LLyymmee--BBoorrrreelliioossee

Seminar Medizinische Chemie

Lydia Bertram und Hans Martin Spindler

WS 2007 / 2008

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Inhaltsverzeichnis Allgemeine Bedeutung ............................... .......................................................................4

Lyme Borreliose ..........................................................................................................................4 Entdeckung und Namensgebung .......................................................................................4 Erreger „Borrelia burgdorferi“ .............................................................................................4 Epidemiologie ..........................................................................................................................5

Zecken ............................................................................................................................................6 Arten und Lebensraum ..........................................................................................................6 Lebenszyklus ...........................................................................................................................7 Ansteckungsrisiko ..................................................................................................................7 Weitere Krankheiten ...............................................................................................................8 Zeckenstich ...............................................................................................................................9

Pathophysiologie ................................... ..........................................................................10 Manifestation nach Erregertyp ..............................................................................................10 Symptome ...................................................................................................................................10

Stadium I ..................................................................................................................................10 Stadium II .................................................................................................................................11 Stadium III ...............................................................................................................................11 Sonstige Symptome .............................................................................................................11

Neuroborreliose .........................................................................................................................12 Spätmanifestationen ................................................................................................................12 Schwangere und Kinder ..........................................................................................................12

Diagnose........................................... ................................................................................13 Labordiagnostik .........................................................................................................................13 Differentialdiagnosen ...............................................................................................................14 Fehldiagnosen ...........................................................................................................................14

Therapie........................................... .................................................................................15 Allgemeines ................................................................................................................................15 Antibiotika-Therapie .................................................................................................................15

Prophylaxe ..............................................................................................................................15 Therapiebeginn ......................................................................................................................15 Therapiedauer ........................................................................................................................16 Antibiotika-Auswahl .............................................................................................................16 Stadienspezifische Therapie ..............................................................................................17 Anwendung: Spezifische Behandlung von Krankheitsbil dern .................................19 Probleme einer Antibiotika-Therapie ...............................................................................19 - Jarisch-Herxheimer-Reaktion ....................................................................................19 Nebenwirkungen der Antibiotika-Therapie ....................................................................20 Wechselwirkungen ...............................................................................................................20 Gründe für ein Therapieversagen .....................................................................................21 Weitere Behandlungsmöglichkeiten ................................................................................21 Therapiemonitoring, Kontrolle und Nachsorge ............................................................21

Therapie-Schemata ...................................................................................................................21 Begleitende Medikationen und Maßnahmen .....................................................................22 Schmerztherapie .......................................................................................................................22

Prävention ......................................... ...............................................................................24 Schutz vor Zecken ....................................................................................................................24

Richtige Kleidung ..................................................................................................................24 Zecken am Körper .................................................................................................................24 Zeckentest ...............................................................................................................................24

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Neue Wirkstoffklasse............................... ........................................................................25 Zielsetzung ..............................................................................................................................25 Problematik .............................................................................................................................25 Entwicklung und Chronologie ...........................................................................................25

Synthetischer Aufbau ..............................................................................................................26 Wirkmechanismus ....................................................................................................................26 Aktive Immunisierung ..............................................................................................................27 Passive Immunisierung ...........................................................................................................28 LYMErix-Fachinformationen ..................................................................................................28

Therapieschema ....................................................................................................................28 Nebenwirkungen ...................................................................................................................28 Kontraindikationen ...............................................................................................................28 Vorsichtsmaßnahmen ..........................................................................................................28 Wechselwirkungen ...............................................................................................................28

Ausblick........................................... .................................................................................28 Kritische Bewertung................................ ........................................................................29 Quellenverzeichnis ................................. .........................................................................30

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Allgemeine Bedeutung Lyme Borreliose

Entdeckung und Namensgebung

Noch vor 20 Jahren war die Lyme-Borreliose (sprich „Laim-Borreliose“) eine, selbst in medizinischen Fachkreisen, relativ unbekannte Krankheit. Erstmalig beschrieben wurde die Krankheit im Jahre 1976. Zu jener Zeit traten in der Stadt Lyme im US-Bundesstaat Connecticut vermehrt ungewöhnliche Symptome einer bis dahin unbekannten Erkrankung auf. Dabei handelte es sich um dermatologische, arthritische und neurologische Beschwerden, die schließlich der bakteriellen Infektionskrankheit Lyme-Borreliose

Abb. 1 Ursprungsort der Borreliose zugeordnet werden konnten. Es dauerte jedoch weitere vier Jahre, bis das Erregerbakteri-um identifiziert werden konnte. Im darauf folgenden Jahr konnte der Forscher Dr. Burgdor-fer die Verbindung zwischen den Borreliose verursachenden Bakterien einerseits und den Zecken als Überträger andererseits herstellen. Ihm zu Ehren wurde die Borrelien-Spezies als „Borrelia burgdorferi“ bezeichnet.

Erreger „Borrelia burgdorferi“ Das für die Borreliose verant-wortliche Bakterium „Borrelia burgdor-feri“ gehört zur Gruppe der Spirochä-ten und wurde nach dem französi-schen Bakteriologen Borrel benannt. Mit 5 bis 25 µm ist es dabei relativ groß. Bis 1997 wurde das gesamte Genom des Bakteriums entschlüsselt. Drei Jahre später wurde in der Zeit-schrift „Science“ ein Artikel publiziert, nach dem „Borrelia

Abb. 2 Borrelia burgdorferi im Dunkelfeldmikroskop burgdorferi“ das erste pathogene Bakterium sei, welches nicht auf Eisen angewiesen ist. Als Wirte dienen dem Bakterium unter anderem kleine Nagetiere, Igel, Füchse, Rehwild und Vögel. Als Vektoren dienen dann vor allem Zecken, die die Krankheit hauptsächlich auf Säugetiere wie den Menschen oder Vögel übertragen. Auch Milben sind in der Diskus-sion. Gesichert ist jedoch die Übertragung durch Bremsen, obwohl sie im Vergleich zu Ze-cken nur eine untergeordnete Rolle spielen. Da die Borrelien sich nach der Infektion nicht lange in der Blutbahn aufhalten, sondern rasch in das Gewebe wandern, rufen sie die ver-schiedensten Symptome hervor. In den schlecht durchbluteten Körperregionen sind sie

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zum einen besser vor dem Immunsystem geschützt und zum anderen sind sie auch schlechter mit Antibiotika behandelbar. Je nachdem, welche Beschwerden überwiegen, können sich sehr heterogene Krankheitsbilder ergeben und erschweren die Diagnostik somit erheblich. Hinzu kommt eine mit 8 bis 35 Stunden sehr hohe Generationszeit. Das Darmbakterium E.coli benötigt im Vergleich dazu nur 20 Minuten um sich einmal zu teilen. Daraus resultiert eine zum Teil sehr hohe Latenzzeit, was bedeutet, dass die Krankheit erst nach einem größeren Zeitraum nach der Infektion manifest wird. Schließlich können die Borrelien unter Stressbedingungen auch Zysten bilden um längere Zeit zu persistieren und unter besseren Bedingungen wieder aktiv zu werden. Neben „Borrelia burgdorferi“ gibt es weitere Borrelienarten, die das Rückfallfieber übertra-gen können, welches ebenso eine Borreliose ist. Allerdings zeichnet sich das Rückfallfie-ber durch einen akuteren Krankheitsverlauf aus.

Abb. 3 Die globale Verteilung der Spezies von Borrelia burgdorferi

Die humanpathogene Art „Borrelia burgdorferi“ kann wiederum in verschiedene Genospe-zies differenziert werden, die Studien zufolge unterschiedliche Krankheitsmanifestationen hervorrufen können. Die wichtigsten Spezies sind hierbei B.B. sensu stricto, B.B. garinii und B.B. afzelii. Während Erstere lediglich in den USA anzutreffen ist, kommen in Europa alle drei Spezies vor. Aufgrund dessen sind nicht alle Daten aus den USA auf unsere Re-gion übertragbar und erschweren somit Diagnose und Behandlung.

Epidemiologie Laut den Daten des Robert-Koch-Instituts ist die Borreliose die am häufigsten in Europa durch Zecken übertragene Erkrankung. Grundsätzlich ist die Borreliose aber weltweit auf der nördlichen Halbkugel anzutreffen, wie der Abbildung 2 zu entnehmen ist. Je nach Quellenangabe variiert die Anzahl der neu infizierten Personen in Deutschland pro Jahr zwischen 50000 und 160000, wobei eine Zahl in der Größenordnung von 80000 bis 100000 mit einer Inzidenz von ungefähr 0,1 Prozent als realistisch angesehen werden dürfte. Um dies zu präzisieren fehlen allerdings exakte und vor allem flächendeckende Zahlen. Obwohl in den Bundesländern Berlin, Brandenburg, Mecklenburg-Vorpommern, Sachsen-Anhalt, Sachsen und Thüringen eine Meldepflicht basierend auf Länderverord-nungen besteht, gibt es keine Meldepflicht aufgrund des Infektionsschutzgesetztes.

