Sepsis: Klinisches Management bei Patienten mit Sepsis · PDF fileDer Anaesthesist 1•2003...

Der Anaesthesist 1•2003 | 3

Zusammenfassung

Sepsis und septischer Schock sind trotz Fort-schritten in der Intensivmedizin die Hauptto-desursachen auf den nichtkardiologischenIntensivstationen in den westlichen Län-dern. Die Sepsis ist die systemische Entzün-dungsantwort auf eine Infektion, in derenFolge es oft zu einer Minderperfusion der Or-gane und konsekutiv zum Organversagenkommt. Pathogenetisch steht die Aktivie-rung von Monozyten/Makrophagen undneutrophilen Granulozyten im Vordergrund.Hierdurch kommt es zur Freisetzung proin-flammatorischer Mediatoren und zu einerpathologischen Aktivierung des Gerinnungs-systems. Eckpfeiler des therapeutischen Ma-nagements des Patienten mit Sepsis sind dieHerdsanierung, die antimikrobielle Therapieund die supportive Intensivtherapie.Vonhöchster Priorität zur Optimierung der Or-ganperfusion sind eine adäquate Volumen-therapie und, wenn notwendig, die Applika-tion von Katecholaminen.Vasopressor derWahl ist Noradrenalin. Bevorzugtes Katecho-lamin zur myokardialen Kontraktilitätsstei-gerung ist Dobutamin. Hinzu kommen dieTransfusion von Erythrozytenkonzentraten(hierbei wird von den meisten Autoren einHb-Wert von 8–10 g/dl für den septischenPatienten empfohlen), eine lungenprotekti-ve Beatmung sowie die enterale und paren-terale Ernährung. Studienergebnisse an be-atmeten Intensivpatienten weisen daraufhin, dass durch eine intensivierte Blutgluko-seeinstellung mit Insulin auf Werte zwischen80–110 mg/dl eine Letalitätsreduktion er-zielt werden kann. Darüber hinaus sollte eineProphylaxe einer tiefen Beinvenenthrombo-se sowie eine Prophylaxe von Stressulkus-blutungen durchgeführt werden. Durch dieBlockade einzelner Sepsismediatoren oderdie hoch dosierte Applikation von AT IIIkonnte bisher keine entscheidende Redukti-

Sepsis und septischer Schock, die trotzmoderner Intensivmedizin eine Letalitätvon 20–50% aufweisen, sind die Haupt-todesursachen auf den meisten nichtkar-diologischen Intensivstationen in denwestlichen Ländern [143]. Aufgrund derKomplexität des Krankheitsbildes stelltdas Management des septischen Patien-ten nach wie vor eine der größten He-rausforderungen für die Intensivmedizinbzw. den Intensivmediziner dar. Wäh-rend Therapieentscheidungen früherv. a. auf persönlicher Erfahrung beruh-ten, ermöglichen zahlreiche klinischeTherapiestudien der letzten Jahre heute

z. T. ein evidenzbasiertes Managementdes Patienten mit Sepsis. Primäres Zielder vorliegenden Arbeit ist es auf der Ba-sis aktueller Studien und Richtlinien vonExpertengremien praktische Empfeh-lungen zum klinischen Management beiPatienten mit Sepsis zu geben.

Definition und Epidemiologieder Sepsis

Die Definition der Sepsis erfolgt derzeitnoch nach den im Folgenden aufgeführ-ten Kriterien des American College ofChest Physicians und der Society of Cri-tical Care Medicine (ACCP/SCCM) ausdem Jahr 1992 [26].

Systemic inflammatory response syndrome

Ein „systemic inflammatory responsesyndrome“ (SIRS) kann verschiedeneklinische Ursachen haben und ist durchmindestens 2 der nachfolgenden Symp-tome definiert:

◗ Körpertemperatur >38°C oder<36°C,

◗ Herzfrequenz >90 Schläge/min,◗ Atemfrequenz >20 /min oder

PaCO2<32 mmHg oder

LeitthemaAnaesthesist 2003 · 52: 3–22DOI 10.1007/s00101-002-0436-0

M. A.Weigand · H. J. Bardenheuer · B.W. BöttigerKlinik für Anaesthesiologie, Universitätsklinikum Heidelberg

Klinisches Management bei Patienten mit Sepsis

© Springer-Verlag 2003

Die Autoren haben bereits eine Arbeit zu einem ähnlichen Thema verfasst, die in derZeitschrift Medizin im Dialog erschienen ist.

Dr. med., DEAA M. A.WeigandKlinik für Anaesthesiologie,Universitätsklinikum Heidelberg,Im Neuenheimer Feld 110, 69120 HeidelbergE-Mail: [email protected]

RedaktionK. Peter, München

on der Letalität septischer Patienten erreichtwerden. Im Gegensatz hierzu weisen neueDaten auf 2 viel versprechende Therapiean-sätzen hin: die niedrig dosierte Therapie mitHydrokortison und die Gabe von aktiviertemProtein C [drotrecogin alfa (aktiviert)]. Große,z.T. multizentrische Outcomestudien, insbe-sondere der letzten beiden Jahre, ermögli-chen dem Intensivmediziner heute teilweiseein evidenzbasiertes Management des Pati-enten mit Sepsis. Darüber hinaus stehen mitder niedrig dosierten Hydrokortisontherapieund der Applikation von aktiviertem ProteinC [drotrecogin alfa (aktiviert)] nun erstmals 2spezifische Therapieansätze der Sepsis zurVerfügung, durch die die Prognose von septi-schen Patienten weiter verbessert werdenkann.

Schlüsselwörter

Sepsis · Septischer Schock · TherapeutischesManagement · Inflammation · Gerinnungs-system · Hydrokortison · Protein C

Leitthema

M. A.Weigand · H. J. BardenheuerB.W. Böttiger

Clinical management of patients with sepsis

Abstract

Sepsis and septic shock are the leading causesof death in non-cardiological intensive careunits in developed countries despite recent advances in critical care medicine.Sepsis is thesystemic inflammatory response to infection,often associated with hypoperfusion followedby tissue injury and organ failure.Activation ofmonocytes/macrophages and neutrophils withconsecutive release of proinflammatory media-tors and activation of the coagulation cascade,seem to play a key role in the pathogenesis ofsepsis.Elimination of the septic focus,antimi-crobial therapy and supportive treatment arethe cornerstones of sepsis therapy.Adequateand rapid volume replacement and if necessaryapplication of catecholamines are of highestpriority to optimize tissue perfusion.Norepine-phrine is the vasopressor of choice and dobutamine the preferred inotropic agent.Most experts recommend hemoglobin levels of8–10 g/dl in severe sepsis.In addition, lung pro-tective ventilatory strategies as well as enteraland parenteral nutrition are part of the clinicalmanagement of septic patients.In mechanical-ly ventilated patients intensive insulin therapyto maintain blood glucose at a level between80 and 110 mg/dl has significantly reducedmortality.Furthermore,prophylaxis of deepvein thrombosis and of stress ulcer bleeding areindividually applied to septic patients.Treat-ment of septic patients with anti–mediatorstrategies or high dose AT III were not success-ful so far.In contrast,now two new promisingtreatment options may be emerging: applica-tion of small doses hydrocortisone and activa-ted protein C [drotrecogin alfa (activated)].Large and in part multicentric studies especiallyin the last 2 years now allow the practicing clinician to perform a partially evidence-basedmanagement of patients with sepsis.In addi-tion,for the first time two options for specifictherapy of sepsis,application of small doses hydrocortisone and activated protein C [drotre-cogin alfa (activated)],are available which mayfurther improve prognosis for septic patients.

Keywords

Sepsis · Septic shock · Therapeutic management · Inflammation · Coagulation ·Hydrocortisone · Protein C

paO2/FiO2<200 bei maschinellerBeatmung,

◗ Leukozytenzahl >12.000 Zellen/mm3

oder <4.000 Zellen/mm3 oder >10% unreife Formen.

Sepsis

Eine Sepsis liegt vor, wenn eine mikro-biologisch oder klinisch nachgewieseneInfektion die Ursache eines SIRS ist.

Schwere Sepsis

Die schwere Sepsis ist eine Sepsis mitZeichen der Organdysfunktion, Hypo-perfusion oder Hypotension. Zeichender Hypoperfusion sind:

◗ Laktatazidose,◗ Oligurie <30 ml/h,◗ Akute Verwirrtheit und

Bewusstseinsstörungen ohne andereUrsache.

