Richtlinien für die Suchtstoffanalytik · 2007-07-06 · Chromate Farbtest, Streifentests**...

Letzte Änderung: 2006-04-21 Richtlinien für die Suchtstoffanalytik 1 / 47

AGSA

Richtlinien für die Suchtstoffanalytik

www.cscq.ch/agsa


Glossar AGSA Arbeitsgruppe Suchtstoffanalytik ASTRA Bundesamt für Strassen BAP Bundesamt für Polizeiwesen BSV Bundesamt für Sozialversicherungen CAP College of American Pathologists Compliance Prüfung der Zuverlässigkeit der Einnahme von verschriebenen

Medikamenten CSCQ Schweizerisches Zentrum für Qualitätskontrolle Cut-off Entscheidungsgrenze pos/neg DC Dünnschichtchromatographie DIN Deutsche Industrie-Norm DOD U.S. Department of Defence Donor Spender EDI Eidgenössisches Departement des Inneren EJPD Eidgenössisches Justiz- und Polizeidepartement EN Europäische Norm GC-MS Gaschromatographie mit massenspezifischer Detektion GC-NPD Gaschromatographie mit Stickstoff-Phosphor Detektion HPLC Hochdruckflüssigkeitschromatographie HPLC-DAD Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit Dioden Array Detektion HPLC-ECD Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit elektrochemischer

Detektion HPLC-MS Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit massenspezifischer

Detektion ID Identifikation KBMAL Kriterien zum Betreiben von medizinisch-analytischen Laboratorien KLV Krankenpflege-Leistungsverordnung KVG Krankenversicherungsgesetz KVV Krankenversicherungsverordnung LSD Lysergsäurediethylamid NIDA U.S. National Institute on Drug Abuse MQ Verein für Medizinische Qualitätskontrolle On Site direkt vor Ort Peak Ausschlag im Chromatogramm Prodrug Inaktive Vorstufe eines Wirkstoffs QC Quality Control QUALAB Schweizerische Kommission für Qualitätssicherung im med. Labor s (2s) Standardabweichung SAMHSA U.S. Substance Abuse and Mental Health Services Administration Spiker Vortäuschen der Compliance im Substitutionsprogramm Spot Spontanurin, Urinportion SULM Schweizerische Union für Laboratoriumsmedizin THC Delta-9-Tetrahydrocannabinol UP Urinprobe UVEK Eidg. Departement für Umwelt, Verkehr, Energie und Kommunikation Workplace Testing Prüfung auf Suchtmittel am Arbeitsplatz


Inhaltsverzeichnis Vorwort 5 1. Umfang der Richtlinien 6 2. Geltungsbereiche der Richtlinien 7 3. Probennahme, Transport und Probenbearbeitung («chain of custody») 8 4. 4.1 4.1.1 4.1.2 4.2 4.3

Störeinflüsse auf die analytisch ermittelten Ergebnisse, UP-Manipulation Art der Störeinflüsse (s. auch 12.1) Störungen durch Medikamente Manipulative Störung der Urinuntersuchung Störeinflüsse und deren Erkennung Definitionen gemäss SAMHSA

9 9 9 9 9 10

5. Probenmaterialien 10 6. 6.1 6.2 6.3

Einsatz von Schnelltests: Nichtinstrumentelle Immunoassays für den Suchtstoffnachweis im Urin Definition, Charakteristika Generelle Hinweise Anwendungsbereiche

11 11 11 11

7. 7.1 7.1.1 7.2 7.2.1 7.3 7.4

Immunchemische Analysensysteme Einzelstoffanalysen (E) Anwendungsgebiete Stoffgruppenanalysen (G) Anwendungsgebiete Verlaufsuntersuchungen Kommentar

11 11 12 12 12 13 13

8. 8.1 8.1.1 8.1.2 8.1.3 8.2

Entscheidungsgrenzen, Sensitivität und Spezifität der immunchemischen Analysensysteme Begriffe Entscheidungsgrenze ("Cut-off") Nachweisgrenze / Sensitivität Spezifität AGSA-empfohlene Cut-off-Konzentrationen

13 13 13 13 14 14

9. 9.1 9.2 9.3 9.4

Chromatographische Bestimmungsmethoden (Bestätigungsanalytik) Definition Generelle Hinweise Methoden Anwendungsbereiche

15 15 15 15 16

10. 10.1 10.1.1 10.1.2 10.2

Cut-off, Sensitivität und Spezifität der chromatographischen Methoden Begriffe Cut-off Sensitivität AGSA-empfohlene Cut-off-Konzentrationen

16 16 16 16 17


11. 11.1 11.2

Blut- / Serumanalytik Blut- / Serumanalytik für die Differentialdiagnostik (A) Blut-/Serum-Analytik für forensische Fragestellungen (C)

18 18 18

12. 12.1 12.1.1 12.1.2 12.1.3 12.2 12.3 12.3.1 12.3.2 12.4

Interpretation der Resultate Stufen der Interpretation Analytische Interpretation Laborfachpersonal Toxikologische Interpretation Laborfachpersonal Medizinische Interpretation Auftraggeber, Laborfachpersonal Faktoren, die die Pharmakokinetik und das Analysenresultat beeinflussen Aussagekraft des Resultats Fragen bei immunchemischem Nachweis Antworten Konsequenzen des Befundes

18 18 18 18 18 19 19 19 19 20

13. Qualitätssicherung in der Suchtstoffanalytik 20 14. 14.1 14.1.1 14.1.2 14.1.3 14.1.4 14.1.5 14.2 14.2.1 14.2.2 14.2.3 14.3 14.3.1

Dokumentation der Resultate und Berichte, Archivierung Analysenauftrag Eindeutige Identifikation des Auftrages Begründung und/oder klinische Angaben Probendaten bei forensischen Untersuchungen Personendaten Gewünschte Untersuchungen Bericht Material Resultat Administrative Daten Archivierung Aufbewahrungsdauer für Daten

20 21 21 21 21 21 21 21 21 21 22 22 22

15. 15.1

Dringlichkeit der Resultate Einteilung der Dringlichkeit

22 22

16. 16.1 16.2 16.3 16.4 16.5

Kosten, Verrechnungen, Analysenliste Allgemeine Bemerkungen Suchtstoffanalytik im klinischen Bereich und in der Differentialdiagnostik (A) Suchtstoffanalytik in der Substitutions- oder Entzugsbehandlung (B) Suchtstoffanalytik für forensische Fragestellungen (C) Suchtstoffanalytik im nichttraditionellen Bereich (D)

23 23 23 23 23 23

17. 17.1 17.2 17.3 17.4 17.5

Rechtliche Gesichtspunkte, Normen, Datenschutz Generelle Voraussetzungen (vgl. Kapitel 14) Datenschutz Legitimierte Auftraggeber Laboratorien mit Bewilligung für Suchtstoffanalysen Gesetzlich notwendige Anerkennungen und Bewilligungen für Laboratorien

24 24 24 24 24 25

17.6 Vertraulichkeit nicht verlangter positiver Resultate 25 18. Weiterführende Literatur 26


19. Mitglieder der Arbeitsgruppe 28 20. 20.1 20.2 20.3 20.4 20.5 20.6 20.7 20.8 20.9 20.10 20.11 20.12 20.13

Pharmakokinetik, Nachweisbarkeit Amphetamine und Derivate Barbiturate Benzodiazepine Cannabis Cocain Gamma-hydroxy-buttersäure Ketamin LSD Methadon Methaqualon N-Benzylpiperazin (A2) und Verwandte Opiate Psilocybin

29 29 30 30 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45

21. Angebot an externen Qualitätskontrollprogrammen 46 22. Anbieter externer Qualitätskontrollen 47

Vorwort Die Richtlinien wurden von einer Arbeitsgruppe der SULM erarbeitet, in der Vertreter folgender Institutionen mitwirken: • Bundesamt für Gesundheitswesen (BAG) • Schweizerischer Apothekerverband (SAV) • Schweizerische Gesellschaft für Klinische Chemie (SGKC/SSCC) • Schweizerische Gesellschaft für Rechtsmedizin (SGRM) • Schweizerische Union für Laboratoriumsmedizin (SULM) • Schweizerischer Verband der Diagnostica- und Diagnostica-Geräte-Industrie (SVDI) • Schweizerischer Verband der Leiter medizinisch-analytischer Laboratorien (FAMH) • Universität Bern Die vorliegenden Richtlinien sind als Empfehlungen zu verstehen. Sie haben keinen rechtlich bindenden Charakter. Eine Vereinheitlichung der Behandlung der Suchtstoffanalysen muss aber angestrebt werden. Die Anwendung der Suchtstoffanalytik für die verschiedenen Fragestellungen im therapeutischen und forensischen Bereich sowie an gewissen Arbeitsplätzen kann für Betroffene einschneidende Konsequenzen beruflicher und sozialer Art nach sich ziehen. Es ist daher notwendig, die grösstmögliche Sorgfalt bei der Durchführung der Analytik und der Interpretation der Resultate walten zu lassen. Die Richtlinien unterstützen die Analytischen Laboratorien bei der Einhaltung der geforderten Qualitätssicherung. Die Richtlinien werden periodisch überarbeitet und ergänzt. Weiterhin steht die AGSA den Laboratorien, welche Drogentests durchführen sowie den Schweizerischen Qualitätskontrollzentren (Ringversuchszentren) für Beratungen zur Verfügung.


1. Umfang der Richtlinien

Individuum

Auftraggeber

Probennahme

Identität, Authentizität, Integrität des Donors bzw. der UP, „Chain of custody“, Fragestellung, Analysenpalette

Probe

Transport

Gefässe, Versandmaterialien, Bruchsicherheit, „Chain of custody“

Labor

Präanalytik

Lagerung, Probenbearbeitung

Analytik

Qualitätskontrolle, Methodik, Sensitivität, Spezifität

Postanalytik

Lagerung, weitere Aufträge, Bestätigung

Qualitätssicherung

Qualitätskontrolle intern, extern,

Interpretation

Cut-off-Werte, Entnahmezeit, Pharmakokinetik

Resultat

Dokumentation

Berichte, Resultatausgabe, Behandlung positiver Resultate, Bestätigung, Empfehlung

Kosten

Verrechnung, Analysenliste, rechtliche Gesichtspunkte


2. Geltungsbereiche der Richtlinien

A

Suchtstoffanalytik für die Differentialdiagnostik • Klinische Fragestellungen, Intoxikationen

Spitäler mit Notfallstationen

B Suchtstoffanalytik während der Substitutions- und/oder Entzugsbehandlung • Drogensubstitutionsprogramme (Methadon, Heroin etc.)

Psychiatrische Kliniken, Abgabestellen, Rehabilitationsstätten etc.

C

Suchtstoffanalytik für forensische Fragestellungen • Strassenverkehrs- und Gefängniskontrollen etc.

D

Suchtstoffanalytik am Arbeits-/Ausbildungsplatz • Workplace Testing, Personalärztliche Untersuchungen, Militär, Schule

Die Bezeichnungen A, B, C, D werden in den gesamten Richtlinien verwendet.