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Zecken

Arten und Lebensraum

Zecken gehören zu den Spinnentieren und sind Parasiten. Weltweit sind mehr als 800 Ze-ckenarten bekannt. Man kann sie in drei Arten unterteilen: Lederzecken, Schildzecken und eine Mischgattung, die jedoch wenig erforscht ist und bisher nur aus Afrika bekannt ist. Im Vergleich zu Schildzecken besitzen die Lederzecken keinen Panzer auf dem Rücken. Als Wirt bevorzugen sie Tauben. Borreliose kann beim Stich von ihnen nicht auf den Men-schen übertragen werden, dafür sind aber starke allergische Reaktionen möglich. Während in den USA für die Übertragung von Borreliose hauptsächlich Ixodes dammini verantwortlich ist, heißt die bei uns wichtigste heimische Art Ixodes ricinus, der gemeine Holzbock. Sie findet in unserem Lebensraum als anpassungsfähiges Lebewesen ideale Bedingungen vor und ist bis 1500m Höhe anzutreffen. Häufig sind sie in Laubwäldern mit üppigem Unterholz, an Waldrändern und Waldwegen zu finden. Entgegen der landläufigen Meinung fallen Zecken nicht von Bäumen, sondern halten sich meistens auf niedrig wach-senden Pflanzen bis 1,50m Höhe auf und lassen sich von einem vorbeilaufenden Wirt ab-streifen! Bei Hitze oder Kälte schützen sie sich, indem sie sich ins Erdreich eingraben oder unter Laub verstecken. Aktiv werden sie besonders im Sommer am Vormittag sowie abends und nachts.

Abb. 4 Ixodes ricinus (Holzbock): Zeckenstadien

Adulte weibliche Zecke

Larven

Nymphe

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Lebenszyklus

Insgesamt kann man das Leben der Zecken in drei Entwicklungsstadien einteilen, was üblicherweise zwei bis drei Jahre dauert. Der Zyklus beginnt mit der Eiablage im herbstli-chen Laub. Im darauffolgenden Frühjahr schlüpfen dann die farblosen und nicht einmal 1

mm großen Larven. Die weitere Entwicklung hängt davon ab, wann sie einen Wirt finden, von dem sie Blut saugen können. Gelingt dies noch im Frühjahr, so können sich aus den Larven noch im Sommer die etwas größeren Nymphen ent-wickeln. Geschieht dies erst später, so verschiebt sich dieser Schritt in das nächste Frühjahr. Die Nym-phen wiederum benötigen ebenfalls eine Blutmahlzeit um sich schließ-lich zur adulten Zecke umwandeln zu können. Während die Weibchen als ausgewachsene Zecke ein letz-tes Mal Blut saugen, werden sie von den Männchen begattet, die daraufhin sterben. Die weiblichen Zecken tragen etwa 3000 Eier aus und gehen dabei zugrunde.

Abb. 5 Zeckenentwicklung und Übertragung der Borrelien Ansteckungsrisiko

Das Ansteckungsrisiko hängt einerseits von der regionalen Durchseuchung des Zecken-gebietes mit Borreliose ab und andererseits von der Dauer des Saugaktes, welches im direkten Verhältnis zum Übertragungsrisiko steht. Bei der Durchseuchung herrscht ein deutliches Nord-Süd-Gefälle in Deutschland vor. Während in den norddeutschen Gebieten Zecken zu 6 bis 10 Prozent mit Borrelien infiziert sind, tragen weiter südlich 20 bis 30 Prozent der Zecken den Erreger in sich. Außerdem variiert die Durchseuchungsrate stark, je nach Entwicklungsstadium der Zecke. Adulte Ze-cken tragen zu 20 Prozent, Nymphen zu 10 Prozent und Larven nur zu 1 Prozent Borrelien in sich. Wird man von einer Zecke gestochen, so steigt das Risiko mit der Zeitdauer des Saugak-tes an. Da sich die Bakterien im Darm der Zecke aufhalten, benötigen sie eine zeitlang, um bei Blutaufnahme bis zum Stechapparat zu gelangen. In aller Regel dauert dieser Vor-gang etwa zwölf Stunden. Deswegen ist es ratsam, eine Zecke so schnell wie möglich und sachgemäß zu entfernen.

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Des weiteren schwankt das Risiko jahreszeitenbedingt und ist in den Monaten von März bis Oktober am größten. Letzten Endes infizieren sich nach dem bisherigen Erkenntnisstand 1,5 bis 6 Prozent der von Zecken gestochenen Personen und bei 0,3 bis 1,4 Prozent der Betroffenen ist mit ei-ner manifesten Erkrankung zu rechnen.

Weitere Krankheiten

Von der Borreliose zu differenzieren sind diverse andere Krankheiten, die durch Zecken übertragen werden können.

Allen voran wäre hierbei die Frühsommer–Meningoenzephalitis (FSME) zu nennen. Hierbei handelt sich um eine virale Erkran-kung, bei der fiebrige, grippe-ähnliche Symptome mit einer Entzündung der Hirnhäute einhergehen können. Im Gegensatz zur Borreliose können bereits beim ersten Stich Viren übertragen werden. Eine ursächliche Behandlung ist nicht möglich, allerdings steht eine Schutzimpfung zur Verfügung. Insgesamt ist die Prognose relativ günstig. Vor allem bei Kindern und Jugendlichen bleiben kaum neurologische Schäden zurück. Trotzdem sollte die Erkrankung nicht unterschätzt werden, da immerhin 10 bis 20 Prozent der Patienten chronische Schäden davontragen. Auch bei FSME gibt es ein Gefälle der Verbreitung in Nord-Südrichtung, wie auf der Karte in Abbildung 5 zu erkennen ist. (Risi-kogebiete sind gelb, Hochrisikogebiete rot eingefärbt)

Abb. 6 Verbreitung von FSME in Deutschland Eine weitere Gefahr durch Zecken in den USA und Europa stellt die Humane Granulozytä-re Ehrlichiose dar (HGE). Sie ist auch als Anaplasmose bekannt und wird von Bakterien verursacht, so genannten Ehrlichien. Sie können von unterschiedlichen Zeckenarten über-tragen werden. Meist verläuft eine Ehrlichiose symptomlos. Es kann jedoch auch zu Fie-ber, Kopf-, Rücken- und Muskelschmerzen, zu Übelkeit oder zu Komplikationen durch Zu-satzinfektionen mit anderen Bakterien kommen, wobei die Ausheilung unter Gabe von Tetracyclin Antibiotika meistens folgenlos erfolgt.

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Vorwiegend in den Regionen am Mittelmeer tritt durch Übertragung der Auwaldzecke die Babesiose auf. Fieber, Müdigkeit und Muskelschmerzen sind charakteristisch für diese beim Menschen selten vorkommende Erkrankung. Des öfteren ist sie jedoch bei Tieren anzutreffen. Parasiten zerstören, ähnlich der menschlichen Malaria, die roten Blutkörper-chen. Therapiert wird mit Malaria-Medikamenten Weitere weniger häufig vorkommende Zeckenerkrankungen beim Menschen:

- RSSE und Powassan-Enzephalitis (Osteuropa, Asien, Kanada) - Mittelmeerfleckfieber (Südosteuropa) - Rocky-Mountain-Spottet-Fieber (Amerika) - Louping-III-Disease (Britische Inseln) - Colorado-Zeckenfieber (Nordamerika, Europa) - Krim-Kongo-Hämorrhagisches Fieber (Afrika, Asien, Südosteuropa) - Omsker-Hämorrhagisches Fieber (Asien) - Kyasanur-Forest-Disease (Asien) - Neurotoxische Wirkung, Lähmungen, Zeckenparalyse (Australien, Nordamerika)

Zeckenstich

Bevor die Zecke zustechen kann, muss sie auf ihren Wirt gelangen. Mit ausgestreckten Vorderbeinen verharrt sie auf der Pflanzenspitze, um sich mit den sogenannten Tarsalkral-len als Widerhaken bei dem Opfer festzukrallen. Da die Zecke keine Augen besitzt, kann

sie keine visuellen Reize aufneh-men. Stattdessen liefert ihr das Hal-ler’sche Organ thermische und che-mische Reize. Ist sie auf ihrem Wirt angelangt, sticht sie in den seltens-ten Fällen auch dort zu. Häufig sucht die Zecke eine warme, feuchte und gut durchblutete Körperregion, wie z.B. Achseln, Kniekehlen, Ohren, die behaarte Kopfhaut oder den Geni-talbereich auf. Mit ihren scherenarti-gen Mundwerkzeugen (Cheliceren) reißt sie die Haut ihres Opfers auf und höhlt mit ihrem "Stechrüssel" (Hypostom) ein Loch in das Gewe-be, das sich mit Blut anreichert. Je-nes saugt sie immer wieder ab, weswegen man von einem Zecken-stich und nicht von einem Biss spricht. Mit Hilfe vieler kleiner Zäh-ne, die als Widerhaken dienen, ver-ankert sie sich in der Haut und ist dadurch schwerer zu entfernen. Von dem ganzen Vorgang merkt der Wirt indes nichts, da die Zecke eine be-täubende Substanz absondert.

Abb. 7 Stechapparat der Zecke

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PPaatthhoopphhyyss iioollooggiiee Manifestation nach Erregertyp

Die nebenstehende Grafik veran-schaulicht nochmals die Heterogenität von Borrelia burgdorferi. Die human-pathogenen Spezies sind gelb einge-färbt und gehören zu dem Komplex Borrelia burgdorferi sensu lato (Bbsl). Bei Hautmanifestationen wie Erythe-ma migrans und Acrodermatitis chro-nicans (ACA) ist häufig B. afzelii in-volviert. Neurologische Krankheits-bilder weisen in der Regel auf eine Infektion von B. garinii hin. Die mit Arthritis assoziierten Stämme sind heterogener Natur. Abb. 8 Heterogenität von Borrelia

burgdorferi sensu lato (s.l.)