Septischer Schock

Der septische Schock ist eine schwereSepsis mit einer Hypotension trotz aus-reichender Volumensubstitution defi-niert als:

◗ ein systolischer Blutdruck<90 mmHg,

◗ ein Blutdruckabfall von >40 mmHgvom Ausgangswert ohne andere Ursache,

◗ der Einsatz von Vasopressoren.

Von großer Bedeutung für den Verlaufund die Therapie einer Sepsis sind derInfektionsort und die Anzahl an Orga-nen mit Funktionsversagen. Die Lungeist hierbei der häufigste Infektionsherd,gefolgt vom Abdomen und dem Harn-trakt. In 20–30% der Sepsisfälle bleibtder primäre Infektionsort jedoch unbe-kannt [22, 153]. Während früher diegramnegative Sepsis dominierte, habendie gramnegative und die grampositiveSepsis heute eine vergleichbar hohe In-zidenz. In ca. 14% der Sepsisfälle liegteine Mischinfektion vor. Pilze, v. a. Can-didaspezies, verursachen etwa 5% derSepsisfälle [23, 153].

Diagnostik der Sepsis

Eine Sepsis wird diagnostiziert, wenneine mikrobiologisch oder klinisch nach-

gewiesene Infektion die Ursache einesSIRS ist. Zur Diagnose einer Infektionund als Standardverlaufsparameter wäh-rend antimikrobieller Therapie werdenin der klinischen Routine die Tempera-tur sowie laborchemisch die Leukozyten-zahl und das C-reaktive Protein (CRP)herangezogen.Häufig findet sich zusätz-lich bereits im Frühstadium der Sepsisein Abfall der Thrombozytenzahl unddes AT III. Neue diagnostische Markersind das Prokalzitonin und das Kom-plementspaltprodukt C3a. Eine Überle-genheit des Prokalzitonin gegenüberdem CRP zur Diagnose von septischenZuständen konnte bisher in Studiennicht überzeugend belegt werden; die Er-gebnisse hierzu sind kontrovers.Deshalbist derzeit aufgrund der deutlich höhe-ren Kosten für die Prokalzitonin- gegen-über der CRP-Bestimmung die routine-mäßige Bestimmung von Prokalzitoninnicht gerechtfertigt [24, 107].

Als Infektionsherd muss bei Patien-ten mit Sepsis, insbesondere mit zuneh-mender Beatmungsdauer, an eine venti-latorassoziierte Pneumonie, eine in-traabdominelle Infektion bzw. eine In-fektion im Operationsbereich, eine In-fektion des zentralen Venenkatheters,eine akute Cholezystitis, eine Sinusitisoder an eine invasive Candidainfektiongedacht werden [100]. Unbedingt solltedie erste Abnahme von Blutkulturendurch eine frische Venenpunktion vorBeginn der Antibiotikatherapie unterstreng aseptischen Bedingungen erfol-gen. Es sollten pro Abnahmezyklus min-destens 2 bis maximal 3 Blutkultursetsabgenommen werden; hierbei mussbeim kritisch kranken Patienten kein In-tervall zwischen den Abnahmen liegen.In der Sepsis sind Blutkulturen aller-dings nur bei ca. 30% der Patienten po-sitiv [24, 100]. Zur mikrobiologischenDiagnostik einer ventilatorassoziiertenPneumonie sollte primär Bronchialse-kret über den endotrachealen Tubus ge-wonnen werden.Zusätzlich erscheint dieGewinnung von Probenmaterial ausdem unteren Respirationstrakt durchBronchoskopie und Durchführung einerbronchoalveolären Lavage (BAL) oderdie Probengewinnung mit einer ge-schützten Bürste (PSB) gerechtfertigt.Sokonnten Fagon et al. [60] in einer rando-misierten Multizenterstudie an 413 Pati-enten mit vermuteter ventilatorassozi-ierter Pneumonie eine signifikant nied-rigere Letalität nach 14 Tagen für das in-

| Der Anaesthesist 1•20034

Anaesthesist 2003 · 52: 3–22DOI 10.1007/s00101-002-0436-0

vasive Verfahren mit bronchoskopischgewonnenem Probenmaterial gegen-über einem nichtinvasiven Vorgehen(16,2% vs.25,8%) nachweisen.Allerdingskonnte nicht in allen Studien ein Benefitfür die invasive Diagnostik gezeigt wer-den [150].

Das gewonnene Probenmaterialdient zur Durchführung einer Gramfär-bung und dem Ansetzen von Bakterien-und Pilzkulturen. Weniger gesichert istdie Bedeutung der Punktion und Aspi-ration von Flüssigkeit bei einem Pleu-raerguss von mehr als einem Zentime-ter Breite zur mikrobiologischen Diag-nostik. Neu auftretende Verschattungenin der Röntgenthoraxaufnahme könnenverschiedene Ursachen haben und sindsomit kein sicheres Kriterum einer ven-tilatorassoziierten Pneumonie. Zur wei-teren Diagnostik von Infektionen amOperationsort sollten Wundabstrichedurchgeführt werden. Das Verfahren derersten Wahl zur Sicherung einer intraab-dominellen Infektion ist die Ultraschall-untersuchung. Die Computertomogra-phie besitzt zur Diagnose kleinerer In-fektionsfoci allerdings eine höhere Sen-sitivität. Darüber hinaus ist mit derComputertomographie auch die Detek-tion eines retroperitonealen Abszessesmöglich. Die Ischämie des sigmoidenKolons als Ursache einer Sepsis, z. B.nach der Operation von Aortenaneurys-men, kann mit Hilfe der Sigmoidosko-pie erkannt werden. Laborchemischstellt Laktat einen sensitiven Marker derintestinalen Ischämie dar.

Die Unterscheidung zwischen inva-siver Candidainfektion und Kolonisati-on des Intensivpatienten ist oft schwie-rig. Allerdings steigt die Wahrschein-lichkeit einer invasiven Candidainfekti-on bei Patienten, die in hohem Maße mitCandida kolonisiert sind. Der Nachweis

von Candida aus primär sterilen Kör-perflüssigkeiten, wie Blut oder Liquor,ist jedoch im Hinblick auf eine invasiveInfektion als signifikant zu betrachten[100].

Prognostisch ungünstig ist das Ver-sagen mehrerer Organsysteme in derSepsis. So steigt das durchschnittlicheLetalitätsrisiko um 15–20% mit jedemzusätzlichen Organ mit Funktionsversa-gen. Kardiovaskuläres und pulmonalesFunktionsversagen tritt hierbei früh inder Sepsis auf. Funktionsstörungen derGerinnung, des zentralen Nervensys-tems und das Leberversagen tretenmeist erst Stunden bis Tage nach Sepsis-beginn auf [104, 160].

Pathophysiologie der Sepsis

Zyklischer Krankheitsverlauf der Sepsis

In der frühen Phase der Sepsis stehtSIRS bedingt durch eine Überaktivie-rung des nichtspezifischen Immunsys-tems und das konsekutive Multiorgan-versagen im Vordergrund (Abb. 1).Hauptursache der sog. Frühletalität vonPatienten in dieser Phase ist der kardio-zirkulatorische Kollaps. Überleben Pati-enten diese frühe Phase aufgrund ver-besserter Therapiemaßnahmen, sokommt es durch Freisetzung antiinflam-matorischer Faktoren, wie z. B. Interleu-kin-4 (IL-4), Interleukin-10 (IL-10), In-terleukin-1-Rezeptorantagonist (IL-1RA), Kortison und Adenosin, zu einerkompensatorischen antiinflammatori-schen Gegenreaktion (CARS, „compen-satory anti-inflammatory response syn-drome“). Bei Überschießen dieser Ge-genregulation kann es zu einer Immun-suppression oder Anergie kommen. Indieser Phase ist der Patient besonders

anfällig für Sekundärinfektionen, diezur sog. Spätletalität der Sepsis beitra-gen können. Sowohl SIRS als auch CARSkönnen sich im weiteren Sepsisverlaufabwechseln. Man spricht dann vom„mixed antagonistic response syndro-me“ (MARS).