3. Probennahme, Transport und Probenbearbeitung („Chain of custody“) Individuum

Zielsetzungen Massnahmen • Identität, Authentizität und Integrität

des Individuums bzw. der Urinprobe müssen gewährleistet sein

• Privatsphäre wahren • Medizinische, chemische und/oder

physikalische Manipulationen (endogene/ exogene Verdünnung, Zusätze, Substitution) der UP erkennen und verhindern

• Identitätskontrolle1 • Temperatur 32-38°C innerhalb von

4 min messen1 (Abnahmestelle) • Konsistenz, Geruch, pH und Farbe

kontrollieren3 • Spülwasser einfärben, Lavabo,

Seife und Desinfektionsmittel ausserhalb der Toilette aufbewahren3

• Sichtkontrolle3 • Instruktion und Beratung der

Uringewinnung durch das Labor1

Urinprobe UP wenn möglich 30 mL oder mehr

• Identität, Authentizität und Integrität der UP müssen gewährleistet sein

• Chemisch und/oder physikalisch bedingte Veränderungen (Zersetzung, Kontamination, Bruch etc.), Manipulationen, Verwechslungen und/oder Verlust der UP erkennen und verhindern

• Gefäss (vom Labor geliefert) mit Sicherheitsverschluss2, dicht, bruchfest; Etikette mit eindeutiger Identifikationsnummer1

• Auftragsformular (einfach, eindeutig): Identifikationsnummer, Name, Vorname, Geburtsdatum, Geschlecht, Entnahmedatum/-zeit

Laboratorium

• Limitierter und kontrollierter Labor-zugang1

• UP-Entgegennahme nur durch autorisierte Personen1

• Farbe1, Konsistenz1, Geruch3, pH, Kreatinin1, spez. Gewicht/Dichte3 und Refraktionsindex3 messen

• Lagerung (unter Verschluss): + 4°C präanalytisch, -20°C postanalytisch

• Aufbewahrungsdauer: für A und B nicht festgelegt, (empfehlenswert 6 Monate), für C und D mindestens 1 Jahr

Analyse

1 obligatorisch für Bereich A – D 2 obligatorisch für Bereiche C und D 3 fakultativ


4. Störeinflüsse auf die analytisch ermittelten Ergebnisse, UP-Manipulation

Die Einhaltung der wichtigsten präanalytischen Schritte (in Kapitel 3 beschrieben) gewährleistet ein richtiges Verhalten und kann zur Aufdeckung einer gewollten oder ungewollten Beeinflussung führen, die eine Störung eines Testergebnisses zur Folge hat und die Interpretation erschwert (s. Kap. 12. Interpretation). 4.1 Art der Störeinflüsse (s. auch 12.1) 4.1.1 Störungen durch Medikamente • Störungen durch Medikamente, die in therapeutischer Absicht eingenommen wurden (einige

solcher Interferenzen sind aus den Informationen der Reagenzienhersteller nicht ersichtlich, da nicht geprüft, z.B. Neuroleptika, Antidepressiva).

• Physiologische Beeinflussung (in-vivo Störeinflüsse) z.B. exzessive Wasseraufnahme, alimentäre Einflüsse und Medikamente (z.B. Mohnsamen, Multivitaminpräparate).

4.1.2 Manipulative Störung der Urinuntersuchung • Substanzen, die zum Urin gegeben werden und einen oder mehrere Tests beeinflussen

können. • Substanzen, die das nachzuweisende Suchtmittel verändern, wodurch auch der Nachweis im

Bestätigungsverfahren verunmöglicht wird. • Austausch des Urins gegen andere suchtmittelfreie Urine, käufliche Urine oder andere gefärbte

Flüssigkeiten. 4.2 Störeinflüsse und deren Erkennung

Störeinflüsse Prüfung im Labor

Verdünnung : Trinken, Diuretika, Flüssigkeitszugabe Kreatinin/Dichte, Farbe

Bleichlösungen (WC-Reiniger) mit Hypochlorit pH, Check*, Geruch, Farbe

Flüssigseife Check*, Schaum

Aldehyde resp. Glutaraldehyd Check* und Streifentests**

Starke Säuren und Basen pH, Check*

Nitrite NO2- auf Streifentests**

Ascorbat pH, Check*

Medikamente und Vitamine Chromatographie

Chromate Farbtest, Streifentests**

Peroxide + Peroxidase (Stealth) Check*, Streifentests**

Vitamine (Multivitaminpräparate) Chromatographie

Sonstige (Visine, Maggi, usw.) Chromatographie und andere (Detailliste siehe Literatur) * Check = Prüfmethode speziell für das jeweilige Analysenverfahren z.B. "Sample Check" ** Teststreifen z.B. Adultacheck 4 (pH, NO2

-, Kreatinin, Glutaraldehyd)


4.3 Definitionen gemäss SAMHSA Ein Urin gilt als verdünnt, wenn: Kreatinin <1.8 mmol/L (20 mg/dL), aber >0.4 mmol/L (4.52 mg/dL) Europa: <2 mmol/L (22.6 mg/dL), aber >0.4 mmol/L (4.52 mg/dL) Spez. Gewicht <1.003 kg/L, aber >1.001 kg/L Keine Urinmatrix, substituiert, wenn: Kreatinin <0.4 mmol/L (4.52 mg/dL) Spez. Gewicht <1.001 kg/L Ein Urin gilt als manipuliert, wenn: • die Nitrit-Konzentration >500 mg/L ist • der pH Wert <3 oder >11 ist • exogene Stoffe nachweisbar sind, die zu Störungen führen (siehe 4.2) • endogene Stoffe in nicht-physiologischen Konzentrationen nachweisbar sind

5. Probenmaterialien

Anwendungsbereich Probenmaterial

A B C D

Urin X X X X

Serum, Plasma X X X X

Vollblut X - X -

Schweiss - X X X

Post-mortem Blut X - X -

Speichel X X X X

Mageninhalt X - X -

Punktate und Sekrete X - X -

Dialysat X - - -

Gewebeproben - - X -

Haare - X X X

Stoffproben X - X X


6. Einsatz von Schnelltests: Nichtinstrumentelle Immuno- assays für den Suchtstoffnachweis im Urin

6.1 Definition, Charakteristika "Schnelltests" für den Suchtstoffnachweis im Urin sind nichtinstrumentelle und nicht für Serienuntersuchungen geeignete Immunoassays (siehe Kapitel 7), die auch ausserhalb des Labors ("on-site") rasch (5 - 10 min) einen Ja/Nein-Entscheid ermöglichen. Eine Aufarbeitung des Urins ist meist nicht notwendig. 6.2 Generelle Hinweise • Nichtinstrumentelle Immunoassays haben wie die instrumentellen Immunoassays nur Hinweis-

und nicht Beweischarakter. Auf diese Tatsache wird in allen Gebrauchsanweisungen der Hersteller hingewiesen, was aber von vielen Anwendern nicht oder kaum beachtet wird.

• Trotz der Einfachheit und Geräteunabhängigkeit sollten die nichtinstrumentellen Immunoassays nur von geschultem Personal, das auch die Resultate und allfällige Störungen zu interpretieren weiss, durchgeführt werden.

• Im Falle eines positiven Resultates darf die Urinprobe nicht verworfen, sondern muss für eine allfällige Bestätigungsanalyse aufbewahrt werden (Regelung siehe Kapitel 9).

• Die meisten dieser Assays enthalten ein Testfeld, das eine Störung der Reaktionsfolge anzeigt. Trotzdem sind Störungen möglich, die nicht mit internen Kontrollen angezeigt werden.

6.3 Anwendungsbereiche A: Vor allem in Notfallstationen, wobei aber instrumentelle Immunoassays auf gemäss AGSA-

Richtlinien kalibrierten Geräten vorzuziehen sind. Je nach Auftrag sind Differential- und Bestätigungsanalysen notwendig. Es ist zu beachten, dass qualitative Ergebnisse zu falschen Differentialdiagnosen führen können und eine Quantifizierung zusätzlich nötig ist.

B: Vor allem in Arztpraxen und Apotheken zur Überprüfung von Patientenaussagen oder Compliance-Monitoring (Methadon). Empfehlenswert ist eine Durchführung des Schnelltests in Anwesenheit des Patienten. Ein Resultat, das vom Patienten bestritten wird, muss mit einer Methode, die auf einem anderen Analysenprinzip beruht, verifiziert werden.

C: Nichtinstrumentelle Immunoassays sind allgemein im forensischen Auftragsbereich nicht zu empfehlen. Bei Anwendung durch die Polizei, z.B. im Rahmen von Strassenverkehrskontrollen, sind die unter Punkt 6.2 "Generelle Hinweise" aufgeführten Empfehlungen unbedingt zu beachten.

D: Nichtinstrumentelle Immunoassays sind nur in Ausnahmefällen einzusetzen. Instrumentelle Immunoassays auf gemäss AGSA-Richtlinien kalibrierten Geräten sind vorzuziehen. Im Falle von Urinkontrollen am Arbeitsplatz (Workplace-Testing) sind positive Befunde zu bestätigen.

7. Immunchemische Analysensysteme Unter diesem Begriff sind alle Varianten von analytischen Systemen zu verstehen, die eine Antigen-Antikörperreaktion beinhalten, unabhängig vom jeweiligen Detektionssystem. 7.1 Einzelstoffanalysen (E) Die Immunoassays auf Einzelstoffe sind auf die Erfassung eines Stoffes und/oder seiner Metaboliten ausgerichtet. Beispiele für Einzelstoffanalysen sind: Cannabis (THC-Carbonsäure), Cocain (Benzoylecgonin), 2-Ethyliden-1.5-Dimethyl-3.3-Diphenylpyrrolidin (EDDP), LSD, Methadon, Methaqualon, 6-Monoacetylmorphin (6-MAM).


7.1.1 Anwendungsgebiete

Klasse A B C D

Cannabis (THC-Carbonsäure) X X X2 X

Cocain (Benzoylecgonin) X X X2 X

LSD X - X2 X

Methadon X1 X1 X2 -

EDDP X1 X1 X2 X

Methaqualon X X X2 X

E

6-Monoacetylmorphin (6-MAM) X X X2 - 1 Negative Resultate sind nicht immer aussagekräftig, da die meisten Assays nur Methadon selbst und nicht den Hauptmetaboliten EDDP nachweisen. EDDP allein im Urin kann durch schnelle Metabolisierung (fast metabolizers) oder durch Enzyminduktion der metabolisierenden Enzyme (Interaktion mit z.B. Rifampizin, Carbamazepin, Phenytoin, u.a.) bedingt sein. In diesen Situationen ist die Bestimmung des EDDPs hilfreich. 2 nur als Screeningtest anwendbar X = richtiges Anwendungsgebiet 7.2 Stoffgruppenanalysen (G) Stoffgruppenanalysen mittels Immunoassays sind Analysensysteme, die eine Reihe (jedoch nicht alle) strukturverwandter Stoffe in einem Analysendurchgang erfassen. Die Antikörper reagieren mit einer mehr oder weniger grossen Anzahl strukturverwandter Stoffe oder Metaboliten (siehe Kapitel 8). Die Aussage der Resultate ist in jedem Fall nur qualitativ (eine bis mehrere mit dem Antikörper reagierende Substanzen sind nachweisbar oder nicht). Die Kalibration der Stoffklassentestsysteme kann je nach Hersteller durch verschiedene Standardsubstanzen erfolgen, was zu unterschiedlicher Aussagekraft der Resultate führt. Beispiele solcher Stoffgruppenanalysen: Methoden zum Nachweis auf Benzodiazepine, Opiate, Amphetamine, Barbiturate, trizyklische Antidepressiva. Je nach Methode dürfen Urine, die hohe Konzentrationen aufweisen (>Messbereich) nicht verdünnt werden. Es besteht ein Zusammenhang zwischen Affinität zum Antikörper und der Konzentration der Substanz. 7.2.1 Anwendungsgebiete

Klasse A B C D

Amphetamine X1,2 X2 X3 X2

Barbiturate X1,2 X2 X3 X2

Benzodiazepine X1,2 X2 X3 X2

Opiate X1 X X3 X

G

Trizyklische Antidepressiva X1,2 - X3 - 1 Probleme aufgrund unterschiedlicher Reaktivität der Antikörper mit einzelnen Vertretern innerhalb einer Stoffklasse. Quantitative Angaben sind deshalb nicht möglich. 2 Negative Resultate müssen nicht immer aussagekräftig sein, weil je nach Methode einzelne Vertreter der Stoffklasse oder deren Metaboliten nicht reagieren. Dies gilt in bezug auf die Metaboliten eines Stoffes auch bei Einzeltests (z.B. Methadon, trizyklische Antidepressiva). 3 nur als Screeningtest anwendbar. X = Richtiges Anwendungsgebiet.