Symptome

Die Borreliose wird anhand des Krankheitsverlaufes in drei Stadien eingeteilt, wobei auch Phasen übersprungen werden können. Auch Spontanheilungen sind möglich.

Stadium I

Nach einer Inkubationszeit von mehre-ren Tagen bis hin zu Wochen manifes-tiert sich das als Wanderröte bekannte Erythema migrans. Um die Stelle des Zeckenstichs entsteht ein oftmals scharf abgegrenztes schmerzloses, sich zentrifugal ausbreitendes Erythem, das im Zentrum oft eine Aufhellung aufweist. Unspezifisches allgemeines Unwohlsein begleitet oftmals diese Phase.

Abb. 9 Erythema migrans

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Stadium II

Bleibt die Borreliose unentdeckt, sodass der Erreger streuen kann, so steigt die Gefahr, dass die Infektion nach Wochen bis Monaten in ein chronisches Stadium übergeht, was schwere Spätfolgen mit sich führen kann. Leitsymptom des Stadiums II ist die Meningopo-lyneuritis (Garin-Bujadoux-Bannwarth-Syndrom). Da-bei leidet der Patient unter stechenden Schmerzen, die häufig in lokaler Verbindung zum Zeckenstich bzw. Erythema migrans stehen. In den meisten Fällen ge-hen diese Symptome mit einer ein- oder beidseitigen Fazialparese einher.

Abb. 10 Borrelienlymphozytom Zudem treten nicht selten auch kardiale Schädigungen auf. Seltener beobachtet wird die Hautmanifestation Lymphadenosis cutis benigna Bäfverstedt, zu deutsch Borrelien-Lymphozytom. Darunter versteht man einen rötlich-lividen Tumor, der bevorzugt an Ohr-läppchen, Mamillen oder Skrotum auftritt.

Stadium III

Nach Monaten bis hin zu Jahren kann es zu einer regelrechten Erregerpersistenz kom-men, die sich in Lyme-Arthritis und der Acrodermatitis chronica atrophicans Herxheimer offenbart.

Bei der Lyme-Arthritis sind überwiegend die Kniegelenke betroffen. Aber auch an den Sprunggelenken, Ellenbogen-, Finger-, Zehen- und Handwurzel-gelenken sowie Kiefergelenken kann man an Lyme-Arthritis leiden. Die Acrodermatitis chronica atrophicans Herx-heimer führt zur Hautatrophie und ist oft an den Extremitäten festzustellen. Die chronische En-zephalomyelitis ist eine weitere, allerdings sehr seltene Spätmanifestation der Lyme-Borreliose mit Para- und Tetraparesen.

Abb. 11 Acrodermatitis chronica atrophicans

Sonstige Symptome Neben diesen signifikanten Symptomen der aufgeführten Stadien kann die Borreliose zu-sätzlich durch uncharakteristische Beschwerden wie Kopfschmerzen, Fieber, Glieder-schmerzen, Sehbeschwerden, Schwindel, Übelkeit und Erbrechen in Erscheinung treten.

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Neuroborreliose

Kommt es zu einer Entzündung im zentralen und peripheren Nervensystem, so handelt es sich um die als problematisch geltende Neuroborreliose. Oftmals tritt sie im Zusammen-hang mit diversen oben genannten unspezifischen Krankheitssymptomen auf, weswegen sie nicht gleich erkannt wird. Die Neuroborreliose kann vom Verlauf grob in drei Stadien unterteilt werden. Zu Beginn zeigen sich die gleichen Symptome wie bei einer gewöhnlichen Borreliose-Infektion. In der darauf folgenden Phase tritt dann häufig das Garin-Bujadoux-Bannwarth-Syndrom auf. Starke Schmerzen treten vor allem nachts auf und betreffen die Gebiete, in denen die Nerven versorgt werden. Begleitend treten häufig Lähmungen auf. In der letzten Phase zeigen sich vermehrt Allgemeinbeschwerden wie chronische Müdigkeit, Erschöp-fungszustände, Gedächtnisstörungen, Schlafstörungen und Depressionen. Bleibt eine frühzeitige und adäquate Behandlung mit Antibiotika aus, so kann dieser Zustand chronifi-zieren, wobei bleibende Schäden zurückbleiben können.

Spätmanifestationen Selbst wenn die meisten Beschwerden nach erfolgreicher Heilung verschwinden, können einige Symptome verbleiben. Diese werden unter dem Begriff Post-Lyme-Syndrom zu-sammengefasst. Hinter diesem Begriff verbergen sich Beschwerden wie Abgeschlagenheit, Gelenkschmer-zen, chronische Neuropathien bis hin zu Herzproblemen. Schwangere und Kinder Bislang gibt es zwei Studien, die sich mit Borreliose in der Schwangerschaft beschäftigten. Allerdings wurden darin nur dir lebend geborenen Kinder infizierter Mütter untersucht. So-mit bleibt offen, ob ein Zusammenhang zwischen Borreliose und Fehlgeburten bzw. dem plötzlichen Kindstod existiert. Immerhin konnte nachgewiesen werden, dass Borrelien durch die Plazenta von der Mutter an das Kind weitergegeben werden. Eine Therapie wird im Falle einer Infektion bei der Mutter empfohlen, wobei aber die ver-ordneten Antibiotika nicht fruchtschädigend sein dürfen. (Momentan werden hierbei E-rythromycin, Amoxicillin, Ceftriaxon und Cefotaxim eingesetzt.) Aufgrund der geringeren Körpermaße sind Zecken bei Kindern überwiegend im Kopf-Hals-Bereich oder unter den Achseln zu finden. Zecken sollten wegen der möglichen Übertra-gungsgefahr von Borreliose schnellstmöglich und fachgerecht entfernt werden. Zusätzlich sollten Kinder in Risikogebieten gegen FSME geimpft sein.

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Diagnose Die Lyme-Borreliose ist in erster Linie eine Verdachtsdiagnose. Sie basiert zum einen auf der Anamnese und zum anderen auf der Labordiagnostik. Leider gibt es bis dato kein 100% valides Verfahren, zumal die Verfahren nicht standardisiert sind und zum Teil recht unterschiedliche Ergebnisse liefern. Labordiagnostik In der Labordiagnostik gilt als wichtigstes Hilfsmittel der Nachweis spezifischer Antikörper im Serum oder Liquor. Hierbei bedient man sich der Stufendiagnostik. Im ersten Schritt wird ein ELISA-Verfahren oder Immunfloureszenztest eingesetzt. Verläuft diese erste Stu-fe positiv, so wird als Bestätigungstest ein Immunoblot durchgeführt. Trotz allem muss darauf geachtet werden, dass ein positives Ergebnis nur im Kontext mit entsprechenden klinischen Befunden für eine Lyme-Borreliose spricht. So können hohe IgG-Antikörper-Titer beispielsweise über Jahre hinweg nach einer möglicherweise klinisch inapparenten Infektion bestehen bleiben. Falsch-positive Reaktionen sind auch durch an-dere Erkrankungen möglich. Unter anderem können dies Autoimmunerkrankungen, bakte-rielle Erkrankungen wie Syphilis und viral bedingte Krankheiten wie Epstein-Barr- und an-dere Herpes-Virus-Infektionen sein. Umgekehrt schließt ein negatives Resultat eine Er-krankung keineswegs aus. Ungefähr jeder zweite Erythema-migrans-Fall verläuft serone-gativ. Eine direkte Möglichkeit des Nachweises ist Anzucht bzw. der visuelle Detektion im Mikro-skop durch Dunkelfeldmikroskopie. Da die Borrelien nur in geringer Konzentration in den Körperflüssigkeiten vorkommen, ist hierzu besonders Biopsiematerial der Haut in den Are-alen der Wanderröte geeignet. Jedoch kommt dieser Nachweis meist nur als Zweitlösung in Frage, weil die Anzucht des Keims aufgrund der langsamen Reproduktion ziemlich zeit-aufwändig ist und auch an das Nährmedium besondere Anforderungen gestellt werden müssen. Eine ähnliche Sensitivität weist die Polymerase-Kettenreaktion auf. Bei Gelenkpunktaten ist sie sogar wegen der höheren Aufenthaltswahrscheinlichkeit von Borrelien vorzuziehen. Der indirekte Nachweis wird oft bei Untersuchungen von Zecken auf Borreliose angewandt und widmet sich hauptsächlich epidemiologischen Fragestellungen. Um nach einem Stich sicher zu gehen, dass die Zecke nicht mit Borreliose-Erregern infiziert war, kann die Zecke an Speziallabore geschickt werden, wo mittels PCR eine sehr genaue Aussage getroffen werden kann. Es ist jedoch zu beachten, dass das Robert-Koch-Institut darauf hinweist, dass allein aus positiven Ergebnissen von Zeckenuntersuchungen keine Indikation zur Antibiotika-Prophylaxe abgeleitet werden sollte! Der Vollständigkeit halber soll an dieser Stelle der so genannte Lymphozyten-Transformations-Test erwähnt werden. Zur Zeit wird er in Deutschland in vier Spezial-Laboren durchgeführt, konnte bislang aber nicht in größeren Studien auf Gültigkeit über-prüft werden. Dabei handelt es sich um den Nachweis zellulärer T-Zellaktivitäten. Diese sind in geeigneter Nährlösung unter Antigenzugabe zu Lymphozyten des Patienten zu be-obachten. Radioaktiv markierte DNA-Basen dienen als Sonden und deuten auf in der Ana-lyse spezifisch sensibilisierte Lymphozyten hin.