Dysregulation der Immunantwort

Neue Ergebnisse aus der Grundlagen-forschung haben in den letzten Jahrenzu entscheidenden Erkenntnissen überdie pathophysiologischen Mechanismender Sepsis geführt. So wird die Immun-antwort auf akute bakterielle Infektio-nen vorwiegend durch neutrophile Gra-nulozyten sowie Monozyten/Makropha-gen vermittelt. Diese werden von deneindringenden Mikroorganismen überspezifische Oberflächenrezeptoren, wieCD14 und Mitglieder der Toll-like-Re-zeptorfamilie, aktiviert. Die Stimulationder Monozyten/Makrophagen führtdann in der Sepsis zu einer exzessivenProduktion proinflammatorischer Me-diatoren, wie Tumor-Nekrose-Faktor α(TNF-α), Interleukin-1β (IL-1β),„macro-phage migration inhibitory factor“(MIF) [34] und „high mobility group-1“(HMG-1) [151], zu einer Hochregulationvon Adhäsionsmolekülen [155] undTREM-1 [28] sowie zur Bildung von Sau-erstoffradikalen [156]. Diese überschie-ßende Immunantwort auf eindringen-de Erreger führt zu den charakteris-tischen hämodynamischen Veränderun-gen während Sepsis, Gewebeschädi-gung, Multiorganversagen und letztlichzum Tod des Patienten.

KardiozirkulatorischeVeränderungen

Kardiozirkulatorische Veränderungen inder Sepsis sind durch intravaskuläre Vo-lumendepletion, periphere Vasodilatati-on, myokardiale Depression und Perfu-sionsheterogenitäten im Endstromge-biet verursacht. Verantwortlich hierfürkönnten proinflammatorische Mediato-ren, wie TNF-α, vasoaktive Faktoren,wie Stickstoffmonoxid (NO) und Endo-thelin, und/oder die Aktivierung ATP-sensitiver Kaliumkanäle sein [94]. DieAusprägung hämodynamischer Verän-derungen bei Sepsis reicht bis zum sep-tischen Schock. Charakteristisch isthierbei eine Störung der mikrovaskulä-ren Perfusion bei normalem bis erhöh-tem Herzindex. Hypotension und globa-


Abb. 1 � Phasen derSepsis

Leitthema

le Gewebshypoxie können zu Oligurie,Verwirrtheit, verzögerter kapillärer Fül-lungszeit und Laktatazidose führen. Ins-besondere die Blutlaktatkonzentratio-nen scheinen hierbei auch prognostischvon Bedeutung zu sein [17]. So könnenin der Sepsis die aerobe Glykolyse mitgesteigerter Laktatproduktion erhöhtund die Laktatclearance in der Leber er-niedrigt sein [82, 87]. Darüber hinaus istein Anstieg der Laktatkonzentration inder Sepsis jedoch nicht nur durch eineGewebshypoxie bedingt, sie wird häufigauch durch einen metabolisch zellulärenDefekt („cytopathic hypoxia“) in derSepsis aggraviert [29, 63].

Pathologische Gerinnungsaktivierungund Inflammation

Die Aktivierung des Gerinnungssystemsist ein nahezu universelles Phänomen inder Sepsis (Abb. 2). Hierbei besteht einesehr enge Beziehung zwischen dem Ge-rinnungssystem und der inflammatori-schen Reaktion .So kommt es nach Akti-vierung von Monozyten zu einer Freiset-zung von Gewebsthromboplastin („tis-sue factor“) mit nachfolgender Aktivie-rung des extrinsischen Gerinnungssys-tems und zur Bildung von Thrombin,dasdie Umwandlung von Fibrinogen zu Fi-brin katalysiert. Weiterhin produzierenaktivierte Monozyten den Inhibitor desPlasminogenaktivators („plasminogenactivator inhibitor-1“, PAI-1). Hierdurchkommt es zu einer Hemmung der endo-genen Fibrinolyse. Unter physiologi-schen Bedingungen erfolgt als kompen-satorische Gegenregulation zur Gerin-nungsaktivierung nach Bindung vonThrombin an Thrombomodulin amEndothel die Konversion von Protein Czu aktiviertem Protein C. Diese Reakti-on wird durch den Thrombin-Thrombo-

modulin-Komplex katalysiert. Aktivier-tes Protein C entfaltet seine protektivenWirkungen in der schweren Sepsis durchInteraktion mit dem Gerinnungs-/In-flammationssystem. Die klassische Wir-kung des aktivierten Protein C zusam-men mit seinem Kofaktor Protein S, dasentweder frei oder in einem Komplexmit dem Komplementregulationsprote-in C4bBP zirkuliert, besteht in der Hem-mung einer überschießenden Throm-binbildung durch Inaktivierung der Fak-toren Va und VIIIa, die zwei wichtigeFaktoren in der Gerinnungskaskade dar-stellen [59, 136]. Darüber hinaus fördertaktiviertes Protein C durch Hemmungvon PAI-1 die Fibrinolyse. Pathophysio-logische Veränderungen während einerSepsis führen allerdings dazu, dass dasEndothel proinflammatorisch, pro-thrombotisch und antifibrinolytischwird. So kommt es zu einer Downregu-lation und Internalisierung von Throm-bomodulin.Thrombin bindet v.a.an denThrombinrezeptor und induziert die Ak-tivierung von NFκB sowie die Freiset-zung von Tissue factor und PAI-1 [47,166]. Dies kann in der Sepsis zu genera-lisierter Fibrinbildung mit der Folge von

Mikrothromben, disseminierter intra-vaskulärer Gerinnung (DIC) und Mikro-zirkulationsstörungen führen.

Therapie der Sepsis

Die vier Eckpfeiler des therapeutischenManagements von Patienten mit Sepsis,die Herdsanierung, die antimikrobielleTherapie, supportive Maßnahmen unddie spezielle Sepsistherapie, sind inAbb. 3 dargestellt.

Herdsanierung

Die Herdsanierung stellt einen wichti-gen Eckpfeiler der Sepsistherapie dar.Grundlage ist die aggressive Identifizie-rung des Sepsisherds. Zur Herdsanie-rung gehören z. B. die Abszessdrainagesowie die Entfernung von nekrotischemGewebe oder infiziertem Fremdmateri-al.So sollten zentrale Venenkatheter ent-fernt werden, wenn die Einstichstellestark gerötet oder eitrig ist oder aberSepsissymptome ohne definierten In-fektionsherd auftreten. Der routinemä-ßige Wechsel des zentralen Venenkathe-ters ohne Hinweis auf eine Infektionführt jedoch zu keiner Reduktion einerkatheterbedingten Bakteriämie [83].

Von großer Bedeutung für die chi-rurgische Herdsanierung ist das optima-le Timing der Intervention. So muss dasRisiko des chirurgischen Eingriffs ge-genüber dem Benefit der definitiven Fo-kuskontrolle sorgfältig abgewogen wer-den. Die rasche und adäquate Stabilisie-rung des Patienten durch supportiveMaßnahmen, wie die Volumengabe,kann in vielen Fällen das perioperativeRisiko deutlich reduzieren. Die Rolle desTimings der chirurgischen Interventionfür den Outcome septischer Patienten ist


Abb. 2 � Gerinnungs-aktivierung bei Sepsis

Abb. 3 � Eckpfeilerder Sepsistherapie

bisher in Studien zur nekrotisierendenFasziitis und zur nekrotisierenden Pan-kreatitis untersucht worden. Währendbei nekrotisierender Fasziitis ein früh-zeitiges Débridement von infiziertemavitalem Gewebe erfolgen sollte, ist beinekrotisierender Pankreatitis ein deut-lich konservativeres Vorgehen indiziert[83]. Derzeit empfehlen die meisten Au-toren eine rasche operative Sanierungnur beim Nachweis von infizierten Pan-kreasnekrosen [18, 32, 96].

Bei abdominellen Infektionsherdenstehen die intraabdominelle Abszess-drainage und die radiologisch gesteuer-te perkutane Abszessdrainage zur Ver-fügung. Während die perkutane Ab-szessdrainage bei unilokulären gut defi-nierten Abszessen zumindest initialdurchgeführt werden kann, sollte beischlecht definierten Abszessen oderbeim Vorliegen avitalen Gewebes eineLaparatomie durchgeführt werden. EineLaparatomie ist auch dann indiziert,wenn sich die Symptome trotz perkuta-ner Abszessdrainage nicht bessern.(Eine detaillierte Diskussion zur Strate-gie der operativen Herdsanierung istnicht Gegenstand dieser Arbeit undkann z. B. bei Jimenez u. Marshall [83]oder Danielson u.West [49] nachgelesenwerden.)