7.3 Verlaufsuntersuchungen Soll gemäss Auftrag die Ausscheidung eines bestimmten Suchtmittels überwacht werden, so kann dies nur durch den Vergleich der Kreatininquotienten erfolgen. Die Kreatininquotienten der einzelnen Suchtmittel werden folgendermassen berechnet:

Konzentration des Suchtstoffes im Urin (µg/L) Suchtstoff (µg)

Konzentration des Kreatinins im gleichen Urin (mmol/L) =

Kreatinin (mmol)

Dieser Vergleich kann einen zwischenzeitlichen Konsum (Wert Probe 1 → Konsum → Wert Probe 2) beweisen oder die Eliminationsrate eines einmaligen Konsums darstellen. 7.4 Kommentar In jedem Fall ist eine chromatographische Testmethode aussagekräftiger als die meisten Immunoassays. Letztere sind aber die Methoden der Wahl für schnelle Resultate, da chromatographische Verfahren nur mit grossem Aufwand betrieben werden können. Die Anwendung der immunchemischen Gruppentests ist dann indiziert, wenn schnell ein Hinweis über eine mögliche Einnahme von Stoffen einer Stoffklasse (die viele Vertreter umfassen kann) verlangt wird und für Serienuntersuchungen. Zu beachten bleibt die Möglichkeit von falsch positiven und falsch negativen Ergebnissen. Teilweise ist die Sensitivität der Immunoassays besser als die der chromatographischen Verfahren. Weil die Immunoassays keine quantitativen Aussagen erlauben (ausser Einzelteste), müssen Resultate je nach Anwendung interpretiert und allenfalls zusätzliche Messungen angeordnet werden (Kapitel 12).

8. Entscheidungsgrenzen, Sensitivität und Spezifität der immunchemischen Analysensysteme

8.1 Begriffe 8.1.1 Entscheidungsgrenze („Cut-off“) Unter „Cut-off“ verstehen wir die Entscheidungsgrenze (ja/nein), bei der ein Resultat als positiv oder negativ interpretiert wird. Dieser Wert bezieht sich bei Gruppentests auf die Substanz, die zur Kalibrierung des Prüfverfahrens verwendet worden ist. Die Methoden zur Ermittlung dieser Entscheidungsgrenze sind verschieden: 1. Sensitivitätsgrenze eines Verfahrens (wichtig für forensische Zwecke) 2. Ermittlung der Grenze, bei der 95% der Resultate nach Einnahme bestimmter Dosen eines

Stoffes (z.B. therapeutische Dosis) nach einer gewählten Zeit (1 Tag, 2 Tage) noch positiv gefunden werden (früheres Verfahren der NIDA/SAMHSA)

3. Erfahrungswerte aus den unter 2) ermittelten Grenzen (NIDA heute) 4. Übernahme der unter 3) festgelegten Werte und Ergänzung der nicht festgelegten Grenzen

durch Erfahrungswerte In diesen Empfehlungen werden die Varianten 1) und 4) verwendet 8.1.2 Nachweisgrenze / Sensitivität Bei den meisten kommerziell erhältlichen Prüfverfahren wird die analytische Sensitivität folgendermassen definiert: Tiefstes Resultat einer Methode, das mit 95-%iger Wahrscheinlichkeit (2s-Vertrauensbereich) von Null unterschieden werden kann. Ermittlung der Streuung der Resultate von Null-Kalibratoren in der gesuchten Matrix in Serienbestimmungen (2 verschiedene Tage, n = 20). Unter gleichen Bedingungen werden verschiedene niedere Konzentrationen analysiert, bis der Wert gefunden ist, für den der 2s-Vertrauensbereich gilt.


Neuere Erkenntnisse zeigen, dass bei Prüfung von echten Proben mit verschiedenen Konzentrationen des Analyten die Sensitivität als die niedrigste noch quantifizierbare Menge definiert werden kann (Nachweisgrenze). Die globale Aussagekraft des Prüfverfahrens bezieht sich auf verschiedene Konzentrationen des Analyten (Sensitivität). 8.1.3 Spezifität Stoffgruppenteste können nicht auf Einzelstoffe spezifisch sein. Je nach Stoffgruppe ist eine stoffgruppenspezifische Reaktion erwünscht. Eine Ausnahme ist z.B. die Suche auf tri- und tetrazyklische Antidepressiva. Die meisten Immunoassays auf trizyklische Antidepressiva erfassen die wirkungsverwandten Stoffe (tetrazyklische Antidepressiva) nicht, obwohl dies aus toxikologischer Sicht wünschenswert wäre. Je nach Technologie können strukturähnliche Stoffe erfasst werden, die dann ein positives Ergebnis vortäuschen. 8.2 AGSA-empfohlene Cut-off-Konzentration (µg/L) für instrumentelle immunchemische Verfahren für Urine ohne vorgängige Hydrolyse

Einzelstoffe A B C D*

E Cannabis (THC-Carbonsäure) S 50 X 50

Cocain oder Cocain- Metabolit (Benzoylecgonin) S 300 X 300

LSD S 0.5 X -

Methadon S 300 X -

EDDP S 100 X -

Methaqualon S 300 X -

6-Monoacetylmorphin (6-MAM) S 10 X -

Stoffgruppe, Stoff A B C D*

Amphetamine S 500 X 1000

Barbiturate S 200 X -

Benzodiazepine S 100 X - G

Opiate S 300 X 2000*)

S = Sensitivitätsgrenze X = keine Empfehlung D*= Cut-off-Konzentration gemäss NIDA / SAMHSA *) = Neueste Empfehlung SAMHSA Bemerkung: Für nichtinstrumentelle Immunoassays können keine Cut-off-Konzentrationen empfohlen werden, weil diese von den Herstellern festgelegt und unveränderlich sind. Die Bestimmung der trizyklischen Antidepressiva im Urin fällt unter diese Kategorie von Analysenmethoden. Eine Hydrolyse des Urins vor der Analytik erhöht die Konzentration nichtgebundener Stoffe, z.B. freies Morphin, Benzodiazepine.


9. Chromatographische Bestimmungsmethoden (Bestätigungsanalytik)

9.1 Definition Bei Bestätigungsanalysen in der Suchtstoffanalytik handelt es sich um chromatographische Methoden, meist mit spektroskopischer Detektion zur Bestimmung eines oder mehrerer Einzelstoffe, die zum Zweck der zweitmethodischen Absicherung eines immunchemischen Resultates durchgeführt werden. 9.2 Generelle Hinweise Bestätigungsanalysen müssen überall dort eingesetzt werden, wo ein immunchemisches Prüfverfahren nicht spezifisch genug ist, und wo aufgrund des Befundes Konsequenzen für den Betroffenen zu erwarten sind. Es muss zwingend eine zweite, auf einem anderen Prinzip beruhende Methode zur Bestätigung eines Screening-Resultats eingesetzt werden. Die Verwendung eines anderen Immunchemischen Prüfverfahrens zur Bestätigung ist nicht zulässig. 9.3 Methoden Es sind die folgenden Methoden geeignet: • Gaschromatographie mit massenspezifischer Detektion

(alle Parameter) (GC-MS)

• Gaschromatographie mit Stickstoff-Phosphor Detektion (Opiate, Cocain-Metaboliten, Amphetamine) (GC-NPD)

• Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC)• Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit Dioden Array Detektion

(Amphetamine und Designerdrogen, Opiate etc.) (HPLC-DAD)

• Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit elektrochemischer Detektion (Opiate) (HPLC-ECD)

• Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit massenspezifischer Detektion (HPLC-MS)• Instrumentelle Dünnschichtchromatographie mit Densitometrie

(Opiate, Cocain und Metaboliten, THC-Carbonsäure etc.) (DC)

Die Gaschromatographie mit massenspezifischer Detektion ist die etablierte Methode zur Bestätigungsanalyse. Sie liefert bei richtiger Anwendung bezüglich Sensitivität und Spezifität die sichersten Resultate. Praktisch alle Suchtstoffe werden in der GC-MS als Derivate analysiert. Mit dem Einsatz von deuterierten internen Standards können bei dieser Analysenmethode auch variable Extraktionsausbeuten bei Bestimmungen weitgehend kompensiert werden. Die heute zur Verfügung stehenden Referenzspektren-Bibliotheken erleichtern die Auswertung in grossem Masse. Die Methode darf aber nur von entsprechend geschultem Personal angewendet werden, da sonst sehr schnell Fehlinterpretationen auftreten können. Die HPLC liefert gerade bei den Amphetaminen und Designerdrogen eine gute Alternative zur GC-MS-Bestätigung, da hier die Suchtstoffe ohne Derivatisierung inklusive ihrer Metaboliten erfasst werden können. Mit dem Diodenarray und der LC-MS stehen Detektionssysteme zur Verfügung, die eine verbesserte Sicherheit in der Peak-Identifikation liefern. Die instrumentelle Dünnschichtchromatographie ist im Vergleich zu den anderen Methoden billiger und schneller. Dabei werden die Suchtstoffe in der Regel nach prächromatographischer Derivatisierung analysiert. Die erhaltenen UV-Spektren sind allerdings nur gruppenspezifisch.


9.4 Anwendungsbereiche A: Je nach Auftrag sind Differential- und Bestätigungsanalysen notwendig. B: Bestätigungsanalysen sind nur dann notwendig, wenn das immunchemische Resultat vom Patienten bestritten wird. C: Bestätigungsanalysen sind bei allen positiven Immunotests notwendig. Je nach Fall sind auch negative Immunoassayresultate zu bestätigen (z.B. Urinproben von Drogenkurieren). D: Positive Befunde müssen immer bestätigt werden.

10. Cut-off, Sensitivität und Spezifität der chromatographi-schen Methoden

10.1 Begriffe 10.1.1 Cut-off Analog zu den Immunoassays wird unter dem Cut-off die Entscheidungsgrenze darüber verstanden, ob ein Resultat als positiv oder negativ zu interpretieren ist. Die Cut-off-Konzentrationen der Methoden der Bestätigungsanalytik unterscheiden sich in der Regel von denjenigen der Immunoassays. Sie beziehen sich immer auf Einzelstoffe. 10.1.2 Sensitivität Unter der Sensitivität wird die Nachweisgrenze einer Methode verstanden. Diese Nachweisgrenze ist abhängig • vom gesuchten Analyten • von der verwendeten Analysenmethode • von der durchgeführten Extraktion • von den allfälligen Matrixeffekten In der Regel sollte die Sensitivität der Bestätigungsmethode grösser als die des Screeningtests sein. 10.1.3 Spezifität Unter der Spezifität einer Prüfmethode wird die Fähigkeit verstanden, nur die Substanz oder Substanzgruppe zu erfassen, die sie vorgibt, zu messen. Die Spezifität der Bestätigungsanalyse sollte besser sein als diejenige der Voruntersuchung. 10.1.4 Richtigkeit Unter Richtigkeit eines Resultats wird die Übereinstimmung mit dem wahren Wert verstanden. Sie wird durch die systematischen Fehler eingeschränkt. Die Richtigkeit der Resultate der hier aufgeführten chromatographischen Methoden wird beeinflusst durch • die Qualität der Extraktion • die Wahl der stationären Phasen (Säulen, Dünnschichtplatten) • die Kalibrierung der Geräte • die Wahl des Derivatisierungsmittels • die biologische Matrix • die Qualität der verwendeten Referenzspektren-Bibliothek • die Interpretation


10.2 AGSA-empfohlene Cut-off-Konzentrationen

Suchtstoffgruppe Einzelstoff GC-MS Cut-off-Konzentration (µg/L)

Amphetamine Amphetamin Methamphetamin

5001 5003

Barbiturate Butalbital Pentobarbital Secobarbital Phenobarbital

2002 2002 2002 200

Cocain Benzoylecgonin 1501

Opiate Morphin Codein

3001 3001

Cannabis THC-Carbonsäure 151 1 Empfehlung der SAMHSA (NIDA) 2 Empfehlung des DOD 3 wird nur angegeben, wenn die Amphetaminkonzentration > 200 µg/L Für Benzodiazepine, Methadon, Methaqualon, LSD, GHB, Ketamin, N-Benzylpiperazin und Verwandte, und Psilocybin werden keine Cut-off-Konzentrationen gesetzt.

