeutischer Bereich (Min EC) für Ibuprofen: 15 – 30ug/ml (!)

• mit der Nahrung eingenommen Wirkungseintritt (+ Tmax) verzögert + BV verringert Unterdosiert keine Wirkung mehr


A) Physiologische EffekteA) Physiologische EffekteVerminderung der Bioverfügbarkeit infolge längerer Kontaktzeit:Verminderung der Bioverfügbarkeit infolge längerer Kontaktzeit:Wirkstoff Präparat Abnahme der BV Empfehlung (Kompendium)Indinavir Crixivan - 80% Nüchterngabe (1h vor oder 2h nach)Penicillamin Mercaptyl - 40% Nüchterngabe (1h vor oder 2h nach)Erythromycine div. - 30% bis - 60% Nüchterngabe (+ Spiramycin, Roxithrom.)Tacrolimus Prograf - 30% Nüchterngabe (1h vor oder 2-3h nach)

Levothyroxin Eltroxin u.a. - 20% Nüchtergabe (30 Min. vor)

Isoniazid (INH) Rimifon - 20 bis - 40% Nüchterngabe (mind. 30 Min vor / 2h nach)Nüchterngabe (2h vor oder 2h nach)Nüchterngabe (30 Min. oder 2h nach)NüchterngabeNüchtergabe oder zu Beginn des Essens

Nüchtergabe (mind. 1h vor) oder mitKeine Angaben BV mit ca. 30%Zwischen Mahlzeiten BV mit: ca. 10% (!)

Didanosin Videx EC - 20% (v.a. Cmax ↓)Levodopa In Madopar - 20 bis - 30%Rifampicin (RMP) Rimactan - 20%PPI‘s div - 30% bis -50%

Stavudin Zerit - 20%Furosemid Lasix u.a. - 50%Valsartan Diovan - 50%


Bioverfügbarkeit und VariationenBioverfügbarkeit und VariationenV

aria

bilit

ät, d

.h. C

V (%

)

Bioverfügbarkeit (%) Hellriegel et al., Clin PharmacolTher. 60 (1996) 601


B) Direkte EffekteB) Direkte EffekteVerminderung der Bioverfügbarkeit (BV) infolge Bindung an Verminderung der Bioverfügbarkeit (BV) infolge Bindung an

Nahrungsbestandteile:Nahrungsbestandteile:

•• An An MetallionenMetallionen (Calcium, Magnesium)(Calcium, Magnesium)•• Milch, Milchprodukte: 1000 Milch, Milchprodukte: 1000 –– 10‘000mg / kg Ca++ 10‘000mg / kg Ca++ •• Gemüse: bis 200 Gemüse: bis 200 –– 1000 mg / kg Ca++1000 mg / kg Ca++•• Mineralwässer, Nahrungsergänzungsmittel……..Mineralwässer, Nahrungsergänzungsmittel……..

•• Säuren (Säuren (CitronensäureCitronensäure, , OxalsäureOxalsäure……)……)•• Gerbstoffe („Gerbstoffe („SchwarzteeSchwarztee, , PhytinePhytine“)“)•• Faserstoffe (Ballaststoffe Faserstoffe (Ballaststoffe –– lösliche, unlösliche)lösliche, unlösliche)•• PeptidePeptide


BisphosphonateBisphosphonateErklärung am Beispiel Erklärung am Beispiel AlendronatAlendronat ((FosamaxFosamax):):

BV = 0.6% !

• BV nimmt mit der Nahrung, Kaffee, Orangensaft auf rund Null ab !Einnahme 2h vor oder nach dem Essen (Kompendium: mind. 30‘ vor….)Einnahme aufrecht (> 45°) mit genügend Flüssigkeit

74: Gertz BJ et al., Clin Pharmacol Ther 58 (1995) 288 - 298


Bioverfügbarkeit: wo Verlust ?Bioverfügbarkeit: wo Verlust ?

Verlust an Wirkstoff aufgrund verschiedener Effekte & Mechanismen

0.1 0.1 –– 99%99%„First-Pass“

BioverfügbarkeitEnterohepatischer Kreislauf


ChinoloneChinolonePatientin hat, wegen ihres „heiklen Magens“ das Patientin hat, wegen ihres „heiklen Magens“ das Antibiotikum immer mit Milch und „vorsichtshalber“ mit Antibiotikum immer mit Milch und „vorsichtshalber“ mit einer Tablette einer Tablette RennieRennie zusammen eingenommen! zusammen eingenommen!