Antimikrobielle Therapie

Die adäquate antimikrobielle Therapieführt zu einer Reduktion der Letalitätund ist unabdingbare Voraussetzung ei-ner Therapie der Sepsis [160].Allerdingskann die Antibiotikatherapie durch Frei-setzung mikrobieller Produkte, wie En-dotoxin, vorübergehend zu einer Aggra-vierung der Sepsissymptome führen[115, 137]. Die Kenntnis des Sepsisherdsund die Gramfärbung sind zunächst diewichtigsten Anhaltspunkte, um die An-tibiotikatherapie zu beginnen. In derSepsis werden die Antibiotika prinzipi-ell hoch dosiert und nur parenteral ein-gesetzt. Pharmakokinetische und phar-makodynamische Daten von Antibioti-ka existieren für den septischen Patien-ten, der ein deutlich höheres Vertei-lungsvolumen besitzen kann, nur in ge-ringem Ausmaß. Insbesondere für Ami-noglykoside sollte deshalb die erforder-liche Dosis durch Antibiotikaspiegelbe-stimmung angepasst werden. Da vieleAntiinfektiva zu einem großen Teil renalausgeschieden werden,muss bei Nieren-

insuffizienz eine Dosisadaptation ent-sprechend der Kreatininclearance in Be-tracht gezogen werden.

Bei unbekanntem Erreger erfolgtdie Antibiotikatherapie zunächst kalku-liert mit einem Breitspektrumantibioti-kum nach den Richtlinien der Paul-Ehr-lich-Gesellschaft [24]. Azylaminopeni-cilline zusammen mit einem β-Lacta-maseinhibitor, wie das Kombinations-präparat Tazobac® (Piperacillin/Tazob-actam), oder Carbapeneme, wie Imipe-nem/Cilastatin (Zienam®) und Merope-nem (Meronem®), allein oder in Kombi-nation sind bei fast allen, insbesonderenosokomial erworbenen, septischen Zu-ständen mit unbekanntem Erreger inden Therapieempfehlungen enthalten[23, 24]. Carbapeneme sind nur im Falleder Gallenwege als Infektionsherd nichtin den Therapieempfehlungen zur noso-komialen Sepsis enthalten. Bei unbe-kanntem Infektionsherd können sowohlAzylaminopenicilline/β-Lactamaseinhi-bitor wie auch Carbapeneme mitFluorchinolonen der Gruppe 2/3, z.B.Ci-profloxacin (Ciprobay®) oder Levofloxa-cin (Tavanic®), oder mit einem Amino-glykosid, z. B. Netilmicin (Certomycin®),kombiniert werden. Die Kombinationmit einem Aminoglykosid wird auch beieiner Infektion der Atemwege mit unbe-kanntem Erreger empfohlen. Handelt essich um eine ambulant erworbene Pneu-monie als Sepsisursache, so ist die Kom-bination mit einem Makrolid, z. B. Ery-thromycin (Erythrocin®), möglich. ImFalle einer katheterassoziierten Infekti-on muss zusätzlich mit einem Glykopep-tid, wie Vancomycin (Vancomycin®)oder Teicoplanin (Targocid®), therapiertwerden [24].

Antimykotika sollten nicht routine-mäßig zur empirischen Therapie des Pa-tienten mit Sepsis eingesetzt werden.ZurBehandlung einer Pilzsepsis bei hämo-dynamisch instabilen Patienten sollte beiunbekannter Resistenztestung Ampho-tericin B (Amphotericin B®) eingesetztwerden. Bei Candida- oder Aspergillus-sepsis wird die Kombination mit Flucy-tosin (Ancotil®) empfohlen.Die Toxizitätvon Amphotericin B kann durch die Ap-plikation zusammen mit Fetten und derEinstellung hoch normaler Plasmanatri-umspiegel reduziert werden.

Sobald mikrobiologische Daten ver-fügbar sind, kann die antibiotische The-rapie eingeengt werden und richtet sichnach dem Erreger. Eine Übersicht der

Therapieempfehlungen zur gezielten An-tibiotikatherapie bei bekanntem Erregerist ebenfalls in den Empfehlungen derPaul-Ehrlich-Gesellschaft enthalten [24].

In den letzten Jahren finden sich,insbesondere bei Intensivpatienten, ver-mehrt multiresistente Staphylokokken.Hier können die Glykopeptide Vanco-mycin (Vancomycin®) und Teicoplanin(Targocid®) eingesetzt werden.Auch beidiesen Antibiotika sollte ein Drugmoni-toring durch Spiegelbestimmung erfol-gen.Als neue Therapieoption bei multi-resistenten Staphylo- oder Enterokok-ken steht das KombinationspräparatQuinupristin/Dalfopristin (Synercid®)aus der Gruppe der Streptogramineoder Linezolid (Zyvox®), ein Oxazolidi-non, zur Verfügung. Eine mögliche Stra-tegie,um zukünftig weitere Resistenzbil-dungen zu verhindern, stellt das „anti-biotic cycling“ dar. Ob der routinemäßi-ge Wechsel der Antibiotikaklassen in be-stimmten Zeitintervallen allerdings zueiner verminderten Resistenzbildungführt, ist derzeit aufgrund der unzurei-chenden Datenlage nicht belegt [89].

Supportive Maßnahmen

Hämodynamisches Management des Patienten

Volumentherapie in der Sepsis. Charakte-ristischerweise sind der zentralvenöseDruck (ZVD) und der pulmonalkapillä-re Verschlussdruck (PCWP) deutlich er-niedrigt.Aus diesem Grund ist der ersteSchritt der Sepsistherapie die ausrei-chende Volumengabe. In dieser Initial-phase benötigen die meisten Patienten4–6 l Kristalloide oder 1,5–3 l Kolloide,um ausreichende kardiale Füllungs-drücke zu erreichen. Die Volumenthera-pie sollte neben dem ZVD bzw. PCWPanhand von Richtgrößen,wie Blutdruck,Herzfrequenz,Herzindex, linksventriku-lärem Schlagarbeitsindex, kapillärerPerfusion und Urinproduktion, titriertwerden. Häufig sind bei Sepsis hochnormale Füllungsdrücke erforderlich. Inder Studie von Rivers et al. [132] zur frü-hen, auf Zielgrößen ausgerichteten The-rapie der Sepsis wurde der ZVD durchfrühzeitige Flüssigkeitssubstitution aufWerte von 8–12 mmHg angehoben. Zurweiteren Steuerung der hämodynami-schen Therapie kann ein Pulmonaliska-theter indiziert sein, insbesondere beiPatienten mit myokardialer, pulmonaler


Leitthema

oder renaler Dysfunktion. Es ist jedochunklar, ob hierdurch auch eine Verbes-serung der Prognose erreicht werdenkann [42, 127, 149, 160]. Eine Maximie-rung des Herzzeitvolumens (HZV) wirdbei den meisten Patienten bei Wertenvon 12–15 mmHg für den PCWP erreicht[119, 145]. Zur Pufferung einer Azidosewird häufig Natriumbikarbonat bei ei-nem pH-Wert unter 7,2 eingesetzt, ob-wohl benefizielle Effekte auf die Hämo-dynamik bei Intensivpatienten mit Lak-tatazidose nicht nachgewiesen werdenkonnten [46].

Kristalloide vs.Kolloide zur Flüssigkeitssub-stitution in der Sepsis? Die Flüssigkeits-substitution kann mit Kristalloiden, mitKolloiden oder mit einer Kombinationder beiden Lösungen durchgeführt wer-den. Während in den USA Kristalloidebevorzugt werden, werden in Europahäufig Kolloide eingesetzt. Bisher konn-te jedoch keine Überlegenheit von Kris-talloiden oder Kolloiden gezeigt werden.Aufgrund sehr begrenzter Erfahrungmit der Anwendung von „Small-volume-resuscitation-Lösungen“ (hyperton-hy-peronkotischen Lösungen) zur Initial-therapie können hierzu derzeit keineEmpfehlungen gegeben werden.

Als Kolloide stehen die Hydroxy-ethylstärke (HES), Gelatinepräparate,Dextrane und verschiedene Albuminprä-parationen zur Verfügung. Derzeit wer-den am häufigsten HES und Gelatineprä-parate eingesetzt. Vorteil der kolloidalenLösungen ist ein deutlich niedrigeresSubstitutionsvolumen. Für HES wurdeaußerdem eine Reduktion der endothe-lialen Aktivierung gezeigt [55].Allerdingsfanden Schortgen et al. [134] in einer ran-domisierten Studie an 129 septischen Pa-tienten für HES 200/0,6–0,66 eine erhöh-te Anzahl von akutem Nierenversagen imVergleich zu einer 3%igen Gelatinelö-sung.Nichtunterschiedlich waren jedochdie Notwendigkeit zum Einsatz eines Nie-renersatzverfahrens und das Überlebender Patienten.