11. Blut- / Serumanalytik 11.1 Blut- / Serumanalytik für die Differentialdiagnostik (A) Immunologische Differenzialanalyse für die Bestimmung von Suchtstoffen in Blut, Serum und Plasma1

Stoffe, Stoffgruppen

Probenmaterial im Originalverfahren

Proben-material Probenvorbereitung Test-

resultate Cut-off2 µg/L

Barbiturate Serum Serum oder Plasma

keine (nur bei Vollblut notwendig) pos/neg 200 - 300 (je

nach Test)

Benzodiazepine Serum Serum oder Plasma

keine (nur bei Vollblut notwendig) pos/neg 15 - 300

Trizyklische Antidepressiva Serum Serum oder

Plasma keine (nur bei Vollblut notwendig) pos/neg 300

Opiate Urin Serum oder Plasma nötig pos/neg Sensitivitäts-

grenze Cocain (Benzoylecgonin) Urin Serum oder

Plasma nötig pos/neg Sensitivitäts-grenze

THC-Metabolit (THC-Carbonsäure) Urin Serum oder

Plasma nötig pos/neg Sensitivitäts-grenze

Methadon Urin Serum oder Plasma

keine (abhängig vom Hersteller)

pos/neg oder µg/L

Sensitivitäts-grenze

Amphetamine Urin Serum oder Plasma nötig pos/neg Sensitivitäts-

grenze

Methaqualon Urin Serum oder Plasma nötig pos/neg Sensitivitäts-

grenze 1 Plasma: (Li-, Ammonium-, Natriumheparinatplasma) 2 (Methoden vom Hersteller abhängig) Die meisten Hersteller von Reagenzien zur Bestimmung von Suchtstoffen offerieren auch Reagenzien für den Nachweis von Barbituraten, Benzodiazepinen und trizyklischen Antidepressiva in Serum/Plasma. Die anderen Stoffe oder Stoffgruppen können nach spezieller Probenvorbereitung mittels der Urinbestimmungsmethoden nachgewiesen werden.


Die Probleme, welche im Kapitel 8 für die immunologischen Nachweismethoden diskutiert werden, gelten auch für die meisten Serum-/Plasma-Bestimmungen (von Hersteller zu Hersteller verschiedene Kreuzreaktivität der Antikörper in den Gruppentesten, verschiedene Kalibrationssubstanzen). Die Ergebnisse geben nur einen Hinweis und erlauben keine Konzentrationsbestimmungen. Dies kann zu Verwirrung führen, wenn der gefundene Stoff, z.B. in tiefen therapeutischen Mengen, schon ein positives Ergebnis gibt und somit nicht als Intoxikationsursache gelten kann. 11.2 Blut-/Serum-Analytik für forensische Fragestellungen (C) Bei forensischen Fragestellungen genügt eine Suchtstoffanalyse im Urin in der Regel nicht. Um z.B. bei Strassenverkehrs- oder sonstigen Delikten die aktuelle Beeinträchtigung der betroffenen Personen, bzw. bei Todesfällen die Todesursache abklären zu können, muss im Anschluss an die qualitative Urinanalyse eine quantitative Bestimmung der Suchtstoffe im Blut/Serum erfolgen. Dafür können folgende Methoden empfohlen werden: Opiate GC-MS, HPLC-EC, HPLC-DAD oder HPLC-MS Cocain und Metabolite GC-MS, GC-NPD, HPLC-MS THC und THC-Metabolite GC-MS, HPLC-MS Methadon GC-MS, GC-NPD, HPLC-DAD, HPLC-MS Amphetamine und Designer Drogen GC-MS, HPLC-DAD, HPLC-MS Benzodiazepine GC-MS, GC-ECD, HPLC-DAD, HPLC-MS Barbiturate GC-MS, GC-NPD, HPLC-DAD Methaqualon GC-MS, GC-NPD, HPLC-DAD Bei der GC-MS- und HPLC-MS-Analytik wird die Benutzung deuterierter interner Standards empfohlen. Immunchemische Verfahren dürfen für Blutproben (in der Regel nach spezieller Probenvorbereitung) bei forensischen Fragestellungen nur zur Orientierung, nicht aber zur Quantifizierung durchgeführt werden. Dabei können keine Cut-off-Konzentrationen empfohlen werden.

12. Interpretation der Resultate 12.1 Stufen der Interpretation 12.1.1 Analytische Interpretation (Laborfachpersonal) • Verifizierung und Interpretation der Resultate unter allfälliger Berücksichtigung von

präanalytischen Begebenheiten, „chain of custody“-Belegen, Qualitätssicherungs-Daten, Ausreisser und Methodenspezifikationen (Sensitivität, Spezifität, Cut-off, Kreuzreaktivität etc.)

12.1.2 Toxikologische Interpretation (Laborfachpersonal) • Unter allfälliger Berücksichtigung von Dosis, Konsumhäufigkeit, Applikationsweg, Interaktionen,

interindividueller Variabilität, Toleranz, Pharmakokinetik, Pharmakogenetik 12.1.3 Medizinische Interpretation (Auftraggeber, Laborfachpersonal) • Berücksichtigung der Krankengeschichte des Individuums, z.B. existierende Krankheiten

(Organfunktion, Enzymmangel, Stoffwechselstörungen, Alter) • Zeichen eines Suchtmitteleinflusses zum Zeitpunkt der UP-Abgabe • Ärztliche Verschreibung? Selbstmedikation? Nahrungsmittel? • Plausibilitätskontrolle


12.2 Faktoren, die die Pharmakokinetik und das Analysenresultat beeinflussen

12.3 Aussagekraft des Resultats 12.3.1 Fragen bei immunchemischem Nachweis Bei negativem Resultat: • Liegt bis jetzt kein Konsum vor? • Liegt kein aktueller, aber ein gelegentlicher Konsum vor? • Konsumverzicht wegen angekündigter Probennahme? • UP-Manipulation? Bei positivem Resultat: • Bestätigung mittels physikalisch-chemischer Methoden? • Chronischer oder gelegentlicher Konsum? • Passivinhalation? (Cannabis, Opiate, Cocain)? • Kreuzreaktionen mit Medikamenten und Nahrungsmitteln? 12.3.2 Antworten Immunchemischer Nachweis negativ: Mit den benutzten Tests sind keine Suchtstoffe und/oder deren Metaboliten nachweisbar: • Das Individuum konsumiert keine mit diesem Test detektierbaren Suchtstoffe. • Das Individuum konsumiert möglicherweise Suchtstoffe, die aber nicht nachweisbar sind.

Gründe: o Probenverwechslung o Zu niedrige Konzentration o Zu niedrige Konsumfrequenz o Falscher Zeitpunkt der Probennahme o UP-Manipulation o Zu wenig empfindlicher bzw. falscher Test, fehlerhafte Analytik o Falsche Untersuchung angefordert

Dosierung körperliche Aktivität

Applikationsart/-ort

Konsumhäufigkeit/-dauer

ToleranzZeitpunkt der UP-Entnahme

UP-Manipulation

Alter,Geschlecht, Gewicht, RasseOrganfunktion Blutzirkulation,

Urinfluss, pHHormon- und Immunstatus Biorhythmus

Genetische Variabilität,Metabolismus

Nahrung, Diät

Medikamente,Interaktionen

Analytische Methode

ResultatDosierung körperliche Aktivität

Applikationsart/-ort

Konsumhäufigkeit/-dauer

ToleranzZeitpunkt der UP-Entnahme

UP-Manipulation

Alter,Geschlecht, Gewicht, RasseOrganfunktion Blutzirkulation,

Urinfluss, pHHormon- und Immunstatus Biorhythmus

Genetische Variabilität,Metabolismus

Nahrung, Diät

Medikamente,Interaktionen

Analytische Methode

Resultat


Immunchemischer Nachweis positiv: • Hinweis auf Vorliegen von Suchtstoffen und/oder deren Metaboliten in Mengen über der Cut-

off-Konzentration. Beweisend ist ausschliesslich eine Bestätigungsanalyse. • Keine Rückschlüsse möglich bezüglich des physischen und psychischen Zustandes und

Verhaltens zum Zeitpunkt der Probennahme. Bestätigungsanalyse positiv: • Beweis für mindestens einmaligen Suchtstoff-Konsum. • Beweis für chronischen Suchtstoff-Konsum nur im Falle eines Langzeit-Monitorings möglich

(Mehrfach-Probennahme bzw. wiederholt positives Resultat, klinische und soziale Fakten berücksichtigen).

12.4 Konsequenzen des Befundes Befunde von Suchtmittelanalysen können juristische, ökonomische, soziale, medizinische und/oder ethische Folgen haben. Jedes untersuchte Individuum hat Anrecht auf eine korrekte Untersuchung: • Die Qualität der Analytik und die Sicherheit des Resultates sind nicht nur im forensischen,

sondern auch im sozio-medizinischen Bereich unerlässlich. • Kritische Interpretation des Resultates durch Labor, Qualitätssicherung einbeziehen. • Kritische Interpretation des Resultats durch Auftraggeber (siehe Punkt 12.1.3).

13. Qualitätssicherung in der Suchtstoffanalytik

A B C D

Interne und externe Qualitätskontrolle X X X X

Behandlung des Prüflabors gemäss Konzept QUALAB, Eidg. Analysenliste, KVG, KVV und KLV X X - (X)

In jedem Fall Bestätigungsanalytik positiver Proben - - X X

Je nach Anforderung Bestätigungsanalytik (v.a. bei positiven Proben) X X - -

Interne und externe Qualitätskontrollen müssen mit anerkanntem Referenzmaterial bekannter biologischer Matrix durchgeführt werden. Im Falle eines Methodenvergleichs sollten die Probenwerte möglichst nahe bei der Cut-off-Konzentration liegen. Das Analysenspektrum muss durch externe Qualitätskontrollen abgedeckt werden (Materialien siehe Anhang 3). Für die Qualitätssicherung im Laboratorium sind die Kriterien zum Betreiben eines medizinisch-analytischen Laboratoriums empfohlen (KBMAL). Für die obligatorischen externen Qualitätskontrollen (Ringversuche) werden gemäss QUALAB, folgende Cut-off-Vorschläge der AGSA als Entscheidungsgrenzen empfohlen : Cannabis 50µg/L (bezogen auf THC-Carbonsäure) Cocain (Metabolit) 200µg/L (bezogen auf Benzoylecgonin) Barbiturate 300µg/L (bezogen auf Secobarbital) Benzodiazepine 100µg/L (bezogen auf Nordiazepam) Amphetamine 1000µg/L (bezogen auf Amphetamin oder Metamphethamin) Opiate 300µg/L (bezogen auf Morphin) Methadon 300µg/L (bezogen auf Methadon)

14. Dokumentation der Resultate und Berichte, Archivierung Die Dokumentation dient der Information unter Einhaltung der Sicherheit und Vertraulichkeit in der Garantie-Kette («chain of custody»). Elektronische Datenträger sind für Information und Archivierung dem Papier gleichwertig.


14.1 Analysenauftrag Der Analysenauftrag wird mit dem vom Laboratorium zur Verfügung gestellten Formular erteilt, aus dem die durchzuführenden Analysen klar hervorgehen sollen. Der Auftrag muss folgende Angaben enthalten: 14.1.1 Eindeutige Identifikation des Auftrages1 • Name des Auftraggebers2 • Datum des Auftrages1 oder des Auftragseingangs • Visum des Auftraggebers1 14.1.2 Begründung und/oder klinische Angaben2 • Vergiftung • Substitution- oder Entzugsbehandlung • Forensisch (z.B. Strassenverkehr) • Überwachung am Arbeitsplatz, personalärztliche Untersuchung • Physiologische Faktoren (z.B. Schwangerschaft, Leber- oder Nierenleiden) • Biologische Individualität (z.B. N-Acetyltransferase) • Verordnete und/oder konsumierte Suchtstoffe, Medikamente oder andere relevante

Substanzen • Andere klinische Angaben (z.B. klinischer Zustand, Dialyse, Allergien) 14.1.3 Probendaten2 (bei forensischen Untersuchungen1) • Datum und Uhrzeit der Probennahme (Asservierung) • Probenmaterial • Art der Probe (Spot, Sammelurin) • Besondere Massnahmen (Notfall) 14.1.4 Personendaten1 • Eindeutige Identifikation (Name, Vorname, Geburtsdatum oder Code1) • Geschlecht2 • Gewicht2 • Adresse oder Lokalisation2 • Probenidentifikation beim Auftraggeber2 14.1.5 Gewünschte Untersuchungen1 • Korrekte Angabe der zu analysierenden Stoffe, Stoffgruppe1 • Zusätzliche Angaben wie z.B. Bestätigungsanalytik2 1 obligatorische Angabe 2 fakultative Angabe 14.2 Bericht Der Eingang nichtkonformer Aufträge ist auf dem Bericht angemessen zu dokumentieren. 14.2.1 Material1 • Art des Probenmaterials1 • Beschreibung des Materials vor und nach der Analyse2 14.2.2 Resultat1 Nachweis mit immunchemischen Methoden: • Name des Einzelstoffes oder der Stoffgruppe1 • Interpretation1 • Name des Referenzstoffes2 • Cut-off für den Referenzstoff2 • Messwert2 • Angabe der gesuchten, jedoch nicht gefundenen Substanzen1 • Angabe der nachgewiesenen, jedoch nicht im Auftrag aufgeführten Substanzen2