Cmax

105: Kivistö K.T. et al.; Antmicrob Agents Chemother 36 (1992) 489 - 491


Antibiotika: Zielwerte !Antibiotika: Zielwerte !


B) Direkte EffekteB) Direkte EffekteBindung an Nahrungsbestandteile: weitere BeispieleBindung an Nahrungsbestandteile: weitere Beispiele

Wirkstoff Präparat Abnahme der BV Empfehlung (Kompendium)Bisposphonate div - 40% bis - 90% mind. 30 Min -1 - 2h vor (BV = 0.5 - 4%)Estramucin Estracyt - 30% bis - 60% Nüchterngabe (1h oder 2h nach)Norfloxacin Noroxin - 40% bis - 50% Nüchterngabe (1h oder 2h nach)Ciprofloxacin Ciproxin - 20% bis - 35% Unabhängig ! Literatur: nüchtern !

Digoxin Digoxin u.a. -20% (Faserstoffe) Angaben zur Nahrung vorhandenAmoxicillin + Clav Augmentin -20% (Faserstoffe) Unabhängig

Levofloxacin Tavanic - Cmax – 20% UnabhängigKeine Angaben !Nüchterngabe - je nach SalzKurz vor dem EssenKeine Angaben

Maprotilin Ludiomil - 70% (Gerbstoffe)Eisen-, Zinksalze div - 30% bis - 70% (Gerb.)Phosphatbinder div -Doxepin Sinquan - 30% (Faserstoffe)


B) Direkte EffekteB) Direkte EffekteSteigerung der Bioverfügbarkeit infolge besserer Löslichkeit:Steigerung der Bioverfügbarkeit infolge besserer Löslichkeit:

•• Verbesserung der LöslichkeitVerbesserung der Löslichkeit durch Erhöhung / Erniedrigung durch Erhöhung / Erniedrigung des des pH‘spH‘s durch:durch:

•• AchlorhydrieAchlorhydrie•• Therapie mit Protonenpumpenhemmer oder HTherapie mit Protonenpumpenhemmer oder H22--BlockerBlocker•• „Coca„Coca--ColaCola--Effekt“, FruchtsäurenEffekt“, Fruchtsäuren

•• Verbesserung der Löslichkeit durch FetteVerbesserung der Löslichkeit durch Fette Gallensalze Gallensalze („(„MizellbildungMizellbildung“)“)

•• Beeinflussung des AbsorptionsfenstersBeeinflussung des Absorptionsfensters: je langsamer die : je langsamer die Passage Passage lläängere Kontaktzeitngere Kontaktzeit


B) Direkte EffekteB) Direkte EffekteSteigerung der Bioverfügbarkeit infolge besserer LöslichkeitSteigerung der Bioverfügbarkeit infolge besserer Löslichkeit

Wirkstoff Präparat Zunahme der BV Empfehlung (Kompendium)Aluminiumsalze div ca. + 1000% Achtung mit Citraten, Citrusfrüchten !Saquinavir Invirase u.a. + 500% Innerhalb von 2h nach dem EssenAlbendazol Zentel + 400% Mit dem Essen (mit v.a. fettige Mahlzeit)Selegilin Jumexal + 400% Mit dem Essen (vorzugsweise)

Ribavirin Rebetol + 70% Mit dem EssenChloroquin Nivaquin + 50% Mit oder nach dem EssenMefloquin Lariam u.a. + 50% Mit dem Essen (vorzugsweise)

Atovaquon Wellvone u.a. + 230% Mit dem Essen (mit „voller“ Mahlzeit)Mit dem Essen (fetthaltig oder Milch)Mit dem EssenMit dem EssenMit oder unmittelbar nach dem Essen

Artemeter +Lume. Riamet + 200%Nelfinavir Viracept + 200% bis + 300%Isotretinoin Roaccutan + 100%Nitrofurantoin Furadantin + 50% bis + 200%


B) Direkte EffekteB) Direkte EffekteSteigerung der Bioverfügbarkeit durch bessere LöslichkeitSteigerung der Bioverfügbarkeit durch bessere Löslichkeit