Für die Applikation von Humanal-bumin bei Hypalbuminämie, Hypovolä-mie und Verbrennungen wurde in einerMetaanalyse von 30 Studien durch dieCochrane Injuries Group Albumin Re-viewers sogar eine erhöhte Letalität ge-funden [39]. Entgegen den Ergebnissender Metaanalyse der Cochrane InjuriesGroup Albumin Reviewers konnte in ei-ner aktuellen Metaanalyse zur Applika-

tion von Albumin kein Effekt auf dieSterblichkeit nachgewiesen werden[162]. Eine immer noch relevante Indi-kation für Albumin könnte z. B. diespontane bakterielle Peritonitis bei Pa-tienten mit Leberzirrhose darstellen. Sokonnten Sort et al. [141] zeigen, dass dieApplikation von 1,5 g/kg Körpergewichtund Tag Albumin zu einer Verbesserungder renalen Funktion und einer geringe-ren Letalität führte. Wichtige Eigen-schaften von Albumin könnten hierbeiseine antioxidativen und antiinflamma-torischen Funktionen sein. So ist Albu-min die größte extrazelluläre Quelle vonProtein-Thiolen, die bedeutende Funk-tionen im Redox-Stoffwechsel haben.

Die Indikation zur Humanalbumin-gabe und der minimal tolerable Albu-minplasmaspiegel beim kritisch kran-ken Patienten bleiben derzeit dem In-tensivmediziner vorbehalten. Die obendargestellten Studien lassen unseres Er-achtens nur die Schlussfolgerung zu,dass Albumin als ein Medikament mitspezifischer Wirkung betrachtet werdensollte, dessen Indikationen z. Z. nichtklar definiert werden können.

Katecholamintherapie in der Sepsis. Kanndurch Gabe von ausreichenden Mengenan Flüssigkeit kein adäquater arteriellerMitteldruck erreicht werden, ist die Ap-plikation eines Vasopressors indiziert.Als Mittel der Wahl wird Noradrenalinin der Regel in einer Dosierung von0,2–1,3 µg/kg/min eingesetzt [105, 110,149]. Noradrenalin, das v. a. α-Adreno-zeptoren und in geringerem Maße auchß1-Adrenozeptoren stimuliert, erhöht,insbesondere beim hyperdynamen sep-tischen Schock, mit niedrigem periphe-ren Widerstand den mittleren arteriel-len Druck. Dies führt häufig ohne zu-sätzliche Applikation von Diuretika zueinem Wiedereinsetzen der Urinpro-duktion. Früher wurde Noradrenalinaufgrund der Angst vor potenziell nega-tiven Auswirkungen auf die renale undintestinale Organfunktion durch Vaso-konstriktion in diesen regionalen Ge-fäßsystemen nur als Mittel der letztenWahl bei Sepsis eingesetzt. Im Gegensatzdazu wird heute die frühe Applikationvon Noradrenalin zur Normalisierungdes mittleren arteriellen Drucks emp-fohlen. Zwar können die vasokonstrik-torischen Eigenschaften von Noradrena-lin beim hypovolämen Patienten zudeutlichen Verschlechterungen der

renalen Hämodynamik bis zur renalenIschämie führen, allerdings liegt bei vo-lumentherapierten Patienten mit hy-perdynamen septischen Schock eine an-dere pathophysiologische Konstellationvor. Hier sistiert die Urinproduktionhauptsächlich aufgrund eines vermin-derten renalen Perfusionsdrucks. Beidiesen Patienten kann Noradrenalin denrenalen Gefäßwiderstand und die rena-le Perfusion optimieren und damit zu ei-ner Erhöhung der glomerulären Filtrati-onsrate und zum Wiedereinsetzen derUrinproduktion führen [145, 149].

Noradrenalin sollte allerdings nurangewandt werden, um Normalwertebzw. Werte im unteren Normbereich fürden mittleren arteriellen Blutdruck undden systemischen Gefäßwiderstand wie-derherzustellen. Der Mindestwert fürden anzustrebenden mittleren arteriel-len Blutdruck scheint ca. 60–65 mmHgzu sein [132, 149].Dieser Blutdruck reichtbei vielen Patienten aus, um ein Wieder-einsetzen der Urinproduktion zu indu-zieren. Andere Patienten benötigen al-lerdings einen mittleren arteriellen Blut-druck von mehr als 75 mmHg. Zu be-denken ist, dass bei manchen Patiententrotz Normalisierung der hämodynami-schen Variablen aufgrund einer renalenSchädigung keine Urinproduktion er-reicht werden kann. Eine vorsichtige Ti-tration der Therapie mit Vasopressorenzur Steigerung des mittleren arteriellenDrucks ist auch deshalb geboten, da esdurch eine zu starke periphere sowiepulmonale Vasokonstriktion zu einerVerschlechterung sowohl der links- alsauch der rechtsventrikulären Herzfunk-tion kommen kann.

Die Messung des pHi hat aufgrundmethodischer Probleme keinen Stellen-wert mehr zur hämodynamischen The-rapiesteuerung bei Sepsis [149]. Die Be-stimmung des gastralarteriellen CO2-Gaps stellt hier methodisch eine Verbes-serung dar; der Nutzen dieses Monito-ringverfahrens wird jedoch aufgrundgeringer Sensitivität und Spezifität kon-trovers beurteilt [139].

Lange Zeit wurde Dopamin als be-vorzugter Vasopressor bei Sepsis einge-setzt. In einer Dosierung kleiner als5 µg/kg/min stimuliert es vorwiegenddopaminerge DA1-Rezeptoren, die zu ei-ner renalen, mesenterialen und korona-ren Vasodilatation führen. In einer Do-sierung von 5–10 µg/kg/min stimuliertDopamin hauptsächlich ß1-Adrenozep-


toren. Dies führt zu einem Anstieg dermyokardialen Kontraktilität und derHerzfrequenz . Über 10 µg/kg/min indu-ziert Dopamin durch α-Adrenozeptor-stimulation eine Vasokonstriktion mitBlutdruckerhöhung. In neueren Studienzeigten sich jedoch eine Reihe von Ne-benwirkungen. So kann es unter Dopa-min zu einer Umverteilung des nutriti-ven Blutflusses im Splanchnikusgebietvon der besonders hypoxiegefährdetenMukosa zur Muskularis, zu erhöhter Ar-rhythmogenität, zu Funktionsstörungender Schilddrüse und zu einer Reduktionvon Prolaktin kommen; hierdurch kanndie Lymphozyten- und Makrophagen-funktion beeinträchtigt werden [16, 116].Daher sollte auch keine routinemäßigeniedrig dosierte Dopaminapplikationzur Nierenprotektion erfolgen. In einergroßen randomisierten Multizenterstu-die bei kritisch kranken Patienten mitdem Risiko eines Nierenversagens konn-te diesbezüglich zudem keine klinischsignifikante Protektion hinsichtlich ei-ner renalen Dysfunktion gezeigt werden[15]. In den Empfehlungen der TaskForce des American College of CriticalCare Medicine und der Society of Criti-cal Care Medicine ist Dopamin aller-dings aufgrund der großen klinischenErfahrung mit dieser Substanz nach wievor das Katecholamin der ersten Wahlzur Steigerung des Blutdrucks sowohlbei Erwachsenen als auch bei pädiatri-schen Patienten mit Sepsis [35, 145].

Eine zukünftige Therapieoptionkönnte die niedrig dosierte Applikationvon Vasopressin zur Normalisierung derpathologischen Vasodilatation in derSepsis darstellen. Mittlerweile konnte inmehreren Studien gezeigt werden, dassmit Hilfe von Vasopressin in einer Do-sierung von 1–6 U/h und seiner Analo-ga eine katecholaminrefraktäre Hypo-tension bei septischen Patienten in ei-nem hohem Prozentsatz durchbrochenwerden kann [95, 117, 148]. In einer klei-nen randomisierten Studie, in der derEffekt einer 4-stündigen Infusion vonVasopressin mit Noradrenalin beim sep-tischen Schock verglichen wurde, führteVasopressin darüber hinaus zu einem si-gnifikanten Anstieg der Urinausschei-dung und der Kreatininclearance [121].Aus diesem Grund wird Vasopressin inden Richtlinien der American Heart As-sociation und des International LiaisonCommittee on Resuscitation bereits alsKlasse-IIb-Empfehlung beim konventio-

nell therapierefraktären septischenSchock geführt [57]. Der verbessertenMakrozirkulation stehen allerdings po-tenziell negative Auswirkungen auf dieMikrozirkulation insbesondere im gas-trointestinalen Bereich entgegen [56,111]. Aus diesem Grund sollte Vasopres-sin in der Sepsis unseres Erachtens der-zeit nur bei sonst nichttherapierbarem,katecholaminrefraktärem Schock einge-setzt werden. Die Blockade der NO-Syn-thase und gleichzeitig der Guanylatzy-klase durch 2 mg/kg Methylenblau [126]ist als rein experimentelle Therapie zubetrachten und im Hinblick auf die Er-höhung der Letalität durch eine unselek-tive NO-Blockade [74] als sehr kritischzu bewerten.