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Differentialdiagnosen Borreliose weist ein ziemlich breites Spektrum von Symptomen auf. Deswegen ist es zu-nächst ratsam, andere durch Zecken übertragene Krankheiten auszuschließen. Zeigen sich neurologische Beschwerden, so ist es essenziell, gegenüber Multipler Sklerose als Ursache abzugrenzen. Eine schwerwiegende Fehlbehandlung mit Steroiden anstatt Anti-biotika wäre die Folge. Ebenso sollte die Möglichkeit einer Arthritis abgeklärt werden, um nachfolgend richtig zu behandeln. Je nach Ausprägung des Krankheitsbildes ist eine Diffe-renzierung nicht immer einfach. Dennoch sollte eine genaue Diagnose einen hohen Stel-lenwert einnehmen, da sich alle weiteren Schritte hiernach richten und der Erfolg der Be-handlung unmittelbar beeinflusst wird.

Fehldiagnosen Da sich eine Infektion mit Borrelien auf sehr mannigfaltige Art darstellen kann, ist eine Verdachtsdiagnose oft nicht einfach für den Arzt. Erschwerend kommt hinzu, dass es den „Borreliose-Facharzt“ nicht gibt und bei den meisten Ärzten diese Krankheit während Ihrer Ausbildung nicht behandelt wurde. So herrscht heutzutage trotz vieler neu gewonnener Erkenntnisse noch Nachholbedarf in puncto Borreliose. Viele Fehldiagnosen fußen auf mangelnder Sachkenntnis. Deswegen bedarf es auch in Zukunft an weiterer fundierter Aufklärung sowohl in Öffentlichkeit, als auch Fachkreisen.

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Therapie Allgemeines Gerade die komplizierte Therapie der Borreliose sollte eine individuelle „therapeutische Allianz“ zwischen Patient und Arzt darstellen. Der Patient sollte ein Archiv über seine Be-funde anlegen, die dem interessierten Arzt bei der Diagnose helfen können. Das richtige Medikament gegen Borreliose steht noch nicht zur Verfügung, es besteht sei-tens der Industrie kaum Forschungsinteresse. Außerdem kann amerikanische Forschung aufgrund unterschiedlich vorherrschender Zeckenarten nicht grundsätzlich auf Europa ü-bertragen werden. Die Möglichkeiten einer Therapie sind vielfältig und zum Teil widersprüchlich. Sie können, da es keine einheitlichen Therapierichtlinien gibt, variiert bzw. verändert werden. Studien antibiotischer Therapieschemata sind aufgrund niedriger Patientenzahlen oft an-zuzweifeln. Auch das Problem einer korrekten Diagnose und die Frage nach einer mögli-chen Spontanheilungsrate in Stadien I und II stellen Probleme dieser Studien dar. Antibiotika-Therapie

Prophylaxe

Ob prophylaktisch sofort nach einem Zeckenbiss Antibiotika verordnet werden sollten, bleibt in Fachkreisen eine strittige Frage. Die Anwendung könnte mögliche Anfangssym-ptome einer frühen Infektion unterdrücken, so dass Rezidive unerkannt bleiben. Das Medical-Advisory-Committee der Lyme-Disease-Foundation empfiehlt heute die anti-biotische Prophylaxe nach Zeckenstich bei gesundheitlich gefährdeten Patienten. Hierzu zählen neben Schwangeren und Kindern auch Patienten mit einer Immunschwäche. Bei Personen, die in einem Borreliose-Endemiegebiet von einer Zecke gestochen wurden, wenn die Saugdauer länger als 4 Stunden betrug und/oder wenn die Zecke unsachgemäß entfernt wurde, sollte ebenfalls eine Prophylaxe mit Antibiotika begonnen werden.

Therapiebeginn

Alle Stadien der Borreliose müssen hingegen grundsätzlich antibiotisch behandelt werden. Je früher therapiert wird, desto größer ist der klinische Erfolg: Spätmanifestationen können vermieden werden und eine vollständige Heilung ist möglich. Laut „Medical Tribune“ werden Borrelien in Europa schneller übertragen als in den USA, wo eine Übertragung innerhalb der ersten 24 Stunden fast ausgeschlossen ist. In Europa ist eine frühe antibiotische Therapie demnach gerechtfertigt. Dringenden Start für eine antibiotische Therapie stellt das Erythema migrans oder eine akute Neuroborreliose dar. Hier ist eine mikrobiologische Diagnostik überflüssig und sollte in keinem Fall abgewartet werden. Wird die Infektion allerdings nicht oder zu spät erkannt, wird unterdosiert oder zu kurz mit Antibiotika behandelt, kann sich eine chronische Verlaufsform unter Beteiligung des Ner-vensystems der Gelenke und des Herzens entwickeln. Das Therapieziel kann dann nur selten in einer Heilung, sondern in einer Verbesserung der Lebensqualität und im Vermeiden von Invalidität bestehen. Krankheitsschübe können mit hohen Antibiotikadosen nach Jahren für kurze Zeit gestoppt werden.

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In seltenen Fällen kann es trotz Antibiotikatherapie zu späteren Manifestationen kommen (in 1-2% zu Neuroborreliosen, in ca. 1% zur Arthritis). In randomisierten Studien fanden sich keine signifikanten Unterschiede bezüglich verhinderter Spätfolgen durch verschiede-ne Antibiotika.

Therapiedauer

Eine Therapie sollte so lange weitergeführt werden, bis der Patient frei von aktiven Sym-ptomen ist. Sonst kann eine Heilung verhindert werden oder ein Rückfalls auftreten. Daten zeigen eine direkte Korrelation zwischen Dauer und Erfolg beginnend mit 17% Erfolgsquo-te bei einer Therapiedauer von 1 Monat bis zu einem Plateau von 67% bei 5 Monaten. Geringfügige Symptome der Borreliose ("minor" symptoms) können allerdings auch nach antibiotischer Behandlung bestehen bleiben. Dieses Beschwerdebild wird wie bereits er-wähnt als "Post-Lyme-Syndrom" bezeichnet. Bei manchen Patienten ist eine Borreliose im strikten bakteriologischen Sinne leider bis heute nicht heilbar.

Antibiotika-Auswahl

Bis heute gibt es keinen Therapiestandard. Das Medikament, seine Dosierung, Dauer und Applikationsart richten sich nach dem Erkrankungsstadium und dem klinischen Bild. Abb.12 Antibiotika Die Medikation wird außerdem individuell nach Alter, Gewicht, Verträglichkeit und Compli-ance ausgewählt. Tetracycline, Cephalosporine und Makrolide sind in der Behandlung der Borreliose am wirksamsten. Nach in-vitro-Ergebnissen zeigen sich Doxycyclin, Amoxicillin, Cefotaxim und Ceftriaxon am geeignetesten. Die MHK90-Werte liegen zwischen 0,05 und 1 mg/l. Neueste Studien zeigen, dass auch Chinolone und Ketolide in vitro wirksam sind. Doxycyclin wirkt nur bakteriostatisch, so dass der Wirkungseintritt langsam erfolgt. Von Vorteil ist die gleichzeitige Wirkung gegen Ehrlichien, die ebenfalls durch Zeckenbiss über-tragen werden können. Cephalosporine der 1. Generation sind nicht wirksam, die Wirksamkeit der 2. Generation ist mit Amoxicillin und Doxycyclin vergleichbar. Cefuroximaxetil wirkt auch gegen Staphylokokken und eignet sich daher für die Behand-lung atypischer Erytheme. Wegen Nebenwirkungen auf den Magen-Darm-Trakt und hoher Behandlungskosten wird es nur selten angewandt. Am wirksamsten zeigen sich die Cephalosporine der 3. Generation, sie wirken stark bakte-rizid und besitzen eine ausgezeichnete Gewebegängigkeit. Anwendung finden sie auch nach Versagen von Tetracyclin. Das Makrolid Erythromycin zeigt bei alleiniger Anwendung in vivo fast keine Wirkung. Trotz hervorragender in-vitro-Werte hat es klinisch und im Tierversuch enttäuscht, was an unzureichenden Gewebespiegeln liegen könnte. Azalide wie Azithromycin und Clarithro-

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mycin sind bei den erforderten hohen Dosen schlecht magen-, darmverträglich und be-günstigen Candidosen. Theoretisch stellen Makrolide den idealen Wirkstoff dar: Neben dem Vorteil einer niedrigen minimalen bakteriziden Konzentration reichern sie sich im Gewebe an. Negative klinische Ergebnisse werden auf einen sie inaktivierenden pH-Wert in den Vakuolen, in welchen sich die Borrelien aufhalten, zurückgeführt. Aus diesem Grund werden sie zusammen mit Hydroxychloroquin oder Amantadin verab-reicht, welche den pH-Wert in der Vakuole erhöhen und so die Wirksamkeit verbessern. Ob Erythromycin auf diese Weise zu einem wirksameren Antibiotikum gegen Lyme-Borreliose werden kann, ist derzeit nicht bekannt. Das bakterizide Penicillin G ist laut einigen Quellen heute nicht mehr das Präparat der Wahl: Es zeigt MHK90-Werte bis 8mg/l. Außerdem lässt sich der Erreger auch nach hoch dosierter Penicillintherapie wieder anzüchten. Oral-Penicilline zeigen sich im Tiermodell kaum effektiv. Studien, die aufgrund geringer Patientenzahl und kurzer Nachbeobach-tungszeit anzuzweifeln sind, wollen die Wirksamkeit bei Erythema migrans belegen. Schlechte in-vitro-MHK-Werte lassen nur Amoxcillin zur Empfehlung zu, welches vor allem bei Kindern eingesetzt wird. Parenterales Benzylpenicillin zeigt klinisch bewiesene Wirksamkeit bei Neuroborreliose. Keine Studie konnte jedoch wirksame Liquorwerte zeigen, so dass von einer Empfehlung abzusehen ist. Fluconazol darf aufgrund der hohen erreichten Spiegel nur bei neurologischen Sympto-men eingesetzt werden und andere Erkrankungen müssen ausgeschlossen werden. We-gen zahlreicher Wechselwirkungen sollte die Therapie mit einem Antibiotikum immer ab-wechselnd erfolgen.