Wirkstoff Präparat Zunahme der BV Empfehlung (Kompendium)Exemestan Aromasin + 50% Nach dem Essen (v.a. fettige Mahlzeit)Rivastigmin Exelon + 30% (+ 9% für Lsg.) Mit dem EssenRitonavir Norvir + 10% (-30% für Lsg.) Mit dem Essen (Kaps) / Nüchtern (Lösung)

Steigerung der Bioverfügbarkeit durch Steigerung der Bioverfügbarkeit durch lläängere Kontaktzeitngere Kontaktzeit

Wirkstoff Präparat Zunahme der BV Empfehlung (Kompendium)Riboflavin Vitamin B2 + 100% Keine Angaben !

Mit dem Essen

Mit dem Essen

Mit dem Essen

Cefuroximaxetil Zinat + 40%

Cefpodoximprox. Orelox u.a. + 30%

Valgangciclovir Valcyte + 30%


B) Direkte EffekteB) Direkte EffekteSteigerung der Steigerung der CmaxCmax + BV infolge schnellerer Freisetzung:+ BV infolge schnellerer Freisetzung:

Min EC

Max EC

UAW !


retardiertes Theophyllinpräparat(zB Unifyl) entweder nüchtern (morgens) oder v.a. vor dem Schlafengehen einnehmen (Sonst „Dose-Dumping“-Effekt)


C) Indirekte EffekteC) Indirekte EffekteSteigerung der Bioverfügbarkeit durch Red. der Steigerung der Bioverfügbarkeit durch Red. der MetabolisierungMetabolisierung

Wirkstoff Präparat Zunahme der BV Empfehlung (Kompendium)8-Methoxypsoral. Meladinine + 200% bis + 400% Einnahme 2h vor der Bestrahlung !Spironolacton Aldactone + 70% Keine Angaben !Propafenon Rytmonorm + 60% Nach dem Essen (BV = 10% ….. 40%)Propranolol Inderal u.a. + 35% bis +180% Keine Angaben ! Retard + 20%Metoprolol Beloc u.a. + 40% Mit dem Essen; Bei Beloc ZOK + 15%

Keine AngabenZuclopenthixol Clopixol + 20% bis + 30%

• Alle haben einen ausgeprägten First-Pass Effekt tiefe BV

• Zudem hohe interindividuelle Schwankungen !

• Effekt: proteinreiche Nahrung > kohlenhydratreiche Nahrung

Individuelle Dosiseinstellung notwendig v.a. bei älteren Patienten

Cave switchen (Generika)


C) Indirekte EffekteC) Indirekte EffekteSteigerung der Bioverfügbarkeit: Reduktion der Steigerung der Bioverfügbarkeit: Reduktion der MetabolisierungMetabolisierung

durch Nahrung b) infolge Enzymhemmung durch Grapefruitdurch Nahrung b) infolge Enzymhemmung durch Grapefruit

•• Auch Bitterorangen, PomelosAuch Bitterorangen, Pomelos•• Hemmung von CYP3A4 (+ CPY1A2)Hemmung von CYP3A4 (+ CPY1A2)•• V.aV.a. Arzneimittel mit grossem. Arzneimittel mit grossem

First PassFirst Pass--EffektEffekt

•• Studien zeigen grosse StreuungenStudien zeigen grosse Streuungen•• Effekte: Stunden bis Tage Effekte: Stunden bis Tage vor / nach dem Essen nutzlosvor / nach dem Essen nutzlos•• ClarithromycinClarithromycin, , ErythromycinErythromycin, , ItraItra-- + + KetoconazoleKetoconazole sind CYP3A4sind CYP3A4--

Hemmer Hemmer machen die gleichen Interaktionen wie Grapefruitmachen die gleichen Interaktionen wie Grapefruit


C) Indirekte EffekteC) Indirekte EffekteEnzymhemmung durch Grapefruitsaft: am Beispiel der Enzymhemmung durch Grapefruitsaft: am Beispiel der StatineStatine

Simvastatin und Grapefruitsaft, Zeiteffekt:

• BV = + 1500 %, Cmax = + 1200%

• Gefahr von Myopathien

• Statine: allg. tiefe BV‘s (5 – 30%)