Bestätigungsanalysen (chromatographische Methoden): • Name der gefundenen Einzelstoffe1 • Messwert2 • Nachweisgrenzen2, Cut-off2 • Angaben zur Messunsicherheit2 • Befund (siehe Kapitel 12)2 • Angabe der nachgewiesenen, jedoch nicht im Auftrag aufgeführten Substanzen2 14.2.3 Administrative Daten1 • Datum der Probennahme und/oder des Auftragseingangs1 • Datum des Berichtes (Übermittlungsdatum)1 • Datum der Analyse2 • Visum der für die Freigabe des Berichts (auch elektronisch) verantwortlichen Person1 • Übermittlungsart (z.B. Telefon, Fax)2 • Vermerk betreffend Kopien1 • Vermerk betreffend Fakturierung2 • Laboradresse (Adresse für Rückfragen)1 1 obligatorische Angabe 2 fakultative Angabe 14.3 Archivierung Sämtliche unter 14.1 und 14.2 aufgeführten Daten müssen vom Auftraggeber (14.1) und vom Labor (14.2) archiviert werden. Die Daten (Aufträge, Auszüge des Qualitätshandbuches, Messprotokolle, Qualitätskontrollen, Kalibrierungen, Berichte) werden so archiviert, dass es jederzeit möglich ist, eine Kopie eines Analysenberichtes anzufertigen. Elektronische Datenträger (z.B. CD-ROM oder magnetische Datenträger) sind den klassischen Archiven (Papier) vorzuziehen. 14.3.1 Aufbewahrungsdauer für Daten Daten mit ausschliesslich klinischem Charakter sind mindestens 5 Jahre aufzubewahren (wenn nicht anders angeordnet). Daten mit forensischem Charakter sind mindestens 10 Jahre aufzubewahren, falls keine ausdrücklichen Direktiven einer amtlichen Stelle für eine vorzeitige Vernichtung oder Anonymisierung der Akten bestehen. Im Übrigen gelten die Angaben der KBMAL, der QUALAB und des Datenschutzes.

15. Dringlichkeit der Resultate 15.1 Einteilung der Dringlichkeit Die Dringlichkeit wurde in drei Stufen aufgeteilt:

Stufe Aktion A B C D

I : Resultat sollte nach maximal 3 Stunden vorliegen X - - -

II : Resultat sollte nach maximal 24 Stunden vorliegen X - X -

III : Resultat sollte innerhalb weniger Tage vorliegen - X X X

Beispiele I: Spitäler mit Notfallaufnahmestationen. Bei Vergiftungsfällen ist es wichtig, ohne Zeitverlust die toxischen Substanzen nachzuweisen (Notfallsituation). III: Für Therapeuten und Patienten in Substitutionsprogrammen ist es wichtig, dass innert nützlicher Frist ein allfälliger Begleitkonsum nachgewiesen oder ausgeschlossen werden kann.


16. Kosten, Verrechnungen, Analysenliste 16.1 Allgemeine Bemerkungen Generell soll bei der Abrechnung von Suchtmittelanalysen die Tarifierung der eidgenössischen Analysenliste (Herausgeber Eidg. Dep. des Inneren 1994) zur Anwendung kommen. Dieser Tarif basiert auf CAP-Angaben sowie einer ausgedehnten Untersuchung in öffentlichen und privaten Laboratorien der Schweiz. Er ist somit für unsere Verhältnisse repräsentativ. 16.2 Suchtstoffanalytik im klinischen Bereich und in der Differentialdiagnostik (A) Sofern der Kostenträger eine Sozialversicherung ist, ist die Anwendung der Eidg. Analysenliste mit Tarif obligatorisch. Inbegriffen in dieser Tarifierung ist eine (vom untersuchenden Labor nachzuweisende) Qualitätssicherung gemäss der Richtlinien, die von der SULM (KBMAL) und der QUALAB erarbeitet worden ist. Voraussetzung hierzu ist die Anerkennung des ausführenden Labors als medizinisches Laboratorium durch den Kanton und das BSV sowie die Unterzeichnung der Qualitätssicherungsverträge zwischen Kostenträgern und Leistungserbringern oder die Mitgliedschaft des Labors oder Laborleiters bei einer Vereinigung, die diese Verträge kollektiv unterzeichnet hat. Die Verrechnung erfolgt an den Patienten. 16.3 Suchtstoffanalytik der Substitutions- oder Entzugsbehandlung (B) Sofern der Kostenträger eine Sozialversicherung ist, ist die Anwendung der Eidg. Analysenliste mit Tarif obligatorisch (analog 16.2.). Die Verrechnung erfolgt an den Patienten. Sofern der Kostenträger keine Sozialversicherung ist, sind individuelle Tarifgestaltungen tolerierbar. Die Tarife müssen kostendeckend sein. Dabei sind folgende Berechnungsgrundsätze anzuwenden: • Materialkosten (inkl. ev. geliefertem Entnahmematerial) • Apparatekosten (Geräteamortisation, Unterhalt, Energie) • Personalkosten inkl. Versicherungen • Raumkosten • Verwaltungskosten Die Anwendung eines Spezialtarifes bedarf einer vertraglichen Regelung. Die Verrechnung erfolgt an den Auftraggeber oder die Trägerschaft der auftraggebenden Institution sowie eventuell an staatliche Stellen. 16.4 Suchtstoffanalytik für forensische Fragestellungen (C) Es ist anzustreben, dass die Schweizerische Gesellschaft für Rechtsmedizin einen den Bedürfnissen der forensisch-toxikologischen Fragestellungen angemessenen, einheitlichen Tarif erlässt. Er soll sich, wo möglich, eng an der eidg. Analysenliste orientieren. Die Verrechnung erfolgt an den Auftraggeber. 16.5 Suchtstoffanalytik im nichttraditionellen Bereich (D) Für die Verrechnung solcher Analysen muss mindestens der Tarif der eidgenössischen Analysenliste angewendet werden. Für weitere Abklärungen ist der Tarif 16.4 gültig. Die Verrechnung erfolgt an den Auftraggeber.


17. Rechtliche Gesichtspunkte, Normen, Datenschutz 17.1 Generelle Voraussetzungen (vgl. Kapitel 14) • Der Auftraggeber einer Untersuchung auf Suchtstoffe muss eindeutig identifizierbar sein. • Seine Legitimation zur Anordnung der Untersuchungen muss bekannt sein. • Das ausführende Labor muss über entsprechende Qualifikationen und Bewilligungen verfügen. • Die Rückverfolgbarkeit der Resultate muss gewährleistet sein. • Die Qualität der Resultate muss belegbar sein. • Befunde dürfen nur dem Untersuchten respektive von ihm legitimierten oder gesetzlich berechtigten Personen bekanntgemacht werden. • Das ausführende Labor muss dem Auftraggeber eventuelle Unterauftraggeber bekanntgeben. 17.2 Datenschutz Der Schutz der Daten (Rohdaten und Resultate, Patientendaten) ist zu gewährleisten. Grundlage hierzu ist das Datenschutzgesetz sowie das Krankenversicherungsgesetz (KVG). Folgende Gesetze und Normen sind allgemein zu berücksichtigen: • Die ärztliche Schweigepflicht gemäss KVG • Das Datenschutzgesetz • Strafrecht und Amtsgeheimnis 17.3 Legitimierte Auftraggeber

A Medizinalpersonen

B Durch Entzugs- und Substitutionsprogramme oder als Betreuer legitimierte Personen

C Gerichtlich legitimierte Personen oder Institutionen

D Jedermann, der nach zivilrechtlichen Normen ein berechtigtes Interesse hat, sofern der Betroffene informiert und einverstanden ist. Die Verantwortung liegt nicht beim untersuchenden Labor.

17.4 Laboratorien mit Bewilligung für Suchtstoffanalysen

A Kantonal und eidgenössisch zugelassene medizinische Laboratorien gemäss KVV und KLV

B Wie A, zusätzlich andere behördlich autorisierte Untersuchungsstellen

C Forensisch-toxikologische Abteilungen der Institute für Rechtsmedizin (IRM), speziell behördlich autorisierte Untersuchungsstellen

D Wie B, wünschenswerte Zulassung gemäss A


17.5 Gesetzlich notwendige Anerkennungen und Bewilligungen für Laboratorien

Gemäss Eidg. Analysenliste KVG

Vertraglich geregelte obligatorische Qualitätssicherung (Konzept QUALAB)

EJPD, UVEK (ASTRA) oder kantonale

Gerichtsinstanzen

A X X -

B X X -

C - - X

D - - -

17.6 Vertraulichkeit nicht verlangter positiver Resultate

Routinekontrolle Zusätzliche Resultate, die

Rückschlüsse auf vorhandene Krankheiten erlauben

Im Wiederholungsfall (wiederholt gleiche Parameter positiv)

A X X X

B n n X1

C X X1 X

D n n X1

Legende X = mitteilen n = nicht mitteilen X1 = nur (behandelnden) Medizinalpersonen mitteilen


18. Weiterführende Literatur • Baselt RC. Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 6th ed., Chemical Toxicology

Institute, Foster City, CA, 2002. • Wong SHY, Sunshine I (eds.). Handbook of Analytical Therapeutic Drug Monitoring and

Toxicology. CRC Press, Boca Raton, FL, 1997. • Chamberlain J. The Analysis of Drugs in Biological Fluids, 2nd ed., CRC Press, Boca Raton,

FL, 1995. • Liu RH, Goldberger BA (eds.). Handbook of Workplace Drug Testing. AACC Press,

Washington, DC, 1995. • Forensic Toxicology Laboratory Guidelines, Society of Forensic Toxicologists (SOFT), als pdf-

file auf der SOFT Website abrufbar: www.soft-tox.org. • Mandatory Guidelines for Federal Workplace Drug Testing Programs, Substance Abuse and

Mental Health Services Administration (SAMHSA), auf der HHS-Website abrufbar: http://workplace.samhsa.gov.

• UN International Drug Control Programme (UNDCP). Recommended Methods for the Detection and Assay of Heroin, Cannabinoids, Cocaine, Amphetamine, Methamphetamine, and Ring-Substituted Amphetamine Derivatives, United Nations, New York, 1995.

• Iten PX. Fahren unter Drogen- oder Medikamenteneinfluss. Institut für Rechtsmedizin Universität Zürich, 1994.

• Schütz H. Screening von Drogen und Arzneimitteln mit Immunoassays, 3. Aufl., Wissenschaftliche Verlagsabteilung, Abbott GmbH, Wiesbaden, 1999.

• Brenneisen R, Elsohly MA, Murphy TP, Passarelli J, Russmann S, Salamone SJ, Watson DE. Pharmacokinetics and excretion of gamma-hydroxybutyrate (GHB) in healthy subjects (Im Druck).

• Baldacci A,Theurillat R, Caslavska J, Pardubska H, Brenneisen R, Thormann W. Determination of g-hydroxybutyric acid in human urine by capillary electrophoresis with indirect UV detection and confirmation with electrospray ionization ion-trap mass spectrometry. J. Chromatogr. A 2003; 990: 99-110.