In der Sepsis kommt es häufig zu re-duzierter myokardialer Kontraktilität,ventrikulärer Dilatation und verminder-ter Ejektionsfraktion, an deren Genesemultiple Faktoren, wie z. B. TNF-α oderIL-1β, beteiligt sind [90, 91].Welche Rol-le hierbei eine myokardiale Nekrosespielt, wird derzeit noch kontrovers dis-kutiert [165].Aus diesem Grund benöti-gen einige Patienten, insbesondere die-jenigen mit vorbestehender Herzinsuf-fizienz, nach adäquater Volumenthera-pie zusätzlich zu Vasopressoren eineTherapie mit inotropen Substanzen. In-dikationen für Inotropika stellen dieeingeschränkte myokardiale Pumpfunk-tion und/oder ein Herzindex <2,5 l/min/m2 dar [145]. Dobutamin wird alsKatecholamin der Wahl zur Kontraktili-tätssteigerung angesehen [145, 149]. Zielder Therapie ist zunächst die Wiederher-stellung physiologischer Werte für denHerzindex.Zeigt sich eine globale Hypo-perfusion in einer Reduktion der ge-mischtvenösen Sauerstoffsättigung(SvO2), so ist die SvO2 zusätzlich zumHerzindex für die Therapiesteuerunghilfreich.Auch hier werden Normalwer-te (≥70%) angestrebt. Sofern kein Pul-monaliskatheter zur Verfügung steht,kann auch die Anhebung der zentralve-nösen Sauerstoffsättigung über 70% alsTherapieziel herangezogen werden[132]. Zu bedenken ist, dass die zentral-venöse Sättigung immer etwa 5–13% hö-her als die gemischtvenöse Sättigung ist[97]. Zwar sind die Ursachen für eineLaktatazidose in der Sepsis komplex; dieNormalisierung des Serumlaktats ist al-lerdings ein gutes prognostisches Zei-chen. Eine alternative und weniger inva-sive Methode zur Bestimmung des HZV

und der daraus abgeleiteten Parameterist die kontinuierliche Pulskonturanaly-se. Für diese Methode konnten Haas etal. [75] erstmals eine akzeptable Über-einstimmung zwischen der kontinuier-lichen Messung des HZV mit der Puls-konturanalyse und der Thermodiluti-onsmethode mit dem Pulmonaliskathe-ter beim Patienten mit katecholamin-pflichtigem septischen Schock zeigen.Wichtige Informationen zur Einschät-zung der myokardialen Funktion beimseptischen Patienten und zur Therapie-steuerung können darüber hinaus auchmit der transösophagealen Echokardio-graphie gewonnen werden [31].

Die hämodynamische Stabilisie-rung der Makrozirkulation kann in derSepsis auch mit Adrenalin erreicht wer-den. Aufgrund der möglichen deletärenVerschlechterung der intestinalen Per-fusion und des Anstiegs der Blutlaktat-konzentration sollte Adrenalin aber sehrzurückhaltend eingesetzt werden [99,149]. Eine mögliche Indikation stellt dierefraktäre Hypotension oder die schwe-re Herzinsuffizienz dar [145]. Uner-wünschte Nebenwirkungen beim Ein-satz aller Katecholamine sind Herz-rhythmusstörungen, insbesondere Ta-chykardien. Diese treten v. a. bei Patien-ten mit unzureichender Flüssigkeitsthe-rapie auf.

Bisher gibt es nur wenige Studien,die systematisch den Einsatz von Phos-phodiesteraseinhibitoren bei Sepsis un-tersucht haben. Bei pädiatrischen [19]und bei erwachsenen Patienten [85]führte die Therapie mit Phosphodies-teraseinhibitoren zu einem Anstieg vonHerzindex und linksventrikuläremSchlagarbeitsindex. Darüber hinausführte Enoximon im Vergleich zu Do-butamin zu einer verbesserten hepati-schen Funktion [85]. Ob der Einsatz vonDopexamin beim septischen Patientenim Hinblick auf die Hämodynamik unddie regionale Organperfusion von Vor-teil ist, kann aufgrund unzureichenderund z. T. widersprüchlicher Studien der-zeit nicht schlüssig beurteilt werden [112,145, 149].

In der Sepsis kommt es häufig zu ei-nem Abfall der ionisierten Kalziumkon-zentration [169]. Allerdings konntendurch die Substitution von Kalzium kei-ne konsistent günstigen hämodynami-schen Effekte erzielt werden [163]. ImGegenteil, tierexperimentelle Studienweisen sogar auf eine deletäre Wirkung


Leitthema

der Kalziumsubstitution im Hinblick aufdie Letalität der Sepsis hin [101, 170].

Während die Vasoparalyse bei Er-wachsenen die Haupttodesursache derSepsis darstellt, ist in der überwiegen-den Zahl der Fälle ein erniedrigter Her-zindex die entscheidende Determinantefür den Outcome von pädiatrischen Pa-tienten. Aus diesem Grund wird bei derBehandlung der Sepsis des pädiatri-schen Patienten deutlich häufiger Ad-renalin eingesetzt. Zudem fehlen Daten,die bei Kindern auf eine intestinaleSchädigung durch Adrenalin in der Sep-sistherapie hinweisen. Empfehlungenzum hämodynamischen Managementdes Kindes mit Sepsis sind in Abb. 4 dar-gestellt. Eine detaillierte Übersicht zudiesem Thema wurde von Carcillo et al.[35] zusammengestellt.

Zielgrößenorientierte Sepsistherapie. Einwichtiger Baustein der hämodynami-schen Sepsistherapie könnte die sog.frühe zielgrößenorientierte Therapiesein (Abb. 5). In einer randomisiertenStudie verglichen Rivers et al. [132] denEffekt einer frühen hämodynamischenOptimierung septischer Patienten nachKlinikaufnahme mit der Zielgröße einerzentralvenösen Sättigung ≥70% mit ei-ner Standardtherapie. Diese zielgrößen-orientierte Therapie führte zu einer si-gnifikanten Reduktion der Kranken-haussterblichkeit von 46,5% in der Stan-dardtherapiegruppe auf 30,5%. DieseDaten stehen jedoch im Gegensatz zuden Ergebnissen von Gattinoni et al.[70], die bei kritisch kranken Patientenkeinen benefiziellen Effekt einer Nor-malisierung der gemischtvenösen Sau-erstoffsättigung zeigen konnten. Alsmögliche Ursache ihrer positiven Ergeb-nisse der hämodynamischen Optimie-

rung in ihrer Studie im Gegensatz zuGattinoni et al. [70] erachten die Auto-ren den frühen Therapiezeitpunkt. So-mit könnten ein kardiovaskulärer Kol-laps und die längerfristigen Auswirkun-gen einer protrahierten Gewebshypoxieverhindert worden sein. Diese Hypothe-se wird durch die Ergebnisse einer Meta-analyse zur hämodynamischen Opti-mierung bei Hochrisikopatienten ge-stützt. Kern u. Shoemaker [86] konntenzeigen, dass die zielgrößenorientiertehämodynamische Optimierung nur beiden Hochrisikopatienten die Letalität re-duzierte, die zum Zeitpunkt des Thera-piebeginns noch kein Organversagenaufwiesen.

Die routinemäßige pharmakologi-sche Induktion supranormaler Werte fürden Herzindex (>4,5 l/min/m2), für dasSauerstoffangebot (>600 ml/min/m2)und für den Sauerstoffverbrauch(>170 ml/min/m2) durch Katecholami-ne sollte nicht mehr durchgeführt wer-den. Für diesen sog. supranormalen An-satz der hämodynamischen Sepsisthera-pie zeigte sich in einer großen randomi-sierten Studie entweder kein benefiziel-ler Effekt [70], oder aber hohe Dosen anKatecholaminen führten sogar zu einerVerschlechterung des Outcome [77].Hiervon unberührt bleibt allerdings,dass Patienten, die auf Volumengabeund inotrope Therapie mit einem ad-äquaten Anstieg des Herzindex, des Sau-erstoffangebots und des Sauerstoffver-brauchs reagieren, eine günstige Prog-nose aufweisen [78].