• Atorvastin: BV = + 200-300%

Wasser

3mal tgl. 200 ml GF

3 Tage nach GF

7 Tage nach GF

Lilja J.J. et al, Clin Pharmacol Ther 64 (1998) 447 - 483


C) Indirekte EffekteC) Indirekte EffekteEnzymhemmung durch GrapefruitsaftEnzymhemmung durch Grapefruitsaft

Wirkstoff Präparat Zunahme der BV Empfehlung (Kompendium)Simvastatin Zocor u.a. + 1500% (Cmax + 1200%) Hinweis vorhanden (GFS vermeiden)Buspiron Buspar + 200% (Cmax + 150%) Hinweis vorhanden (do)Felodipin Plendil u.a. + 200% (Cmax + 150%) Hinweis vorhanden (do)Saquinavir Invirase u.a. + 100% (Cmax + 100%) Hinweis vorhanden (do)

Amiodarone Cordarone + 20% bis 50% Hinweis vorhanden (do)Benzodiazepine Midazolam u.a. + 40% bis + 100% Auch Dormicum, TriazolamPDE-5-Hemmer Viagra u.a. + 20% bis + 100% Alle haben Hinweise

Tacrolimus Prograf + 100% Hinweis vorhanden (do)Hinweis vorhanden (do)Kein Hinweis vorhandenHinweis vorhanden (do)Hinweis vorhanden (do)

Cyclosporine Sandimmun + 40% bis + 60%Erythromycin Erythrocin u.a. + 50% (Cmax + 50%)Nifedipin Adalat u.a. + 50% (Cmax + 50%)Carbamazepin Tegretol + 40% (Cmax + 40%)


Alter & schlechtere ResorptionAlter & schlechtere Resorption

Arzneimittel im Alter; Hrsg: Estler CJ; 2. Auflage 1997; WVG, Stuttgart

• Klinische Relevanz der Resorptionsveränderungen im Alter zusätzlich zu den vorhandenen Effekten kaum vorhanden.

• Tmax wird hingegen oft verlängert


Alter & Alter & KinetikveränderungenKinetikveränderungen


Alter: Folgen für die VerteilungAlter: Folgen für die Verteilung•• Lipophile StoffeLipophile Stoffe: (Anästhetika und : (Anästhetika und v.av.a. Arzneistoffe mit hohem . Arzneistoffe mit hohem

QoQo) ) erherhööhtes Verteilungsvolumen htes Verteilungsvolumen hhööhere Dosis oder lhere Dosis oder läängere ngere Wirkung Wirkung Beispiel: Beispiel: DiazepamDiazepam: l: läängere Wirkung !ngere Wirkung !

•• Hydrophile StoffeHydrophile Stoffe ((ParacetamolParacetamol, ASS , ASS u.au.a.) .) kleineres kleineres Verteilungsvolumen Verteilungsvolumen kleinere Dosis oder kkleinere Dosis oder küürzere Wirkung rzere Wirkung Beispiel: Beispiel: DigoxinDigoxin: geringeres Verteilungsvolumen : geringeres Verteilungsvolumen cavecave bei bei AufsAufsäättigung mit ttigung mit DigoxinDigoxin

•• Arzneistoffe mit hoher ProteinbindungArzneistoffe mit hoher Proteinbindung: : PlasmaalbuminkonzentrationPlasmaalbuminkonzentration nimmt im Alter kontinuierlich ab & im nimmt im Alter kontinuierlich ab & im Alter oft Alter oft HypoalbuminHypoalbuminäämiemie (( MangelernMangelernäährunghrung) ) ErhErhööhung hung der freien Arzneistofffraktion der freien Arzneistofffraktion kann auch durch Verdrkann auch durch Verdräängung ngung passieren passieren Beispiele: Beispiele: PhenytoinPhenytoin ValproinsValproinsääureure, NSAR, , NSAR, BenzodiazepineBenzodiazepine, , CumarineCumarine u.au.a. . zTzT ststäärkere Wirksamkeitrkere Wirksamkeit


Alter: Folgen für BV, MetabolismusAlter: Folgen für BV, Metabolismus

•• Betroffen sind Betroffen sind v.av.a. Arzneistoffe mit hohem First. Arzneistoffe mit hohem First--PassPass--Effekt = hoher Effekt = hoher hepatischerhepatischer Extraktion (Extraktion (ClearanceClearance) resp. tiefer Bioverf) resp. tiefer Bioverfüügbarkeit (BV).gbarkeit (BV).