• Brenner C, Hui R, Passarelli J, Wu R, Brenneisen R et al; Comparison of Methaqualone Excretion Pattern Using Abuscreen ONLINE and EMIT II Immunoassays and GC/MS ; Forensic Science International 79 (1996) 31-41

• Hoffmann A, Heim R, Brack A, Kobel H, Frey A, Ott H, Petrzilka Th. Psilocybin und Psilocin, zwei psychotrope Wirkstoffe aus mexikanischen Rauschpilzen. Troxler F. Helv. 42, 1557-1570 (1959)

• Hasler F, Bourquin D, Brenneisen R, Bär T, Vollenweider FX. Determination of psilocin and 4-hydroxyindole-3-acetic acid in plasma by HPLC-ECD and pharmacokinetic profiles of oral and intravenous psilocybin in man. Pharmaceutica Acta Helvetiae 72 (1977) 175 – 184

• Hasler F, Bourquin D, Brenneisen R, Vollenweider FX. Renal excretion profiles of psilocin following oral administrataion of psilocybin: a controlled study in man. J. Pahrm. Biomed. Anal. 30 (2002) 331-339


INTERNET LINKS Since the authors have no influence on the mentioned web pages, they refuse categorically every responsibility for damages which could appear at the visitor by clicking these links or by the contents of these web pages. Arbeitsgruppe Suchtstoffanalytik AGSA http://www.cscq.ch/agsa

Botanikseite Botanikus http://www.botanikus.de

Bund gegen Alkohol und Drogen im Straßenverkehr BADS http://www.bads.de/

Bundesamt für Polizeiwesen BAP http://internet.bap.admin.ch/

Bundesamt für Sozialversicherungen BSV http://www.bsv.admin.ch/

Bundesamt für Strassen ASTRA http://www.astra.admin.ch/

Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung BZgA http://www.drugcom.de/

College of American Pathologists CAP http://www.cap.org

Deutsche Industrie-Norm DIN http://www2.din.de/

Eidg. Departement für Umwelt, Verkehr, Energie und Kommunikation UVEK http://www.uvek.admin.ch/

Eidgenössisches Departement des Inneren EDI http://www.edi.admin.ch/

Eidgenössisches Justiz- und Polizeidepartement EJPD http://www.ejpd.admin.ch/ejpd/de/home.html

European Committee for Standardization CEN http://www.cenorm.be/cenorm/index.htm

Giftpflanzen Compendium http://www.giftpflanzen.com/

Hofmann, Foundation Albert - AHF http://www.hofmann.org/

Informationsseiten zum Thema Drogen und Drogenscreening http://www.drogenscreening.info

Interdisziplinäres Drogenlexikon mit Drogen-Linkliste http://www.drogen-wissen.de/dr_k.html

International Symposium : 100th Birthday of Albert Hofmann LSD http://www.lsd.info/

Krankenpflege-Leistungsverordnung KLV http://www.admin.ch/ch/d/sr/c832_112_31.html

Krankenversicherungsgesetz KVG http://www.admin.ch/ch/d/sr/c832_10.html

Krankenversicherungsverordnung KVV http://www.admin.ch/ch/d/sr/c832_102.html

Krankheiten und Beschwerden von A bis Z: Drogen und Sucht http://hausarzt.qualimedic.de/Drogen.html

Kriterien zum Betreiben von medizinisch-analytischen Laboratorien KBMAL http://www.qualab.ch/KBMAL14.pdf

Party-Project http://www.party-project.de/

Public education psychoactive drugs and drug use LYCAEUM http://www.lycaeum.org

Relationship Between Humans & Psychoactives EROWID http://www.erowid.org/

Schweizerische Kommission für Qualitätssicherung im med. Labor QUALAB http://www.qualab.ch

Schweizerische Union für Laboratoriumsmedizin SULM http://www.sulm.ch/

Schweizerisches Zentrum für Qualitätskontrolle CSCQ http://www.cscq.ch/

Society of Forensic Toxicologists SOFT http://www.soft-tox.org

Toxikologie in der Notfallmedizin GIFTE http://www.gifte.de

U.S. Department of Defence DOD http://www.defenselink.mil/

U.S. National Institute on Drug Abuse NIDA http://www.nida.nih.gov/

U.S. Substance Abuse and Mental Health Services Administration SAMHSA http://www.samhsa.gov/

Verein für Medizinische Qualitätskontrolle MQ http://www.mqzh.ch/


19. Mitglieder der Arbeitsgruppe

Name Funktion / Vertretung Adresse

Bertschi, Ingeborg Schweizerischer Verband der Diagnostica- und Diagnostica-Geräte-Industrie (SVDI)

Abbott AG, Diagnostics Division Neuhofstrasse 23 6341 Baar Tel: +41 (0) 41 768 4403 Fax: +41 (0) 41 768 4450 E-Mail: [email protected]

Brenneisen, Rudolf Universität Bern Schweizerischer Apothekerverband (SAV)

Universität Bern Dept. Klinische Forschung Murtenstrasse 35 3010 Bern Tel: +41 (0) 31 632 8714 Fax: +41 (0) 31 632 8721 E-Mail: [email protected]

Briellmann, Thomas Schweizerische Gesellschaft für Rechtsmedizin (SGRM)

Institut für Rechtsmedizin Forensische Chemie und Toxikologie Pestalozzistrasse 22 4056 Basel Tel: +41 (0) 61 267 3895 Fax: +41 (0) 61 267 3907 E-Mail: [email protected]

Deom, André Vasey, Sylvie

Schweizerisches Zentrum für Qualitätskontrolle

CSCQ 2 Petit Bel-Air 1225 Chêne-Bourg Tel: +41 (0) 22 305 52 36 Fax: +41 (0) 22 305 52 38 E-Mail: [email protected] [email protected]

Küffer, Hans

Schweizerische Union für Laboratoriumsmedizin (SULM) Französische Übersetzung Webmaster Schweizerischer Verband der Leiter medizinisch-analytischer Laboratorien (FAMH)

LABCOMPENDIUM Pierrabesse 8 1971 Grimisuat Tel: +41 (0) 27 398 3510 Fax: +41 (0) 27 398 7016 E-Mail: [email protected]

Rentsch, Katharina M. Nationales Referenzlaboratorium für Betäubungsmittel

Institut für Klinische Chemie Universitätsspital Zürich Rämistrasse 100 8091 Zürich Tel: +41 (0) 1 255 2290 Fax: +41 (0) 1 255 4590 E-Mail: [email protected]

Scholer, André Schweizerische Gesellschaft für Klinische Chemie (SGKC)Vorsitz

Kantonsspital Basel Chemielabor 4031 Basel Tel: +41 (0) 61 265 4236 Fax: +41 (0) 61 265 4600 E-Mail: [email protected]


20. Pharmakokinetik, Nachweisbarkeit Die Nachweisbarkeit ist von verschiedenen Faktoren abhängig (siehe Kapitel 12.2). Wir beziehen uns im Anhang 2 auf die Nachweisbarkeit mittels immunchemischer Methoden. Amphetamine und Derivate Metabolismus: (Abbildung 1-4)

Die Metabolisierungs- und Exkretionsraten sind pH-abhängig: saurer pH erhöht (z.B. Amphetamin: bis 78 %/24 h, 68 % unverändert), alkalischer pH senkt Ausscheidung im Urin (45 %/24 h, 2 % unverändert). Methamphetamin wird zu 44 % unverändert, 6 - 20 % als Amphetamin und 10 % als 4-Hydroxymethamphetamin ausgeschieden. Medikamente: Zu beachten ist, dass gewisse Medikamente (Appetithemmer etc.) zu Amphetamin oder Methamphetamin metabolisieren (siehe Abb. 4). MDMA („Ecstasy") wird vorwiegend unverändert ausgeschieden. Metaboliten entstehen durch N-Demethylierung, Ringöffnung, Methylierung und Glucuronidierung (s. Abb. 3).

T½ Elimination: 10 - 30 h. Amphetamin und Methamphetamin erscheinen innerhalb von 20 min nach der Applikation im Urin.

Nachweisbarkeit: Unveränderte Substanz! Bis 48 h z.B. 5 mg Amphetamin oral: bis 29 h.

Abb. 1: Metabolismus des Amphetamins

NH2

CH3

OH

Norephedrin

NH2

CH3

Amphetamin

NH

CH3

OH Glucuronide, Sulfate

NH2

CH3OH

Glucuronide, Sulfate

4-Hydroxyamphetamin

CH3

O

Phenylaceton Benzoesäure

O

NH

O

OH

Hippursäure

OH

O


Abb. 2: Metabolismus des Methamphetamins

CH3

NH

CH3

4-Hydroxymethamphetamin

Methamphetamin

CH3

NH

CH3

OH

NH2

CH3

Amphetamin

Abb. 3: Metabolismus des MDMAs

MDA 3,4-Methylendioxyamphetamin

MDMA 3,4-Methylendioxymethamphetamin

3,4-Dihydroxyamphetamin


3,4-Dihydroxymethamphetamin

4-Hydroxy-3-methoxyamphetamin 4-Hydroxy-3-methoxymethamphetamin

CH3

O

O

NH2

CH3

OH

OH

NH2

CH3

NH

CH3OH

OH

CH3

NH

CH3O

O

H3CO

CH3OH

NH2

CH3

NH

CH3

OH

H3CO


Abb. 4: Substanzen mit Amphetamin oder Methamphetamin als Metabolit

CH3

NH

N

N N

N

CH3

O

CH3

O

Amphetamin als Metabolit

Ethylamphetamin

Clobenzorex

Mefenorex

Fenproporex

CH3

NH

N

CH3

NH

CH3

CH3

NH

Cl

CH3

NH

Cl

CH3

NH N

Amfetaminil

CH3

NH

Prenylamin

Fenetyllin

Methamphetamin als Metabolit

CH3

NCH3

CH3

Dimethylamphetamin

CH3

N

CH3

Benzphetamin

CH3

N

CH3 O

Furfenorex

CH3

N

CH3

CH

Selegilin

CH3

N

CH3

NH

N

NH

N

N

CH3

O

CH3

OCH3

Fencamin

CH3

N

CH3

CH

Selegilin


Barbiturate Metabolismus: (Abbildung 5)

Phenobarbital, Pentobarbital, Cyclobarbital etc.: Oxidation der Substituenten R1 und/oder R2 an C-5 → Hydroxylierung, Carboxylierung etc. mit nachfolgender Konjugatbildung (v.a. Glucuronide). Phenobarbital wird zu 25 %, Pentobarbital zu 50 % unverändert ausgeschieden. Thiobarbiturate: → Desulfurierung S-2. Methylphenobarbital: → N-Demethylierung.

T½ Elimination: 20 - 30 h (Pentobarbital), 48 - 288 h (Phenobarbital) 22 - 29 h (Secobarbital).

Nachweisbarkeit: Bis 5 d (Pentobarbital), Phenobarbital bis 8 d

Abb. 5: Metabolismus der Barbiturate

NH

NH

O

O

O

R2

R1

Hydroxylierung

Carboxylierung NH

NH

O

O

O

R2

R1

OH

O

OH

Glucuronide

Benzodiazepine Metabolismus: (Abbildung 6-8)

1,4-Benzodiazepine (Diazepam, Chlordiazepoxid etc.): Durch Desalkylierung, Oxydation und Hydroxylierung entstehen die Hauptmetaboliten Nordiazepam und Oxazepam, die nach 3-Hydroxylierung als Glucuronide renal eliminiert werden. 7-Nitrobenzodiazepine (Flunitrazepam, Nitrazepam etc.): Metabolisierung durch Reduktion zu 7-Aminoverbindungen, N-Acetylierung, N-Demethylie-rung, 3-Hydroxylierung und -Glucuronidierung. Flunitrazepam wird zu weniger als 1 % unverändert ausgeschieden. Triazolobenzodiazepine: 1- und 4-Hydroxylierung, durch Ringspaltung auch Bildung von Benzophenonen (Alprazolam).

T½ Elimination: 20 - 40 h (Diazepam), 40 - 100 h (Nordiazepam), 10 - 30 h (Flunitrazepam), 8 - 20 h (Bromazepam), 1 - 30 h (Triazolam).

Nachweisbarkeit: Tage bis Monate (nach Langzeitkonsum).


Abb. 6: Metabolismus der 1,4-Benzodiazepine

N

N

Cl

CH3

N

N

Cl

OCH3

N

N

Cl

O

OH

CH3

Medazepam Diazepam Temazepam

N

NH

OCl

O

N

NH

Cl

O

NordiazepamDemoxazepam

N

NH

Cl

O

OH

Oxazepam

Glucuronid

Chlordiazepoxid

N

N

O

NH

CH3

Cl N

N

Cl

O

Prazepam

N

N

Cl

O

OH

3-Hydroxyprazepam

Glucuronid

1,4-Benzodiazepine


Abb. 7: Metabolismus der 7-Nitrobenzodiazepine

NH2

O

OH

O2N

N

NO

R2

R1

NH

OCH3

OH

NH2

N

NO

R2

R1

NH

OCH3

NH2

Flunitrazepam R1 : CH3 R2 : F

Nitrazepam : H : H

Clonazepam : H : Cl

N-Demethylflunitrazepam

N-Acetyl-

7-Amino-

≈≈

≈ ≈

N-Acetyl-3-hydroxy-

7-Amino-3-hydroxy-

≈≈

Glucuronide

Nitrazepam

2-Amino-5-nitrobenzophenon 3-Hydroxy-2-amino-5-nitrobenzophenon

7-Nitrobenzodiazepine

Glucuronid

O2N N

NO

R2

R1

N

NH O

F

O2N

NH2

OO2N


Abb. 8: Metabolismus der Triazolobenzodiazepine

NCl

NR3

NR1

R2

Triazolobenzodiazepine

Alprazolam R1 : CH3 R2 : H R3 : N

Brotizolam : CH3 : Cl : N

Midazolam : CH3 : F : CH

Triazolam : CH3 : Cl : N

Hydroxylierung

NCl

NR3

NR1

R2

OH

OH


Cannabis Metabolismus: (Abbildung 9)

Durch Oxydation an C-11 (und auch in der Seitenkette) resultieren Hydroxy- und Carboxy-Metaboliten, die vorwiegend als Glucuronid ausgeschieden werden.