Stadienspezifische Therapie

Die Anforderungen an eine Therapie der Borreliose richten sich nach dem Stadium der Erkrankung. In der Frühphase treten keine vaskulitischen Prozesse auf, die die Penetrati-on des Antibiotikums behindern würden. Eine orale Therapie ist daher hier oft ausrei-chend. Auch bei Kindern, deren Bindegewebe weniger Kollagen und mehr Proteoglykan-sulfat enthält, reicht oft eine orale Therapie aus. 2 Wochen Behandlungsdauer genügen meist. Stadium I (Lokalinfektionen) lässt sich nach folgendem Schema behandeln: Medikament Dosierung/die Behandlungsdauer Penicillin G oder V 2-4x 1,5 Mega 2-3 Wochen Amoxicillin 3x 500 oder 1000mg (50mg/kg

KG), zusätzlich 3x 500mg Probenecid

2-3 Wochen

Doxycyclin 2-3x 100mg (2-5mg/kg KG) Mindestens 3 Wochen Cefuroxim (bei Versagen von Amoxicillin oder Doxycyclin)

3-4x 500mg 2-3 Wochen

Doxycyclin wird in der Literatur für frühe Stadien als „erste Wahl“ genannt. Für das chroni-sche Stadium existieren keine nützlichen Studien.

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Amoxicillin ist ebenfalls „erste Wahl“. Eine Kombination von Amoxicillin mit Clavulansäure ist sinnlos, da Borrelien wahrscheinlich keine Penicillinase bilden. Ebenfalls geeignet sind Azithromycin oder Ceftriaxon (i.m.,i.v.). Für die Behandlung der Stadien 2 und 3 wird meist eine intravenöse Gabe des Antibioti-kums empfohlen, wobei ein Zeitraum von häufig 3 Wochen erforderlich ist. Hiermit können hohe Blutspiegel des Antibiotikums z.B. auch in Geweben und Gelenken erreicht werden, damit die Erreger sicher abgetötet werden. Aufgrund guter Gewebegängigkeit werden in späten Stadien häufig Cephalosporine der dritten Generation angewandt. Das Stadium II, die sog. Generalisationsphase, kann wie folgt behandelt werden: Medikament Dosierung/die Behandlungsdauer Clarithromycin 500 2x 500mg 2-3 Wochen Azithromycin 500 1x 1 6-9 Tage durchgehend Fluconazol 200mg

(Kinder bis 40kg KG: 100mg) Im Anschluss an eine anti-biotische Therapie 50 Tage lang (nur bei Neuroborreliose)

Cefuroxim und Amoxicillin können wie im ersten Stadium gegeben werden. Bei ZNS-Beteiligung werden auch Cephalosporine i.v. eingesetzt (z.B. Ceftriaxon). Stadium III beinhaltet Spätmanifestationen, die länger als 6 Monate andauern: Medikament Dosierung/die Behandlungsdauer Roxithromycin oder Clarithromycin + Quensyl®

2x 300mg 2x 500mg 2x 200mg

4-6 Wochen

Azithromycin 500 1x 1 3-4 Wochen (3 Tage Behandlung, 3 Tage Pause)

Ceftriaxon 1x 2-4g (50mg/kg KG) Infusion

2-3 Wochen

Cefotaxim 2x3g 2-3 Wochen Cefuroxim 3-4x 500mg 3 Wochen Fluconazol 200mg

(Kinder bis 40kg Kg: 100mg) Im Anschluss an eine anti-biotische Therapie 50 Tage lang

Zehn bis zwanzig Prozent der Patienten im dritten Stadium sprechen nur ungenügend o-der gar nicht auf Antibiotika an. Eine Therapieresistenz ist möglich, in diesem Falle sollte die Diagnose nochmals kritisch überdacht werden.

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Anwendung: Spezifische Behandlung von Krankheitsbil dern

Nach neuen Forschungsergebnissen aus den USA lässt sich eine mögliche Borrelien-Infektion durch die Gabe von Doxycyclin (2 x 100 mg für einen Tag) innerhalb von 72 Stunden nach einem Zeckenstich unterbinden. Bei einem Erythema migrans werden meist über zwei Wochen Doxycyclin (Heilerfolge >90%), Amoxicillin oder Cefuroxim gegeben. Gegen Akrodermatitis chronica atrophicans (ACA) sowie bei der Behandlung der Lymearthritis kommen orale Tetrazykline, Clari- oder Azithromycin oder alternativ Cephalosporine i.v. zum Einsatz. Abb. 13 ACA Bei Karditis sind v.a. Cephalosporine der dritten Generation indiziert. Eine akute Neuroborreliose kann mit Ceftriaxon oder Cefotaxim, Doxycyclin oder Penicillin behandelt werden. Nachweislich eignet sich Fluconazol. Bei einer chronischen Neurobor-reliose ist nur die Wirkung von Cephalosporinen der dritten Generation durch Studien be-legt. Die Therapiedauer verlängert sich auf 3 Wochen.

Probleme einer Antibiotika-Therapie

Die Symptome einer Borrelien-Infektion treten alle vier Wochen in Zyklen auf. Dies stellt vermutlich den Zell-Zyklus des Organismus dar, wobei die Teilungsphase einmal im Monat auftritt. Da die Bakterien nur in der Teilungsphase für ein Antibiotikum empfindlich sind, sollte die Therapie mindestens einen ganzen Generationszyklus umfassen. Die Behand-lungsdauer sollte also mindestens vier Wochen betragen. Gerade diese wiederkehrenden Beschwerden deuten darauf hin, dass lebende Borrelien vorhanden sind und dass die antibiotische Therapie fortgesetzt werden sollte. Ein Anspre-chen der Therapie lässt sich daran erkennen, dass die Schwere der Symptome abnimmt. Das große Problem der Behandlung und auch Grund für die lange und hoch dosierte The-rapie besteht darin, dass Borrelien sich in schlecht durchbluteten Körperregionen wie im Bindegewebe „verschanzen“. Borrelien können nach begonnener Antibiose in Blut und Liquor eine Art Ruhestadium annehmen. Sie verkapseln sich mit Hilfe eines Proteinman-tels zu zystischen Formen, welche durch gängige Antibiotika nicht erreichbar sind. Ruhen-de Keime, sog. Persister, können unter Umständen eine Therapie überdauern. Rezidive, die durch Persister im Kollagen ausgelöst werden, sind noch nach bis zu zwei Jahren möglich. Hier kann das gut ZNS- und Gewebegängige Metronidazol eingesetzt werden. Nachteilig sind allerdings evtl. Tumorinduktion, Beeinträchtigungen des Nervensystems, möglicher Pilzbefall, das Auftreten von Herxheimer-Reaktionen (s.u.) und die fruchtschädigende Wir-kung.

- Jarisch-Herxheimer-Reaktion

Hiermit beschreiben Physiologe Jarisch und Dermatologe Herxheimer die erste Reaktion des infizierten Körpers auf die intravenöse Konfrontation mit Antibiotika. Sechs bis acht Stunden nach Therapie-Beginn steigt die Körpertemperatur des Patienten bis zu 41°C,

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Schüttelfrost und eine auffallende Hautblässe werden beobachtet. Am zweiten Tag keh-ren sich diese Effekte um: Kopf- und Muskelschmerzen, rote Gesichtsfarbe und ein niedri-ger Blutdruck treten auf. Am dritten Tag verschwinden diese Symptome, Gelenkbe-schwerden können sich aber weiter verschlechtern. Sehr wahrscheinlich wird diese Reaktion durch die Freisetzung von Tumornekrosefaktor bzw. Interleukin 1 aus stimulierten Makrophagen ausgelöst. Anhand der Stärke der Symptome lassen sich die Wirkung des Antibiotikums sowie die Borrelienzahl beurteilen. Tritt die Reaktion überhaupt nicht auf, sind Zweifel an der Diag-nose berechtigt. Wiederkehrende Jarisch-Herxheimer-Reaktionen werden in der vierten Therapiewoche sowie alle vier Wochen bei einer Langzeittherapie beobachtet, man kann einen Zusammenhang mit der Vermehrung der Borrelien vermuten.