•• Die BV dieser Stoffe kann daher im Alter erhDie BV dieser Stoffe kann daher im Alter erhööht sein.ht sein.

•• Bei Bei äälteren Patienten sollen daher lteren Patienten sollen daher v.av.a. . hepatischhepatisch metabolisiertemetabolisierteArzneistoffe nur Arzneistoffe nur 50% der Initialdosis50% der Initialdosis gegeben werden, dann steigerngegeben werden, dann steigern

•• Start Start lowlow, , gogo slowslow


Alter & Leber: DosisanpassungenAlter & Leber: DosisanpassungenLeberfunktionsstörungen:Leberfunktionsstörungen:•• Niedrige Niedrige hepathepat. . ClearanceClearance

(< 30%) (< 30%) hohe BV hohe BV bei bei Zirrhose muss jedoch bei Zirrhose muss jedoch bei mittlerer mittlerer hepatischerhepatischerClearanceClearance die die Erhaltungsdosis angepasst Erhaltungsdosis angepasst werden, da Elimination werden, da Elimination verzverzöögert.gert.

•• Hohe Hohe hepathepat. . ClearanceClearance (> (> 60%) 60%) tiefe BV (< 40%) tiefe BV (< 40%) Leberzirrhose Leberzirrhose BV steigt BV steigt an an Initialdosis + Initialdosis + ggfggfErhaltungsdosis senkenErhaltungsdosis senken

Eine Frage der Dosis, DAZ 4, 145 (2005) 74-75


Alter & Nierenfunktion (Elimination)Alter & Nierenfunktion (Elimination)Nierenfunktionsstörungen:Nierenfunktionsstörungen:•• Mass fMass füür Nierenleistung = r Nierenleistung =

KreatininKreatinin--ClearanceClearance ((KrClKrCl))

•• KrClKrCl = ml / min= ml / min

•• Via Via SerumkreatininSerumkreatininberechnetberechnet


•• Abnahme der Nierenfunktion: GFR = Abnahme der Nierenfunktion: GFR = --1% / Jahr ab 40. Altersjahr1% / Jahr ab 40. Altersjahr

•• = Relevanteste kinetische Ver= Relevanteste kinetische Veräänderung im Alter fnderung im Alter füür r UAWUAW‘‘ss

•• Betroffen = Arzneistoffe mit hoher Betroffen = Arzneistoffe mit hoher renalenrenalen ClearanceClearance QoQo = tief= tief


Alter & Niere: Dosisanpassungen IAlter & Niere: Dosisanpassungen I

Dosisanpassung Dosisanpassung wenn:wenn:KrClKrCl < 50ml/min < 50ml/min und und QoQo < 0.5< 0.5

www.dosing.de oder:

http://www.med.uni-heidelberg.de/med/klinpharm/klinpharm_d/index.htm


Alter & Niere: Dosisanpassungen IIAlter & Niere: Dosisanpassungen IIBeispiel Beispiel DigoxinDigoxin::KrClKrCl = 50%, = 50%, QoQo von von DigoxinDigoxin = 0.3 = 0.3

QrenalQrenal = 0.7 = 0.7 QnQn = 0.3 + 0.35 = 0.3 + 0.35 = 0.65 = 0.65 Dosisreduktion von 35%Dosisreduktion von 35%

•• QoQo gegen 1 gegen 1 geringe Gefahr geringe Gefahr einer Kumulation bei einer Kumulation bei NiereninsuffizienzNiereninsuffizienz

•• QoQo gegen 0 gegen 0 viel viel üüber Niere ber Niere Gefahr der Kumulation bei Gefahr der Kumulation bei

NiereninsuffizienzNiereninsuffizienz•• Dosisanpassung via Dosisanpassung via

Dosisreduktion oder ErhDosisreduktion oder Erhööhung hung Dosisintervall (Tau)Dosisintervall (Tau)

•• Wenn Tau >> HWZ (schnell Wenn Tau >> HWZ (schnell freisetzende AF), dann je nach freisetzende AF), dann je nach Wirkstoff weiter anpassenWirkstoff weiter anpassen