T½ Elimination: 20 - 30 h (THC-Carbonsäure).

Nachweisbarkeit: Bis zu 3 d (Einmalkonsum), bis zu 30 d (gelegentlicher Konsum, 1 mal pro Woche), bis zu 80 d (Dauerkonsum).

Abb. 9: Metabolismus des Delta-9-Tetrahydrocannabinols (THC)

OCH3

CH3

OH

OHO

OCH3

CH3

OH

CH3

Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC)

OCH3

CH3

OH

OH

11-Hydroxy-THC

11-Nor-9-carboxy-THC

OCH3

CH3

O-Glucuronid

O-GlucuronidO

11-Nor-9-carboxy-THC-mono-/diglucuronid


Cocain Metabolismus: (Abbildung 10)

Die Hauptmetaboliten sind Benzoylecgonin und Ecgoninmethylester (Methylecgonin). Sie entstehen durch enzymatische (Pseudocholinesterase) oder spontane Hydrolyse. Anhydroecgoninmethylester ist ein spezifischer Marker für „Crack"-Konsum, während Cocaethylen nach gleichzeitigem Konsum von Alkohol nachweisbar ist.

T½ Elimination: 0.5 - 1.5 h (Cocain), 3.5 - 8 h (Benzoylecgonin), 3.5 - 6 h (Ecgoninmethyl-ester).

Nachweisbarkeit: 4 - 12 h (Cocain), 1 - 4 d (Benzoylecgonin), bis 5 d (Benzoylecgonin, Langzeitkonsum)

Abb. 10: Metabolismus des Cocains

NCH3

OHO

O ONCH3

OCH3O

O O

NH

OCH3O

O O

Norcocain

Cocain Benzoylecgonin

NCH3

OHO

OH

Ecgonin

NCH3

OCH3O

OH

Ecgoninmethylester


Gamma-hydroxy-buttersäure (GHB, „Liquid Ecstasy“) Metabolismus: (Abbildung 11)

GHB wird durch Alkoholdehydrogenase praktisch vollständig zu unbekannten Oxydationsprodukten metabolisiert. Deshalb werden in der Regel weniger als 5% der GHB-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden (z.B. nur rund 1% nach 25 mg/kg GHB).

T½ Elimination: 30 - 60 min.

Nachweisbarkeit: Nach einer oralen Dosis von 25 mg GHB pro kg liessen sich rund 1% der Dosis im Urin wiederfinden, woraus ein Detektionsfenster von 12 h resultierte.

Pharmakokinetische Parameter:

Plasma (nach 25 mg/kg GHB): tmax = 20-45 min, Cmax = ca. 40 ng/mL. Urin: maximale Konzentrationen nach 30 - 60 min .

Nachweismethode: Es sind zur Zeit noch keine immunologischen Methoden verfügbar. Die Bestimmung aus Plasma oder Urin erfolgt mittels GC, GC/MS oder CE-UV/MS.

Literatur: Brenneisen R, Elsohly MA, Murphy TP, Passarelli J, Russmann S, Salamone SJ, Watson DE. Pharmacokinetics and excretion of gamma-hydroxybutyrate (GHB) in healthy subjects (Im Druck). Baldacci A,Theurillat R, Caslavska J, Pardubska H, Brenneisen R, Thormann W. Determination of g-hydroxybutyric acid in human urine by capillary electrophoresis with indirect UV detection and confirmation with electrospray ionization ion-trap mass spectrometry. J. Chromatogr. A 2003; 990: 99-110. Baselt, RC. Gamma-Hydroxybutyrate. In: Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 6th ed., Biomedical Publications, Foster City, CA, 2002; ISBN 0-9626523-5, S. 472-475.

Abb. 11: Gamma-Hydroxy-Buttersäure

Es sind keine Metaboliten der Gamma-Hydroxy-Buttersäure bekannt. Formel: HO-CH2-CH2-CH2-COOH


Ketamin (2-(2-Chlorophenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon [HCl]) Ketaminhydrochlorid ist ein Narkosemittel, das in der Klinik Verwendung findet. Es wird dort intravenös oder intramuskulär eingesetzt. Ketamin ist rezeptpflichtig, aber nicht dem Betäubungsmittelgesetz unterstellt. Es wurde 1962 erstmalig von der Firma Dupont synthetisiert. Ketamin ist strukturell und pharmakologisch mit Phencyclidin verwandt. In der Techno-Szene ist Ketamin besonders unter dem Namen Special K bekannt. Hier ist es flüssig oder als weisses, kristallines Pulver erhältlich. Ketamin wird hier oral geschluckt, gespritzt oder gesnifft. Metabolismus: (Abbildung 12)

Ketamin wird in der Leber vor allem über N-Demethylierung und Hydroxy-lierung sowie anschliessender Konjugation metabolisiert. Der wichtigste Weg beinhaltet die N-Demethylierung durch Cytochrom P450 zu Norketamin, einem aktiven Metaboliten mit einem Drittel der anästhetischen Potenz des Ketamins (Baselt 2002).

Wirkungsdosis: 200 - 450 mg (oral), 50 - 150 mg (nasal), 30 - 120 mg (i.v., i.m.)

Wirkungseintritt: 15 - 20 min (oral), 5 min (nasal), 2 - 5 min (i.m.), unter 1min (i.v.)

Wirkungsdauer: 1.5 - 2 h (oral), 1 - 1.5 h (nasal), 40 - 80 min (i.v., i.m.)

T½ Elimination: 80 – 190 min (Ketamin) 240 min (Norketamin)

Nachweisbarkeit: 1 d im Urin

Nachweismethode: keine immunologischen Methoden vorhanden, nur mit GC-MS oder LC-MS in Urin (Ketamin, Norketamin, Dehydronorketamin und Konjugate) und Blut nachweisbar

Literatur: Baselt, RC. Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Men, 6th Edition, Chemical Toxicology, Institute, Foster City, California 2002, ISBN 0-9626523-5-0 http://www.drogen-wissen.de/dr_k.html http://www.drogenscreening.info/ketamin.htm http://www.gifte.de/Drogen/ketamin.htm http://www.jugendinfo.de/party-project/infos/ketamin.html

Abb. 12: Metabolismus des Ketamins

O

NHCH3

Cl

Ketamin

O

NH2

Cl

Norketamin Dehydronorketamin

O

NH2

Cl

Hydroxylierung, Konjugation

O

NHCH3

Cl

Ketamin

O

NH2

Cl

Norketamin Dehydronorketamin

O

NH2

Cl

Hydroxylierung, Konjugation


LSD Metabolismus: (Abbildung 13)

Die Metabolisierung wurde im Tierversuch überprüft. Vermutlicher Weg: N-Demethylierung, N-Deethylierung, Hydroxylierung und Glucuronidbildung. Hauptmetabolit, festgestellt nach missbräuchlicher Aufnahme, ist 2-Oxo-3-OH-LSD

T½ Elimination: 3 – 4 h

Nachweisbarkeit: 1 – 2 d

Literatur: Baselt RC. Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Men, 6th Edition, Chemical Toxicology, Institute, Foster City, California 2002, ISBN 0-9626523-5-0

Abb. 13: Metabolismus des LSD

Hydroxy-LSDLysergsäurediethylamid (LSD)

N

NH

CH3H

NO CH3

CH3

N

NH

CH3H

NO CH3

CH3

OH

N

NH

CH3H

NO CH3

CH3

O

2-Oxo-LSD

Glucuronide

N

NH

CH3H

NO CH3

CH3

O

OH

2-Oxo-3-hydroxy-LSD

N

NH

HH

NO CH3

CH3

N-Desmethyl-LSD Hydroxy-LSDLysergsäurediethylamid (LSD)

N

NH

CH3H

NO CH3

CH3

N

NH

CH3H

NO CH3

CH3

OH

N

NH

CH3H

NO CH3

CH3

O

2-Oxo-LSD

Glucuronide

N

NH

CH3H

NO CH3

CH3

O

OH

2-Oxo-3-hydroxy-LSD

N

NH

HH

NO CH3

CH3

N-Desmethyl-LSD


Methadon Metabolismus: (Abbildung 14)

Methadon wird durch Mono-, Di-N-Demethylierung und folgende spontane Zyklisierung zu 2-Ethyliden-1.5-Dimethyl-3.3-Diphenylpyrrolidin (EDDP) und 2-Ethyl-5-Methyl-3.3-Diphenylpyrrolin (EMDP) metabolisiert. Anschliessend erfolgt die Glukuronidierung. Hauptmetabolit ist EDDP.

T½ Elimination: 15 - 55 h

Nachweisbarkeit: Methadon 1.5 – 3 d; EDDP 3 – 4 d

EDDP-Nachweis: Da die Metabolisierung des Methadons durch Interaktion mit Begleitmedikamenten sowie bei schneller Metabolisierung (siehe auch Kapitel 7.8) stark beschleunigt ist, wird für Compliance-Prüfungen die zusätzliche Bestimmung des EDDP empfohlen. Mit dieser zusätzlichen Bestimmung werden auch Methadonzusätze im Urin in manipulativer Absicht (Verkauf des restlichen Methadons/Spikers) erfasst.

Methadon neg pos neg pos

EDDP neg pos pos neg

Keine Methadoneinnahme Methadon-Aufnahme, üblicher Fall Schnelle Metabolisierung, Interaktion durch Medikamente Spiker

Literatur: Baselt RC. Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Men, 6th Edition,

Chem. Toxicology, Institute, Foster City, California 2002, ISBN 0-9626523-5-0

Abb. 14: Metabolismus des Methadons

Methadon

NCH3

CH3

CH3

CH3

OH

NCH3

CH3

CH3

CH3

O

Methadol

NCH3

CH3

H

CH3

OH

Normethadol

EDDP

N CH3

CH3

CH3

N

CH3

CH3

EMDP

p-Hydroxylierung und Glucuronidierung

Methadon

NCH3

CH3

CH3

CH3

OH

NCH3

CH3

CH3

CH3

O

Methadol

NCH3

CH3

H

CH3

OH

Normethadol

EDDP

N CH3

CH3

CH3

N

CH3

CH3

EMDP

p-Hydroxylierung und Glucuronidierung


Methaqualon Metabolismus: (Abbildung 15)

Methaqualon wird durch Hydroxylierung an verschiedenen Stellen meta-bolisiert. Dabei entstehen zahlreiche Metaboliten inklusiv ein Dihydroxy- und ein N-oxidiertes Derivat.