Der ideale Hämatokrit des septischen Pati-enten? In der bisher einzigen großenprospektiv randomisierten Studie zurTransfusionsstrategie bei 838 Intensiv-patienten wurde ein restriktives mit ei-

nem liberalen Transfusionsregime ver-glichen [80]. Kritisch kranke Patientenwurden in der restriktiven Transfusions-gruppe bei einem Hb-Wert <7 g/dl aufWerte zwischen 7 g/dl und 9 g/dl trans-fundiert. In der liberalen Transfusion-gruppe wurden Erythrozytenkonzentra-te bei einem Hb-Wert <10 g/dl bis zumAnstieg auf 10–12 g/dl gegeben. Hin-sichtlich der 30-Tage-Letalität zeigte sichkein signifikanter Unterschied zwischenbeiden Transfusionsgruppen. Die Sterb-lichkeitsrate während des Krankenhaus-aufenthalts war allerdings in der restrik-tiven Transfusionsgruppe signifikantniedriger (22,2% vs. 28,1%). Insbesonde-re Patienten <55 Jahre mit einer wenigerschweren Erkrankung (APACHE II <20)scheinen von einer restriktiven Transfu-sionsstrategie zu profitieren, da in die-ser Gruppe bereits die 30-Tage-Letalitätsignifikant vermindert war.

Die Aussagekraft dieser Studie fürPatienten mit schwerer Sepsis wird je-doch kontrovers beurteilt [157]. So lagder Anteil der Patienten mit Infektionenin der Studie von Hébert et al. [80] nurbei 26%, der mit Sepsis bei 5% und dermit einem Versagen von 3 oder mehr Or-gansystemen lediglich bei 9%. In einernachfolgend publizierten Subgruppen-analyse zum Effekt der Transfusions-strategien bei kardiovaskulären Erkran-kungen zeigte sich ebenfalls kein Unter-schied in der 30-Tage-Letalität zwischender restriktiven und der liberalen Trans-


Abb. 4 � Hämodyna-misches Managementbei pädiatrischen Patienten mit Sepsis.Empfehlungen zumstufenweisen hämo-dynamischen Management des sep-tischen Schocks beiKindern. (Mod. nachCarcillo et al. [35])

Abb. 5 � Algorithmus der frühen zielgrößen-orientierten Therapie. (Mod. nach Rivers et al.[132])

fusionsgruppe (23% vs. 23%) [81]. In derSubgruppe von Patienten mit schwererischämischer Herzerkrankung zeigtesich jedoch in der liberalen Transfusi-onsgruppe eine nichtsignifikante Letali-tätsreduktion.Wichtig scheint es bei kri-tisch kranken Patienten die Transfusionvon mehr als 15 Tage alten Erythrozyten-konzentraten zu vermeiden, da Marik u.Sibbald [103] zeigten, dass zwischendem Alter der transfundierten Konser-ve und der Abnahme des pHi-Werts einesignifikante Korrelation besteht.

Mit den derzeitigen Erkenntnissenkönnen folgende Richtgrößen für denHämoglobinwert bei septischen Patien-ten formuliert werden: Der minimaleHämoglobinwert für septische Patientensollte 7–8 g/dl sein; Hämoglobinwertevon 8–10 g/dl werden von den meistenExperten für diese Patientengruppeempfohlen [145, 149]. Für Patienten mitschwerer ischämischer Herzerkran-kung, Ischämiezeichen im EKG, exzessi-ver Tachykardie oder sehr niedriger ge-mischtvenöser Sauerstoffsättigung kanndie Anhebung des Hb-Werts auf über10 g/dl erforderlich sein.

Respiratorischer Support des Patienten mit Sepsis

Die Lunge stellt ein häufig betroffenesOrgan in der Sepsis dar.So benötigen ca.85% der Patienten ein Beatmungsregimeund 25–42% der Patienten erfüllen dieKriterien des „acute respiratory distresssyndrome“ (ARDS) [21, 106]. Das ARDSist definiert durch akutes Auftreten,bila-terale Infiltrate im Röntgenbild, einempaO2/FiO2 ≤200 und einem PCWP<18 mmHg. Zwar ist die funktionelle Er-holung bei Überleben eines ARDS imHinblick auf das Langzeitergebnis gut,dennoch findet sich häufig eine bleiben-de Beeinträchtigung der Lungenfunkti-on hinsichtlich des Funktionszustandsvor dem Auftreten des ARDS [51].

Für keine therapeutische Interven-tion des Lungenversagens bei Sepsiswurde bisher in größeren Studien eineReduktion der Letalität gezeigt.Ansons-ten sollten zur Therapie des septisch be-dingten ARDS die generell für ARDS-Patienten geltenden Behandlungsricht-linien angwendet werden [106, 147, 152].Indikation zur Beatmung ist eine Atem-frequenz über 30–35/min, eine Erschöp-fung der Atemmuskulatur oder eine re-fraktäre Hypoxämie <60 mmHg trotz

maximaler Sauerstoffinsufflation. Intu-bation und Beatmung stellen dabei perse keine Therapie der Lungenschädi-gung dar. Sie dienen jedoch der Sauer-stoffversorgung des Organismus, redu-zieren die Aspirationsgefahr bei septi-scher Enzephalopathie und vermindernden Sauerstoffverbrauch der Atemmus-keln. Dies kann bei Sepsis zur Vermei-dung eines Missverhältnisses von O2-Angebot zu O2-Bedarf beitragen. Mög-liche Risiken einer invasiven Beatmungsind das Auftreten einer ventilatorasso-ziierten Pneumonie und eine beat-mungsinduzierte Verschlechterung derLungenschädigung.

Die Wirksamkeit einer nichtinvasi-ven Überdruckbeatmung konnte beiSepsis nicht belegt werden [7, 122]. Ausdiesem Grund und um den Beginn dermaschinellen Ventilation nicht unnötigzu verzögern, sollte in der Sepsis auf dienichtinvasive Überdruckbeatmung ver-zichtet werden [106]. Die maschinelleVentilation sollte, sofern keine Kontrain-dikationen vorliegen, primär über einenorotrachealen Tubus begonnen werden.In einer großen randomisierten Studiedes ARDS-Network [5] konnte eindeutigdie Überlegenheit der Beatmung mitkleinen Tidalvolumina von 6 ml/kg ge-genüber 12 ml/kg bezogen auf das Ideal-gewicht belegt werden (Sterblichkeits-rate nach 180 Tagen: 31,0% vs. 39,8%). Indieser Studie war die Sepsis mit 27% diezweithäufigste Ursache der Lungenschä-digung, die zum Studieneinschluss derPatienten führte. Die Wahl des PEEP-Le-vels erfolgte in dieser Studie anhand ei-nes definierten Protokolls abhängig vonder inspiratorischen Sauerstoffkonzen-tration. Der endinspiratorische Plateau-druck sollte auf weniger als 30 cmH2Obegrenzt werden. Um die Beatmung mitkleinen Tidalvolumina durchzuführen,wird einerseits eine Erhöhung der Beat-mungsfrequenz bis 30–35/min toleriertund andererseits eine permissive Hyper-kapnie in Kauf genommen. Sofern derpaCO2-Wert langsam steigt und es nichtzu einer starken Azidose mit einem pH-Wert <7,2 kommt, wird die permissiveHyperkapnie vom Patienten gut tole-riert. Vorsicht ist allerdings bei Patien-ten mit erhötem intrakraniellen Druckoder mit schlechter rechtsventrikulärerFunktion geboten. Definitive Obergren-zen für den tolerierbaren paCO2-Wertexistieren derzeit nicht. In Fällen einerschweren Azidose kann Bikarbonat ver-

abreicht werden, hierdurch wird aller-dings der paCO2-Wert weiter erhöht.Eine Alternative zur Bikarbonattherapieder schweren Azidose stellt daher TRIS-Puffer dar. Die Applikation eines PEEPführt zu einer deutlichen Verbesserungdes Ventilations-Perfusions-Verhältnis-ses und damit zu einer Erhöhung despaO2-Werts. Idealerweise sollte dasPEEP-Level bezogen auf die Druck-Vo-lumen-Kurve oberhalb des unteren „in-flection point“ gesetzt werden, da so einalveolärer Kollaps in der Exspirationvermieden werden kann. Allerdings istdie bettseitige Bestimmung der Druck-Volumen-Kurve derzeit noch sehrschwierig und wird in der Routine nichtdurchgeführt. Softwaremodifikationender Beatmungsgeräte könnten hier inZukunft eine Verbesserung bringen. Umdie Lunge durch die Sauerstofftoxizitätnicht weiter zu schädigen, wird eine ar-terielle Sauerstoffsättigung von 88–92%toleriert. Dies entspricht etwa einempaO2 von 60 mmHg [106, 147, 152].