•• QoQo--WerteWerte: : www.dosing.dewww.dosing.de


Alter & Niere: Dosisanpassungen IIIAlter & Niere: Dosisanpassungen III



Alter & Alter & RezeptorveränderungenRezeptorveränderungenDopaminrezeptoren ↓ Parkinson + erhöhte Empfindlichkeit für Neuroleptica

Adrenerges System ↓ reduzierte Herz-Kreislauf-Regulation Stürze, Baroreflex wird unempfindlicher orthostatischer Kollaps

Cholinerges System ↓:Zentrale Symptome wie: Demenz, Angst,

Agitation, Verwirrtheit, Vergesslichkeit, Krampfanfälle, Ernährungsstatus schlechter

periphere Symptome: Harnverhalt, Mydriasis, Glaukom, Tachykadie, Obstipation, trockene, gerötete Haut

Auslöser: Anticholinerigca, Neuroleptica, Antidepressiva, Antihistaminica, Chinidin u.a.

Benzodiazepin-Rezeptoren ↑erhöhte Empfindlichkeit für Benzos

Reduktion des Muskeltonus StürzeHaen E.; Arzneimitteltherapie 21 (2003) 353


Alter & ProblemmedikamenteAlter & Problemmedikamente

Grundlagen der Arzneimitteltherapie, Ausgabe 2001, Documed AG Basel


MultifaktoriellesMultifaktorielles Problem…….Problem…….

Lauterburg BH.; Vorlesungskript Bern 2005


Verordnung: „Checkliste“Verordnung: „Checkliste“

Lauterburg BH.; Vorlesungskript Bern 2005


Zusammenfassung IZusammenfassung IGrundprinzipien der Pharmakotherapie im Alter:Grundprinzipien der Pharmakotherapie im Alter:

1.1. Nur gut bekannte Nur gut bekannte bekanntebekannte Medikamente mit gut dokumentiertem Medikamente mit gut dokumentiertem NutzenNutzen--RisikoRisiko--Profil einsetzen (Profil einsetzen (CaveCave Verschreibungskaskaden)Verschreibungskaskaden)

2.2. Nur Medikamente verschreiben, die für die Altersgruppe noch Nur Medikamente verschreiben, die für die Altersgruppe noch erwiesene, klinisch relevante Vorteile erbringen. Keine erwiesene, klinisch relevante Vorteile erbringen. Keine Arzneistoffe mit langen Halbwertszeiten verwenden. Arzneistoffe mit langen Halbwertszeiten verwenden.

3.3. PharmakokinetikPharmakokinetik muss Ihnen bekannt sein: muss Ihnen bekannt sein: v.av.a. Einfluss auf . Einfluss auf renalerenaleund und hepatischehepatische ClearanceClearance; Einfluss auf Kalium; Einfluss auf Kalium--HaushaltHaushalt

4.4. Nur streng indizierte Medikamente verabfolgen und Therapie Nur streng indizierte Medikamente verabfolgen und Therapie individualisieren (KI beachten, Dosisanpassung, Interaktionen)individualisieren (KI beachten, Dosisanpassung, Interaktionen)

5.5. Start Start lowlow, , gogo slowslow Startdosis Startdosis idRidR 50%50%

LESS IS MORE !LESS IS MORE !


Zusammenfassung IIZusammenfassung IISpezielle Punkte, die beachtet werden sollen:Spezielle Punkte, die beachtet werden sollen:

1.1. Alter & Alter & ComplianceCompliance::

•• Medikamente Medikamente ↑↑ UAWUAW‘‘ss ↑↑ HospitalisationHospitalisation ↑↑ ; ; ComplianceCompliance ↓↓

•• Einfache Therapieschemen: 1 x tägliche EinnahmeEinfache Therapieschemen: 1 x tägliche Einnahme

•• SwitchenSwitchen zwischen Medikamenten vermeiden (Generika !)zwischen Medikamenten vermeiden (Generika !)•• SensorikSensorik ? (H? (Höören), intellektuell (Regime), physisch (Kraft, ren), intellektuell (Regime), physisch (Kraft, VigilanceVigilance) ?) ?