Hauptmetabolite: Methaqualon-N-Oxid, 4’-Hydroxymethaqualon-Glucuronid, 2’-Hydroxymethyl-methaqualon-Glucuronid, 3-Hydroxymethaqualon, 2-Hydroxymethylmetha-qualon-Glucuronid, 6-Hydroxymethaqualon-Glucuronid

T½ Elimination: 20 - 60 h

Nachweisbarkeit: 3 – 4 d

Literatur: Baselt RC. Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Men, 6th Edition, Chem. Toxicology, Institute, Foster City, California 2002, ISBN 0-9626523-5-0 Brenner C, Hui R, Passarelli J, Wu R, Brenneisen R et al; Comparison of Methaqualone Excretion Pattern Using Abuscreen ONLINE and EMIT II Immunoassays and GC/MS ; Forensic Science International 79 (1996) 31-41

Abb. 15: Metabolismus des Methaqualons

N

N

CH3

O

CH3

N

N

CH3

O

CH3

OH

Methaqualon

4`-Hydroxymethaqualon

N

N

O

CH3

OH

N

N

CH3

O

CH3

OH

N

N

CH3

O

OH

N

N

CH3

O

CH3

OH

2`-Hydroxymethaqualon 3`-Hydroxymethaqualon

Glucuronide

2-Hydroxymethaqualon 6-Hydroxymethaqualon

Glucuronide

N

N

CH3

O

CH3

N

N

CH3

O

CH3

OH

Methaqualon

4`-Hydroxymethaqualon

N

N

O

CH3

OH

N

N

CH3

O

CH3

OH

N

N

CH3

O

OH

N

N

CH3

O

CH3

OH

2`-Hydroxymethaqualon 3`-Hydroxymethaqualon

Glucuronide

2-Hydroxymethaqualon 6-Hydroxymethaqualon

Glucuronide


N-Benzylpiperazin (A2) und Verwandte Neue Gruppe von Designerdrogen mit zentral serotoninomimetischer Aktion, welche eine Hemmung des Serotonin-Uptakes und 5-HT1 antagonistische Effekte umfassen. Andere Vertreter dieser Klasse sind 1-(3,4-Methylendioxybenzyl)-piperazin (MDBP), 1-(4-Methoxyphenyl)-piperazin (MeOPP), 1-(3-Trifluoromethylphenyl)-piperazin (TFMPP) und 1-(3-Chlorophenyl)-piperazin (mCPP). Metabolismus: (Abbildung 16)

Der in Abbildung 17 gezeigte Metabolismus wurde von Staack et al. anhand von Tierversuchen und der Analyse von humanem Urin postuliert.

T½ Elimination: Einzige vorhandene Information nicht-publizierter Werte (Patientin aus Case Report (2): ca 5 h


Nicht bekannt

Nachweismethode: Keine immunologischen Methoden vorhanden, nur mittels chromato-graphischer Methoden, z.B. HPLC, HPLC-MS oder GC-MS

Literatur: Staack RF, Fritschi G, Maurer HH. Studies on the metabolism and toxicological detection of the new designer drug N-benzylpiperazine in urine using gas chromatography – mass spectrometry. J. Chromatogr. B 773; 35-46 (2002) Balmelli C, Kupferschmidt H, Rentsch K, Schneemann M. Fatal brain oedema after ingestion of ecstasy and benzylpiperazine. Dtsch. Med. Wschr. 126; 809 – 811 (2001)

Abb. 16: Metabolismus der N-Benzylpiperazine

N-Benzylpiperazin (BZP)

4`-Hydroxy-3`-methoxy-BZP

NNH

NHNH

Piperazin

NH2

Benzylamin

NH

NH2

N-Benzylethylendiamin

NNH

OH

4`-Hydroxy-BZP H3CON

NHOH

NNH

OH

NNH

OH

OH

3`-Hydroxy-BZP


N-Benzylpiperazin (BZP)


NNH

NHNH

Piperazin

NH2

Benzylamin

NH

NH2


NNH

OH


NHOH

NNH

OH

NNH

OH

OH

3`-Hydroxy-BZP



NNH

NHNH

Piperazin

NH2

Benzylamin

NH

NH2


NNH

OH


NHOH

NNH

OH

NNH

OH

OH

3`-Hydroxy-BZP



Opiate Metabolismus: (Abbildung 17)

Diacetylmorphin (Heroin) wird primär enzymatisch (Esterasen) zu 6-Monoacetylmorphin und Morphin metabolisiert und primär als 3-O- und 6-O-Glucuronid ausgeschieden.

T½ Elimination: 3 - 20 min (Diacetylmorphin), 9 - 40 min (6-Monoacetylmorphin), 1 - 7 h Morphin).

Nachweisbarkeit: Bis 48 h (in Einzelfällen bis 72 h), 6-Monoacetylmorphin 8 – 12 h

Differenzierbarkeit Opiat-Konsum:

Der Konsum von Mohnsamen sowie die Einnahme von codeinhaltigen Medikamenten kann zu nachweisbaren Opiatkonzentrationen im Urin führen. Eine sichere Zuordnung ist immunchemisch nur für den Heroinkonsum durch die Messung des 6-Monoacetylmorphins möglich (siehe Kapitel 7.8). Vor allem die Metabolisierung von Codein zu Morphin unterliegt einer hohen interindividuellen Variabilität. Codein-Morphin-Ratios sind deshalb vorsichtig zu interpretieren. Heroin-Konsum: 20 - 200 mg-Tagesdosen ergeben Urinspiegel von 2 - 150 mg/L Morphin, 0.05 - 10 mg/L Codein und 0 - 10 mg/L 6-Monoacetylmorphin (spezifischer Marker für Heroinkonsum). Codein-Konsum: 60 - 240 mg-Tagesdosen ergeben Urinspiegel von 1 - 10 mg/L Morphin und 5 - 50 mg/L Codein. Codein-Morphin-Ratio > 0.5, wenn Morphin > 0.2 mg/L (vgl. Morphin-Konsum: Codein-Morphin- Ratio < 0.5, wenn Morphin > 0.2 mg/L). Mohnsamenkonsum: 1 - 10 g-Tagesdosen ergeben Urinspiegel von 0.1 - 18 mg/L Morphin und 0 - 2 mg/L Codein.

Abb. 17: Metabolismus der Opiate

3,6-Diacetylmorphin (Heroin) 6-Monoacetylmorphin Codein

O

OH

O

NCH3

CH3

O

O

CH3

O

CH3

O

O

NCH3

OH

OCH3

O

O

NCH3

OH

OH

O

NCH3

OH

O

NCH3

Glucuronid-O

O

NCH3

OH

Glucuronid-O

MorphinMorphin-3-O-GlucuronidMorphin-6-O-Glucuronid

XX


Psilocybin Indolalkanamin (verwandt mit Serotonin). Aus Rauschpilzen (Psilocybe mexicana, u.a.), Synthese durch Hofmann et al. Metabolismus: (Abbildung 18)

Psilocybin wirkt als Prodrug und wird durch Esterasen im Darm zu Psilocin, dem eigentlichen Wirkstoff umgesetzt (Entphosphorylierung). Psilocin wird über ein Zwischenprodukt (4-Hydroxyindol-3-yl-Acetaldehyd) in 4-Hydroxytryptophol und das Hauptendprodukt 4-Hydroxyindol-3-yl-Essigsäure umgewandelt.

T½ Elimination: 1.5 – 4.5 h

Nachweisbarkeit: ca 12 h


tmax ~ 30 min., Cmax – 19 ng/mL in Plasma für Psilocin, im Urin 3 – 10% Psilocin, sonst 4-Hydroxy-Indolessigsäure: 1.5 – 4.5 h

Nachweismethode: Keine immunologischen Methoden vorhanden, nur mit chromato-

graphischen Methoden, z.B. GCMS oder LOMS

Literatur: Hoffmann A, Heim R, Brack A, Kobel H, Frey A, Ott H, Petrzilka Th. Psilocybin und Psilocin, zwei psychotrope Wirkstoffe aus mexikanischen Rauschpilzen. Troxler F. Helv. 42, 1557-1570 (1959) Hasler F, Bourquin D, Brenneisen R, Bär T, Vollenweider FX. Determina-tion of psilocin and 4-hydroxyindole-3-acetic acid in plasma by HPLC-ECD and pharmacokinetic profiles of oral and intravenous psilocybin in man. Pharmaceutica Acta Helvetiae 72 (1977) 175 – 184 Hasler F, Bourquin D, Brenneisen R, Vollenweider FX. Renal excretion profiles of psilocin following oral administrataion of psilocybin: a controlled study in man. J. Pahrm. Biomed. Anal. 30 (2002) 331-339

Abb. 18: Metabolismus des Psilocybins

Psilocybin

4-Hydroxyindol-3-yl-essigsäure

N H C H 3

NC H 3

O P O H O

O H

Psilocin

N H C H 3

NCH3

O G l u c u r o n i d

Psilocin-4-O-glucuronid

4-Hydroxyindol-3-yl-acetaldehyd

N H

OH

O H O

N H

OH

O H

4-Hydroxytryptophol

NH

CH3N

CH3

OH

NH

H

OHO


21. Angebot an externen Qualitätskontrollprogrammen Medikamente Suchtstoffe

CH1 CH2 DE1 DE3 DE4 US FR2 IT1 NL ES1 GB1 FI

Drogen

Amphetamine VSU U VSU U U SU SU X U U

Barbiturate VSU U V SU SU SU SU X U U

Benzodiazepine VSU U VSU SU SU - X SU X U U

Cannabis VSU U VSU U U SU SU X U U

Cocain Metaboliten VSU U VSU U U SU SU X U U

Ethanol VSU U VSU SU SU SU SU VSU

Gamma-hydroxy-buttersäure

Ketamin

LSD U U SU U U U

Methadon VSU U U U U U X U U

Methaqualon VSU U U U SU U

Opiate VSU U VSU U U SU SU X U U

Psilocybin

Weitere

Spurenelemente VSU X X X VSU

Flüchtige Substan-zen* und CDT S

Toxische Substanzen** S VSU VSU SU X X X VSU

*) Acetaldehyd, Aceton, Ethanol, Isopropanol, Methanol und Carbohydrate-Deficient Transferrin **) inkl. spezieller Drogen und Medikamente

S = Serum / Plasma V = Vollblut U = Urin W = wässriger Standard X = Stand 1996

CH1, CH2, D1, D2, SF, UK, USA Stand 1999

Restliche Ringversuche Stand 1996


22. Anbieter externer Qualitätskontrollen

Land Adresse Gebiet

Schweiz CH1

Schweizerisches Zentrum für Qualitätskontrolle (CSCQ) Chemin du Petit Bel-Air, CH - 1225 Chêne-Bourg

TDM, Drogen, Forensik

Schweiz CH2

MQ Verein für medizinische Qualitätskontrolle Universitätsspital Zürich, CH - 8091 Zürich

Drogen

Deutschland DE1

GTFCH Institut für Rechtsmedizin und Verkehrsmedizin Prof. Dr. Rolf Aderjan, Voss-Strasse 2, D - 69115 Heidelberg

TDM Forensik toxische Substanzen

Deutschland DE2

Deutsche Gesellschaft für Arbeits- und Umweltmedizin Schillerstrasse 25, D - 91054 Erlangen

Metalle toxische Substanzen

Deutschland DE3

Deutsche Gesellschaft für Klinische Chemie e.V. (DGKC) Referenzinstitut für Bioanalytik Im Mühlenbach 52a, D – 53127 Bonn

TDM Drogen

Deutschland DE4

Institut für Standardisierung und Dokumentation im medizinischen Laboratorium e.V. (INSTAND) Postfach 250211, D - 40093 Düsseldorf

TDM

Finnland FI

Labquality Ratamestrinkatu 11, SF - 00520 Helsinki

Drogen

Frankreich FR1

Laboratoire des services de réanimation rue H. Leguiloux, F - 35033 Rennes-Cedex

Frankreich FR2

Agence du Médicament, Département de Biologie Médicale, 25, Boulevard Saint Jacques, F - 75680 Paris-Cedex 14

TDM

Italien IT1

Fondazione Clinica del Lavoro, Laboratorio di Igiene Industriale I - 27100 Pavia

Metalle toxische Substanzen

Italien IT2

Ospedale CTO via Palagi 1, I - 50139 Firenze

TDM

Niederlande NL

Stichting Kwaliteitsbewaking Klinische Geneesmiddel-analyse en Toxicologie P.O. Bos 43100, NL - 2504 AC Den Haag

Drogen TDM

Spanien ES1

Asociacion Española de Farmaceuticos Analistas (AEFA) AEFA C/ Condado de Treviño, E – 28033 Madrid

Drogen

Spanien ES2

Comision de Control de Calidad, Sociedad Española de Quimica Clinica Liansa 51, E - 08015 Barcelona

TDM

United Kingdom GB1

Cardiff Bioanalytical Services Ltd. Cardiff Medicentre, Heath Park, UK Cardiff CF4 4UJ, Wales

TDM Drogen

United Kingdom GB2

UK-NEQUAS OFFICE Toxicology, Sheffield S5, England

Dachorganisation

US CAP

College of Pathologists 325 Waukegan Road, Northfield, IL 60093-9814 / USA

Richtlinien für die Suchtstoffanalytik · 2007-07-06 · Chromate Farbtest, Streifentests**...

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