Nebenwirkungen der Antibiotika-Therapie

Die Erfahrung zeigt, dass eine solch intensive Therapie im Allgemeinen gut vertragen wird. An eine Pilz-Prophylaxe sollte jedoch stets gedacht werden. Besonders häufig treten Pilzinfektionen auf der Kopfhaut, an den Genitalien, an Fuß- und Fingernägeln, auf der Zunge und im Darm auf. Der Patient sollte auf synthetisches Material bei Strümpfen verzich-ten und sich nach dem Duschen gut abtrocknen. Antimykotika bringen im Falle einer Infektion gute Abhilfe. Abb.14 Pilzinfektion Außerdem ist unter Antibiotika die Fotosensibilität erhöht. Es sollte daher ausreichender UV-Schutz gewährleistet werden. Funktionale Dyspepsie mit Magenschmerzen und Übelkeit sind weitere Nebenwirkungen. Eine Darmsanierung mit lebenden Joghurtkulturen und der Einsatz von Milchsäurebakteri-en helfen dabei, die natürliche Bakterienflora im Darm wieder herzustellen. Um Speiseröh-renreizungen zu vermeiden, sollte viel Wasser getrunken werden. Allergien sind als Nebenwirkung allgemein selten, im Falle von Probenecid jedoch relativ häufig. Bei Frauen kann es des Weiteren zu Hormonschwankungen kommen. Antikörper können unter einer antibiotischen Therapie ansteigen, absinken, selten auch verschwinden. Meist bleiben sie als „Serumnarbe“ bestehen. Zentrales Problem der The-rapie ist, dass viele Mediziner erst bei einer seropositiven Borreliose eine Medikation zu-lassen. Eine seronegative Borreliose kann sich unter Antibiotikatherapie also zu einer se-ropositiven wandeln, was als Beweis für eine Erkrankung nutzen kann. Tatsächlich sind die Konsequenzen einer unbehandelten und chronisch persistierenden Infektion mit Borrelien weit schwerer als die möglichen Folgen einer Therapie.

Wechselwirkungen

Hier gibt es viele Beispiele, von welchen nur einige genannt werden sollen. Besonders Eisen- und Zinkpräparate sowie Mineralstoffe und Antazida neigen zur Kom-plexbildung mit Antibiotika (Tetracyclinen). Aktivkohle kann das Antibiotikum absorbieren und wirkungslos machen, Abführmittel füh-ren zu einer frühzeitigen Ausscheidung mit Wirkungsverlust. Die meisten Kontrazeptiva werden durch Antibiotika in ihrer Wirkung vermindert. Grapefruit-Saft kann durch steigende Arzneistoff-Konzentration im Blut zwar positive Aus-wirkungen auf die Therapie haben, allerdings erhöhen sich ebenso die Nebenwirkungen.

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Gründe für ein Therapieversagen

Zuerst ist hier die allgegenwärtige Non- Compliance zu nennen. Häufig sind daneben zu niedrige Blutspiegel, es darf nicht unterdosiert werden. Laut erfahrenen Ärzten ist eine Therapie unter als 2 Wochen nicht zu empfehlen. Diskutiert wird außerdem eine „Krankheitsbereitschaft“, die durch (unbewußte) seelische Dauerkonflikte oder durch toxische Einflüsse der Borrelien auf das Gehirn hervorgerufen werden und Grund für das Versagen der Therapie sein soll.

Weitere Behandlungsmöglichkeiten

Bleibt die Behandlung erfolglos, so kann eine längere Therapiedauer, eine höhere Dosie-rung, ein anderes Antibiotikum oder eine andere Applikationsart versucht werden. Auch eine Kombinations- oder gepulste Therapie stehen zur Verfügung, des weiteren Sy-novektomie. In einigen Fällen kann die Suche nach begleitenden Erkrankungen oder sog. ″concurrent illnesses″ Abhilfe schaffen.

Therapiemonitoring, Kontrolle und Nachsorge

Der Blutspiegel des Antibiotikums sollte immer wieder bestimmt werden, bis die verträgli-che Dosierung gefunden wurde. Bei der parenteralen Therapie sollten das Blutbild und die Leberwerte mindestens alle zwei Wochen kontrolliert werden. Da keine zuverlässigen Laborparameter zur Feststellung einer Heilung existieren, wird der Erfolg einer Therapie meist klinisch bestimmt. Außerdem wird der Verlauf alle drei Monate nach einer Therapie serologisch kontrolliert. Den Titer direkt nach Therapieende zu bestimmen, ist nicht sinnvoll, weil dieser infolge vermehrter Antigenpräsentation oft sogar noch einmal kurzfristig ansteigt. Der IgG-Titer fällt nach erfolgreicher Therapie oft, aber nicht immer, um eine Titerstufe in drei Monaten ab. Die Kontrolle der Antigenausscheidung im Urin (Erregerproteine finden sich auch bei Re-zidiven) scheint ein verlässlicheres Verfahren zur Beurteilung des Heilungserfolges zu sein. Die Nachsorge muss auch einen eventuellen Symptomwechsel in Betracht ziehen. Therapie-Schemata Aus einem großen Repertoire seien hier lediglich zwei Beispiele erwähnt, da keine wis-senschaftlichen Studien zur Verfügung stehen. Die Schemata beruhen auf Versuchen ein-zelner Ärzte und Arztgruppen und werden können abgewandelt werden. - Gasser-Schema: Ein Therapiezyklus beträgt zwischen 5-6 Wochen: Roxithromycin

wird mit Trimethoprim und Wobenzym kombiniert. 76% der Patienten konnten geheilt werden.

- Therapie in Pulsen (hohe Dosierungen für kurze Zeit, Kombinationen mehrerer Antibio-

tika)

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HBO-Behandlung Bei chronischer Lyme-Arthritis besteht als Behandlungsversuch die Möglichkeit einer HBO-Behandlung (Sauerstoffüberdrucktherapie, Behandlung mit hyperbarem Sauerstoff). Auch nach erfolgloser Antibiotika-Therapie kann ein Abklingen der Beschwerden erreicht werden. Erstmal wurde die positive Wirkung auf Lyme-Arthritis im Jahre 1998 in Texas festgestellt, im Druckkammerzentrum Freiburg laufen aktuelle Untersuchungen. Abb.15 HBO-Therapie Vermutet wird, dass der hohe Sauerstoffpartialdruck, der den Sauerstoff 20 Mal tiefer in das Gewebe eindringen lässt, den Krankheitserreger vernichtet oder zumindest dezimiert. Dies soll auch im Inneren der Zellen oder in „Nischen“, in die Antibiotika nicht vordringen können, geschehen. Bei der Spirochäte Borrelia burgdorferi handelt es sich um einen fa-kultativ anaeroben Keim, welcher bei einem Sauerstoff-Partialdruck von 35 mmHg überle-ben kann, über 160 mmHg jedoch nicht. Die Patienten werden unter ärztlicher Aufsicht über eine Gesamtzeit von 135 Minuten einem Maximaldruck von 2,4 bar ausgesetzt. Trotz positiver Ergebnisse konnte die genaue Wirkweise noch nicht belegt werden. Die Diagnose einer Lyme-Arthritis ist oft fraglich und auch die Wirkung der Therapie kann nur schwer bestimmt werden. Diese Behandlung kann Borreliose nicht in allen Fällen heilen, bei vielen Patienten tritt allerdings eine anhaltende, deutliche Besserung ein und die Le-bensqualität steigt. Aufgrund der Kosten und der Wirksamkeit der Antibiotika-Therapie sollte in einem frühen Stadium zunächst diese durchgeführt und das Ergebnis abgewartet werden, bevor eine HBO begonnen wird. Begleitende Medikationen und Maßnahmen Zur Erhaltung der Darmflora während der Antibiotika-Therapie wird Perenterol forte und Omniflora (Lactobacillus gasseri) empfohlen. Außerdem besteht die Notwendigkeit einer Pilzprophlaxe (z.B. mit Nystatin). Zur Stärkung des Immunsystems eignen sich hohen Vi-tamin-C- Gaben und Zinkorotat. Um Entzündungen in Knien, Zehen- und Fingergelenken schnell zu stoppen, eignet sich Cortison. Bei Muskelschmerzen ist eine symptomatische Therapie indiziert, Krankengym-nastik soll sich besonders bei Nackensteifigkeit positiv auswirken. Falls der Zustand des Patienten es erfordert, werden Antidepressiva eingesetzt. Viele Erkrankte finden sich au-ßerdem in Selbsthilfe-Gruppen gut aufgehoben. Schmerztherapie Gerade wenn die Antibiotika-Therapie im frühen Stadium versäumt wurde, lassen die Symptome auch Wochen und Monate nach abgeschlossener Antibiotika-Therapie nur langsam nach. Im Vordergrund der Behandlung steht hier wiederum die Individualität der Symptome. Als Therapie findet eine medikamentöse Schmerztherapie Einsatz, die sich an den Stu-fenplan der WHO zur Behandlung von Tumorschmerzpatienten anlehnt. Favorisiert wer-den sollten Monopräparate, die Dosierung sollte einem festen Zeitplan folgen. Sinnvolle Kombinationen bestehen in der gleichzeitigen Gabe von Paracetamol und Acetylsalicyl-

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säure. Ein peripher wirkendes Analgetikum kann mit einem zentral wirksamen kombiniert werden (z.B. Paracetamol mit Codein). In Einzelfällen ist eine Schmerz distanzierende Medikation mit Antidepressiva hilfreich. In Ergänzung oder auch als einzelne örtliche Maßnahme bietet sich die gut verträgliche „the-rapeutische Lokalanästhesie“ an Auch Psychotherapie findet in der Schmerzbewältigung Einsatz. Der Patient soll sein Schmerzerleben eigenständig verändern. Es wird versucht, Denken und Handeln des Er-krankten zum Positiven zu wenden. Entspannungstechniken und Hypnose versuchen den Angst-Spannungs-Schmerz-Zyklus mit eigener Kraft des Patienten zu durchbrechen. Ne-ben Massage, Akupunktur und autogenem Training suchen viele Patienten Linderung in Homöopathie und alternativen Heilmethoden.