•• Instruktion & Hilfsmittel (Medikamentenkarten, Instruktion & Hilfsmittel (Medikamentenkarten, PillPill--BoxenBoxen))

2.2. Alter & Nahrung:Alter & Nahrung:

•• Medikamente, die nüchtern eingenommen werden müssenMedikamente, die nüchtern eingenommen werden müssen

•• Nüchtern = 1h vor oder 2h nach dem Essen (= „zwischen“)Nüchtern = 1h vor oder 2h nach dem Essen (= „zwischen“)

•• ComplianceCompliance darf dadurch nicht beeinträchtigt werdendarf dadurch nicht beeinträchtigt werden

•• Was wir sonst eingenommen ? Was wir sonst eingenommen ? PhytopharmakaPhytopharmaka, Kaffee, Grapefruit, Kaffee, Grapefruit


Zusammenfassung IIIZusammenfassung IIISpezielle Punkte, die beachtet werden sollen:Spezielle Punkte, die beachtet werden sollen:

3.3. Alter & erhöhte Empfindlichkeit auf Medikamente Alter & erhöhte Empfindlichkeit auf Medikamente typtyp. . UAWUAW‘‘ss

•• Verstärkte Verstärkte SedierungSedierung mit vielen Arzneistoffenmit vielen Arzneistoffen

•• AnticholinergeAnticholinerge & & serotonergeserotonerge UAW‘sUAW‘s („Syndrome“):(„Syndrome“):

•• Hohe Hohe anticholinergeanticholinerge AktvitätAktvität: : MellerilMelleril, , LimbitrolLimbitrol SSRI, SSRI, RisperdalRisperdal

•• LiquorgängieLiquorgängie Medikament können psych. Reaktionen auslösenMedikament können psych. Reaktionen auslösen

•• Hypnotika nur indiziert & kurze Zeit verabreichenHypnotika nur indiziert & kurze Zeit verabreichen

•• Geringere Empfindlichkeit bei BetablockerGeringere Empfindlichkeit bei Betablocker

•• Störungen der Blutdruckregulation (Blutdruckabfälle, Störungen der Blutdruckregulation (Blutdruckabfälle, ACEACE--HemmerHemmer))

•• OrthostatischeOrthostatische Probleme (Trinken ! Diuretika verstärken Problem)Probleme (Trinken ! Diuretika verstärken Problem)

•• HypoglykämienHypoglykämien (erniedrigte Empfindlichkeit) (erniedrigte Empfindlichkeit) ZwischenmahlzeitenZwischenmahlzeiten

•• KomorbiditKomorbiditäätenten beachten: beachten: zBzB Herzinsuffizienz + Herzinsuffizienz + BDBD--SenkungSenkung


Nützliche Quellen, LinksNützliche Quellen, LinksGrundlagen:Grundlagen:•• Wunderer H.; Arzneimittel richtig einnehmen, 2., Wunderer H.; Arzneimittel richtig einnehmen, 2., neubearbeiteteneubearbeitete

Auflage; GOVI Verlag 2000Auflage; GOVI Verlag 2000•• http://http://pswi.orgpswi.org//communicationscommunications//pharmacopharmaco//druginteractions.pdfdruginteractions.pdf•• http://http://www.lij.eduwww.lij.edu//education_and_researcheducation_and_research//patient_familypatient_family//drug_food_hdrug_food_h

erb_pamphlet.pdferb_pamphlet.pdf

Interaktionen im Internet:Interaktionen im Internet:•• http://http://medicine.iupui.edumedicine.iupui.edu/flockhart//flockhart/•• http://http://www.infomed.orgwww.infomed.org//pharmapharma--kritikkritik/pk21a/pk21a--98.html98.html•• http://http://www.medizinimdialog.comwww.medizinimdialog.com/mid2_03klinisch.html/mid2_03klinisch.html

Grapefruitsaft im Internet:Grapefruitsaft im Internet:•• http://http://www.powernetdesign.comwww.powernetdesign.com//grapefruitgrapefruit//interactionsinteractions//•• http://www.mayo.edu/proceedings/2000/sep/7509r1.pdfhttp://www.mayo.edu/proceedings/2000/sep/7509r1.pdf•• http://www.infomed.ch/pharma.kritik/pk07ahttp://www.infomed.ch/pharma.kritik/pk07a--96.html96.html•• http://http://www.yafferuden.comwww.yafferuden.com//htmlhtml//grapefruit_drug_interaction.htmlgrapefruit_drug_interaction.html

Rheinfelder Tage 2005 - klinikschuetzen.ch · Alter, Ernährung und Medikamente Rheinfelder Tage...

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