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Prävention Schutz vor Zecken Die folgenden Maßnahmen dienen lediglich als Schutzmaßnahmen, um das Risiko mög-lichst gering zu halten. Es lässt sich jedoch nicht vollständig ausschalten.

Richtige Kleidung

Bei Wald- und Wiesenspaziergängen sollte das Unterholz gemieden werden. Neben ge-schlossenen Schuhen eignet sich das Tragen langer Hosen und Jacken aus glattem Stoff, an welchem die Zecken nicht gut haften können. Von Vorteil sind helle Farben, auf denen Nymphen und adulte Zecken besser erkennbar sind. In abgelegter Kleidung überleben Zecken zwei bis drei Tage. Ausschütteln und Absuchen der Kleidung sowie eine fünf-zehnminütige Behandlung im Wäschetrockner helfen hier. Die Kleidung in die Tiefkühltru-he zu legen, tötet Zecken nicht ab, sie verfallen in Winterschlaf.

Zecken am Körper

Als typische Zeckenverstecke gelten Haaransatz, Ohren, Hals, Genitalien, Kniekehlen und Achseln. Das Absuchen am gesamten Körper ist dringend nötig. Falls eine Zecke gefun-den wird, muss diese sachgerecht entfernt werden, im Zweifel sollte ein Arzt aufgesucht werden. Um das eigene Risiko und das der jeweiligen Gegend einschätzen zu können, sollten gefundene Zecken untersucht werden (-> PCR, Schnelltest). Abduschen des Körpers stellt keine Schutzmaßnahme dar, denn Zecken können unter Wasser bis zu drei Tage überleben. Repellentien wie Icaridin bieten nur einen bedingten und zeitlich begrenzten Schutz. Es sind Infektionen trotz Anwendung bekannt. Hund- und Katzenhalsbänder enthalten das für den Menschen schädliche Insektizid Lindan, welches Zecken abtötet. Haustiere können Zecken in ihrem Fell verbergen, die beim Streicheln den Wirt wechseln. Teebaumöl, Knoblauchsaft usw. schrecken Zecken nachweislich nicht ab.

Zeckentest

Angeblich eignet sich ein weißes Frottiertuch zum „Zeckentest“, wenn es bei Idealbedin-gungen (15-20°C, kein Regen) über Gräser und Büsche gezogen wird. Allerdings er-scheint diese Maßnahme im Falle eines negativen Ergebnisses keineswegs beweisend.

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Neue Wirkstoffklasse

Zielsetzung Aufgrund möglicher komplizierter Verlaufsformen, die schwer therapierbar sind, stellt sich die Frage nach einer geeigneten Prophylaxe. Hier bietet sich ein Impfstoff als präventive Maßnahme an. Dadurch ließe sich eine schwer diagnostizierbare Borrelien-Infektion ein-schließlich ihres Krankheitsverlaufes, Spätmanifestation und der notwendigen Therapie vermeiden. Die Möglichkeiten der konventionellen Behandlung sind gerade durch die Per-sistenz des Erregers begrenzt.

Problematik

Allerdings gestaltet sich die Impfstoffsuche als schwierig, da sie die Angriffspunkte der Antikörper reduzieren, indem sie verschiedene Oberflächenproteine bilden, sich also stän-dig verändern. Außerdem kompliziert die Heterogenität zwischen den verschiedenen Ge-nospezies die Impfstoffsuche. Aufgrund der höheren Anzahl von Subtypen gestaltet sich dies in Europa schwieriger als in den USA. Der Einsatz abgeschwächter Erreger oder von Bakterienlysaten waren erfolglos. Die Bor-relien benötigen ein komplexes Kulturmedium und lassen sich nur sehr schwer in Kultur züchten. Sie verlieren ihre Plasmide, was einen Verlust der Immunogenität bedeuten kann. Es existieren keine zuverlässigen Tiermodelle, die auf den Menschen übertragen werden könnten, weil sich die Krankheit bei verschiedenen Tierarten unterschiedlich ausprägt.

Entwicklung und Chronologie 1988 entdeckten Biologen aus Freiburg ein Oberflächen-Antigen von Borrelia burgdorferi (OspA). Die dagegen gerichteten Antikörper konnten im Tiermodell eine Infektion nach-weislich verhindern. Die damalige britische Firma SmithKline-Beecham (heute: Glaxo Smith-Kline, GSK) trieb die Entwicklung des Impfstoffs voran. Gleichzeitig wurde speziell für Europa ein trivalenter Impfstoff vorbereitet. 1998 wurde die Zulassung für Lymerix nach einer groß angelegten Studie mit über 10000 Versuchspersonen von der FDA für den amerikanischen Markt erteilt. Der Impfschutz war hervorragend bei minimalen Nebenwirkungen, sodass in den ersten 19 Monaten 1,4 Milli-onen Dosen verabreicht wurden. Jedoch noch im selben Jahr erschien im Science-Magazin eine Publikation, laut der das rekombinant hergestellte OspA bei Menschen mit dem genetischen Subtyp namens HLA-DR4+ eine Autoimmunerkrankung mit arthritischen Symptomen auslösen kann. Eine Ähn-lichkeit von dem Protein hLFA-1 (human leukocyte function associated antigen-1) mit dem Oberflächenprotein OspA ist hierfür angeblich verantwortlich. Die Entdecker bemängelten jedoch zu hohe OspA-Konzentrationen, die im menschlichen Organismus nie auch nur annähernd erreicht würden. Auch eingehende Untersuchungen der FDA zeigten keinen Zusammenhang zwischen der Gabe von Lymerix und einer arthritischen Autoimmuner-krankung. Im Jahre 2002 wurde Lymerix von GSK vom Markt genommen, nachdem der Science-Artikel zu negativen Pressekritiken, einem Umsatzeinbruch auf 15 Millionen Dollar und 350 Klagen in Millionenhöhe von angeblich Arthritis geschädigten Patienten geführt hat. Gleichzeitig wurde das für den europäischen Markt vorgesehene, trivalente Vakzin, das

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erfolgreich die zweite klinische Phase überstanden hatte, gestoppt. Kein einziger der an-geblichen Impfschäden ließ sich später erhärten. 2005 gab Baxter bekannt, einen neuen Impfstoff für Europa testen zu wollen. Im Unter-schied zum Vorgänger wurde jene Aminosäuresequenz entfernt, die für die Ähnlichkeit zum humanen LFA-1 verantwortlich ist. Ergebnisse beziehungsweise weitere Daten hierfür stehen aber nach wie vor aus. Synthetischer Aufbau Die herkömmliche Variante, OspA zu erhalten, besteht in der Expression des Oberflä-

chenproteins mit Hilfe von E.coli Bakterien. Die pharmazeutische Biologie in Würzburg er-zeugte kürzlich transgene Tabakpflanzen, die das rekombinante Borrelienprotein OspA pro-duzieren. Das Fremdgen findet sich innerhalb des Genoms in den Chloroplasten, die von Vor-läufern der Cyanobakterien abstammen. Plast-iden scheinen die bakteriellen Eigenschaften konserviert zu haben. OspA konnte in großen Mengen (ca. 1% des Gesamtproteins) erhalten werden und weist außerdem die Fettsäuremodi-fikation auf, die für die Immunogenität von Be-deutung ist. Mäuse entwickelten eine OspA-spezifische Immunantwort. Demnach könnte der Impfstoff auch zur Anwendung beim Menschen zum Einsatz kommen.

Abb. 16 Oberflächenprotein OspA Wirkmechanismus

Bei Borrelien kodieren ca. 100 Gene für Lipoproteine, die Migration der Bakterien durch Gewebe, Anheftung an Wirtszellen und Ausschalten wirtseigener Abwehrreaktion vermitteln. Je nach Wirt werden diese Gene unterschiedlich exprimiert. Solange sich die Borrelien im Darm der Zecke aufhalten, also inaktiv sind, wird OspA/B

(Outer-Surface-Protein-A) exprimiert. Dies dient der Anheftung an die

Darmwand. Abb. 17 Osp-Expression

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Bei einer Blutmahlzeit ändert sich jedoch das Proteinexpressionsmuster der Bakterien na der Oberfläche, ausgelöst durch die Temperaturerhöhung. Die Produktion von OspA/B wird heruntergefahren, es wird vermehrt OspC gebildet, welches für die Bewegung der Borrelien vom Darm in die Speicheldrüse und von dort in den Wirt nötig ist. Dieser Vor-gang dauert in etwa 24 bis 72 Stunden. Aktive Immunisierung

Bei der OspA-Impfung wird das Versuchstier zuerst mit OspA-Antigenen immunisiert. Es bildet daraufhin OspA-Antikörper, wel-che bei der Blutmahlzeit der Zecke in ihren Darm aufgenommen wer-den. Die dort befindlichen Borre-lien werden abgetötet. Abbildung 18 veranschaulicht diesen Vor-gang.

Abb. 18 Veranschaulichung der OspA-Impfung

Bei der OspC-Vakzine hingegen werden dem Versuchstier OspC Antigene injiziert. Folglich werden OspC-Antikörper gebildet. Wenn eine Zecke nun zusticht, können die Antikörper die Borrelien erst angreifen, wenn sie das Oberflä-chenprotein-C exprimieren. Die eigentliche Übertragung von Bor-relien kann somit nicht verhindert werden.

Abb. 19 Veranschaulichung der OspC-Impfung Bei der Impfung stehen die Oberflächenproteine OspA und OspC im Vordergrund, da im Tierversuch an Mäusen gezeigt werden konnte, dass der Schutz bei OspB-immunisierten Mäusen gegen Spirochäten geringer ausfiel als Anwendung von OspA bzw. C.

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Passive Immunisierung Die passive Immunisierung mit Antikörpern gegen OspA und OspB kam zu widersprüchli-chen Ergebnissen. OspA und OspB eignen sich nicht als Vakzine für den Menschen, da die Patienten unter einer permanenten Infektion litten. LYMErix-Fachinformationen

Therapieschema Die Grundimmunisierung erfolgt mit 30µg/0,5ml LYMErix und wird nach einem Monat und nach einem Jahr wiederholt. Ein optimaler Schutz besteht nur bei Einhaltung dieses Re-gimes.

Nebenwirkungen

Milde, vorübergehende, lokale Reaktionen können an der Einstichstelle innerhalb von 72 Stunden auftreten: (Muskel-)Schmerz (85%), Röte und Schwellung (10%). Kopfweh, Mü-digkeit und Gelenkschmerzen werden ebenso wie Schüttelfrost und Fieber beobachtet. Wie bei allen Impfungen sind Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zum anaphylakti-schen Schock möglich.

Kontraindikationen Behandlungs-resistente Lyme-Arthritis, die eine seltene Komplikation der B.burgdorferi-Infektion darstellt, wird mit einer Immunreaktion gegen OspA der Borrelien in Verbindung gebracht. Wahrscheinlich spielt die OspA-Immunantwort (ausgelöst durch die OspA-Impfung) eine große Rolle in der Pathogenese der Arthritis. LYMErix sollte nicht an diese Personen verabreicht werden, da die Zusammenhänge nicht geklärt sind. Große Studien brachten bisher keine Beweise, jedoch traten Myalgien und Gelenk-schmerzen unter Geimpften häufig auf. Weitere Studien zur Abklärung sind nötig.

Vorsichtsmaßnahmen Die Anwendung sollte sich auf Personen im Alter von 15-70 Jahren beschränken und Schwangere sowie Stillende ausschließen, da diese Personengruppen in keiner Studie vertreten waren. Im Falle einer unerkannten Infektion verhindert LYMErix eine Erkrankung nicht. Andere von Zecken übertragene Krankheiten wie Babesiose oder Ehrlichiose werden ebenfalls nicht verhindert. Bei einer immunsuppressiven Behandlung kann die erwartete Immunantwort ausbleiben. Hier sollte eine dreimonatige Karenzzeit eingehalten werden. Evtl. karzinogene Wirkungen wurden nicht untersucht.

Wechselwirkungen Während einer Antikoagulation sollte auf die Anwendung verzichtet werden (i.m.-Injektion). Ausblick

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Der Impfstoff LYMErix basiert auf einem Erfolg versprechenden Grundkonzept. Aufgrund der oben ausgeführten kritischen Entwicklung ausgelöst durch schlechte Verkaufszahlen und Gerichtsverfahren besteht für eine Wiedereinführung seitens GSK höchstwahrschein-lich keine Möglichkeit. Baxter verbesserte das Grundkonzept durch Entfernen einer Ami-nosäuresequenz, was auf eine baldige Neuzulassung hoffen lässt. Hierzu liegen keine Informationen vor, Baxter erteilt auch auf Anfragen keine Auskünfte. Die aktuelle Situation ist somit nur schwer einschätzbar. Im Fokus der Wissenschaft stehen zur Zeit Forschungsthemen wie SARS und Vogelgrip-pe, wobei auch die Rolle der Politik nicht zu verachten ist, welche der Borreliose oft genug nur geringe Aufmerksamkeit entgegenbringt.

Kritische Bewertung Die Notwendigkeit eines Impfstoffs gegen Borreliose besteht aus Gründen wie schwieriger Diagnostik, komplizierter Verlausformen inkl. Chronifizierung und einer oft unbefriedigen-den Therapie nach wie vor. Häufig unerkannte Infektionen und Fehldiagnosen führen zu hohen Kosten. Die Lebensqualität der Betroffenen wird durch eine Infektion auch auf psychischer Eben stark gemindert, es besteht ein hoher Leidensfaktor für den Patienten selbst sowie für sein soziales Umfeld. Eine Berufsunfähigkeit kann resultieren. In Anbetracht der Tatsache, dass für einen Virus (FSME), den nur jede hunderste Zecke in sich trägt, die Möglichkeit einer Impfung besteht; für die Borreliose jedoch, die von jeder dritten Zecke übertragen wird, eine Prophylaxe aussteht, wird die Dringlichkeit eines Impf-stoff deutlich. Die zunehmende Globalisierung (Weltreisen) kann eine Ausbreitung der Zeckenarten be-günstigen. Der „gesunde“ Trend, Freizeitaktivitäten in die Natur zu verlagern (Nordic-Walking) führt zu einem erhöhten Risiko für Zeckenstiche und damit Borreliose-Infektionen. Aufgrund der relativen hohen Prävalenz wäre ein stärkeres Engagement seitens Politik und Medien wünschenswert. Jedoch sollte der Einsatz von Forschungsmitteln wohl überdacht sein und Infektionen wie HIV, von denen eine größere Gefahr für die Weltbevölkerung ausgeht, nicht vernachlässi-gen.

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Quellenverzeichnis

• Brockhaus Enzyklopädie. Brockhaus. Mannheim. 1992 • Chemotherapie Journal, 15. Jahrgang, 2006, Hassler, Phasengerechte Therapie

der Lyme-Borreliose • DAZ Nr.147, 01.03.2007: Warzecha: Lyme-Borreliose • Dobler, Gerhard, Krankheiten durch Zecken, Editionmedpharm, Scientific Publi-

shers, Stuttgart, 1997 • Forschung und Praxis der Ärzte-Zeitung, Sonderdruck, Krankheiten durch Zecken-

stich, Oktober 1990 • Fischer und Siegmund, Borreliose-Zeckeninfektion mit Tarnkappe, Hirzel-Verlag, 5.

Auflage • http://ix.urz.uni-heidelberg.de/ ~ cn6/zecken/burras_g.htm • Microsoft Encarta Enzyklopädie 2005. © 1993-2004 Microsoft Corporation • Ministerium für Arbeit, Soziales, Familie und Gesundheit, Wössner, Dr.med., Treib,

Dr.med., Zeckenerkrankungen in Rheinland-Pfalz, 2006 • Plotkin S.A., Orenstein W.A., Vaccines, W.B. Saunders Company, S.975-980 • Wehling et al., Klinische Pharmakologie, Thieme Verlag, 1. Auflage • Gasser R, Reisinger E, Sedaj B, Horvarth R, et al. Oral treatment of late Lyme bor-

reliosis with a combination of roxithromycine and cotrimoxazole– a pilot study on 18 pa-tients. Acta Med Austriaca 1996;23:99–101.

• Pharma Rundschau 9/2007, NN, Vivesco Zeckenschnelltest • Preac-Mursic V, Weber K, Pfister HW, Wilske B, et al. Survival of Borrelia burgdor-

feri in antibiotically treated patients with Lyme borreliosis. Infection 1989;17:355–9. • Schutzer SE, Coyle PK. (1997) Detection of Lyme disease after OspA vaccine. The

New England Journal of Medicine. 337. • Zeckentest auf Borreliose: www.medconsult-heberlein.de • www.aerztekammer-bw.de/25/10praxis/88arzneimitteltherapie/0608c.pdf - • www.aerztezeitung.de/docs/2005/03/14/406f1820.asp?cat=/medizin/zeckenstiche • www.biotech-europe.de • www.borreliose.ch • www.borreliose-bund.de • www.borreliose-info.de • www.borreliose-web.de • www.borreliose-ulm.de.vu • www.br-online.de • www.brown.edu/Courses/Bio_160/Projects2005/lyme_disease/existing.htm • www.dieterhassler.de • www.europäische-zeckeninformation.de • www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3680b2_03.pdf • www.hbo-freiburg.de • www.hrz-borrelien.lmu.de • www.laborlexikon.de • www.mvp.uni-muenchen.de • www.neuroborreliose.net • www.rki.de • www.roche.de/pharma/indikation/bakteriell/lymeborreliose/lyme_ther.htm • www.rzuser.uni-heidelberg.de/~cn6/zecken/hassler.htm - 56k - • www.zecken.de • www.zeckenbiss-borreliose.de