Eine weitere Verbesserung der lun-genprotektiven Beatmungsstrategiekönnte das „Open-lung-Konzept“ dar-stellen [92]. Ziele sind zunächst die al-veoläre Reexpansion atelektatischer Al-veoli und das Offenhalten der Alveolendurch Modifikationen der Beatmungs-parameter. Für dieses Konzept zeigtenAmato et al. [8] eine Reduktion der Leta-lität bei ARDS durch kleine Tidalvolu-mina, druckkontrollierte Beatmung undeinen PEEP oberhalb des unteren Inflek-tionspunkts der Druck-Volumen-Kurve,um ein optimales alveoläres Rekruit-ment sicherzustellen.

Liegen keine Kontraindikationenvor, kann eine Bauchlagerung in Be-tracht gezogen werden. Bei ca. 65% derPatienten führt diese zu einer signifi-kanten Verbesserung der Oxygenierung.Allerdings konnte für die dorsoventraleWechsellagerung bei Patienten mit Lun-genversagen keine Reduktion der Leta-lität gezeigt werden, sodass die routine-mäßige Durchführung dieser Wechsel-lagerung nicht gerechtfertigt ist [71]. Ineiner retrospektiven Subgruppenanaly-se bei Patienten mit einem paO2/FiO2

≤88 fand sich jedoch eine signifikantniedrigere Sterblichleit in der Bauchla-gerungsgruppe. Für diese Patienten-gruppe sollte die Rolle der dorsoventra-len Wechsellagerung in weiteren pro-spektiven Studien überprüft werden.Untersuchungen bei Patienten mit


Leitthema

ARDS weisen darauf hin, dass eine re-striktive Flüssigkeitstherapie denKrankheitsverlauf günstig beeinflussenkann [135]. Beim septischen Patientendarf die Flüssigkeitsrestriktion jedochnur mit klinischem Augenmaß durchge-führt werden, um ein Nierenversagenoder eine hämodynamische Verschlech-terung zu vermeiden.Die Inhalation vonβ2-Agonisten führte beim ARDS zu ei-ner Verminderung des Inspirations-drucks und verbessert die Lungencom-pliance, zeigte jedoch keinen Effekt aufden Patientenoutcome [164]. Eine gene-relle Therapie des ARDS mit inhalati-vem NO hat sich bezüglich einer Reduk-tion der Letalität als unwirksam erwie-sen [52]. Die Inhalation von NO sollteder Krisenintervention bei lebensbe-drohlicher Hypoxie oder bei pulmona-ler Hypertonie mit Rechtsherzversagenvorbehalten bleiben. Weitere Therapie-ansätze in klinischer Erforschung sinddie Inhalation von Prostazyklin, die par-tielle Flüssigkeitsventilation und die Ap-plikation von Surfactant.

Künstliche Ernährung

Patienten mit Sepsis zeigen einen deut-lich erhöhten Bedarf an Protein und Ka-lorien. Eine vorbestehende Mangeler-nährung ist häufig. Trotz dieser patho-physiologischen Veränderungen ist derbenefizielle Effekt einer künstlichen Er-nährung nicht eindeutig erwiesen. Ausdiesen Gründen kann auf eine künstli-che Ernährung des septischen Patientenzumindest initial durchaus für 1–2 Tagebis zur hämodynamischen Stabilisie-rung verzichtet werden. Generell gehörtdie künstliche Ernährung jedoch zumStandardkonzept [113, 123, 160]. Nachfol-gend sind spezifische Richtlinien zur Er-nährung des septischen Patienten dar-gestellt [9, 10, 72, 88]:

◗ Kalorienaufnahme: 25–30 Nichtpro-teinkalorien pro kg NormalgewichtproTag, d.h. die zur Deckung desProteinbedarfs verabreichten Ami-nosäuren werden in diese Kalorien-berechnung nicht miteinbezogen.

◗ Aminosäuren: 1,3–2,0 g/kg/Tag. Beisteigenden Harnstoff- oder Ammo-niakspiegeln im Blut sollte eine Re-duktion der Aminosäurenzufuhr inBetracht gezogen werden.

◗ Kohlenhydrate: 60–70% der Nicht-proteinkalorien; hierbei sollten die

Serumglukosespiegel <225 mg/dlbleiben . Hierzu kann auch bei nicht-diabetischen Patienten mit Sepsiseine begleitende Insulintherapie er-forderlich sein. In einer Studie an be-atmeten Intensivpatienten konntenvan den Berghe et al. [20] sogar einesignifikante Letalitätsreduktion derPatienten durch eine intensivierteBlutglukoseeinstellung mit Insulinauf Werte zwischen 80–110 mg/dl er-zielen.

◗ Fette: 30–40% der Nichtproteinkalo-rien. Mehrfach ungesättigte proin-flammatorische ω6-Fettsäuren soll-ten auf 7% der totalen Kalorien bzw.1 g/kg/Tag begrenzt werden.

◗ Spezifische Angaben zur Dosierungund Applikation von Spurenelemen-ten und Vitaminen bei Sepsis sind inden oben genannten Empfehlungennicht enthalten.

Obwohl die Studienergebnisse nicht ein-deutig sind, ist, wann immer möglich,die enterale der parenteralen Ernährungvorzuziehen [37, 160, 168]. Enterale undparenterale Ernährung schließen sichhierbei jedoch nicht aus, sondern kön-nen sich gegenseitig ergänzen. Die ente-rale Ernährung führt möglicherweise zueiner verminderten Permeabilität derDarmmukosa,durch Puffern der Magen-säure zu einer Prophylaxe von Stress-ulzera, zu einer verbesserten Wundhei-lung,zu niedrigeren Infektionsraten undzu niedrigeren Kosten [76, 113, 123]. Fürden Beginn einer enteralen Ernährungist beim septischen Patienten das Vor-handensein von Darmgeräuschen oderStuhlgang nicht erforderlich. Umstrittenist nach wie vor der benefizielle Effektder Applikation von spezifischen Ernäh-rungskomponenten, wie ω3-Fettsäuren,Glutamin, Arginin, Fischöl, Selen, Zinkusw. So konnte in Studien zwar z. T. eineReduktion der Morbidität bei immun-modulatorischer Ernährung gezeigtwerden, nicht aber eine Reduktion derLetalität [123, 168]. Allerdings scheintaufgrund verschiedener Untersuchun-gen insbesondere die Applikation vonGlutamin zur Aufrechterhaltung der In-tegrität der Darmmukosa wichtig.

Prophylaxe einer tiefen Venenthrombose

Es existiert bisher keine große Studie,dieden Effekt der Prophylaxe einer tiefen

Venenthrombose bei Patienten mit Sep-sis im Hinblick auf den Outcome unter-sucht. Allerdings ist das Konzept derThromboseprophylaxe bei postoperati-ven Patienten mit Risikofaktoren,wie siegerade auch septische Patienten aufwei-sen, generell akzeptiert. Der benefizielleEffekt einer Thromboseprophylaxe fürseptische Patienten kann aus Studien im-pliziert werden, deren Studienkollektiveeine große Anzahl von septischen Pati-enten beinhalten [50, 123]. So zeigen ins-besondere Intensivpatienten eine erhöh-te Rate an thrombembolischen Kompli-kationen [33]. Bei diesen Patienten führ-te die Durchführung einer Thrombose-prophylaxe zu einer signifikanten Re-duktion tiefer Beinvenenthrombosenund Lungenembolien [33, 125].

Eine Thromboseprophylaxe kannbeim septischen Patienten ohne Kon-traindikationen mit der zwei- bis drei-maligen Low-dose-Applikation von5.000 IU s.c. unfraktioniertem Heparindurchgeführt werden. Alternativ kannniedermolekulares Heparin in der vomHersteller angegebenen Dosierung an-gewandt werden. Bei höher dosierterKatecholamingabe sollte die intravenö-se Applikation von Low-dose-Heparin inBetracht gezogen werden, da die subku-tane Resorption dann unkalkulierbarerscheint. Bei akuter Blutung oder star-ker Abnormalität der Gerinnung stelltdie mechanische Beinkompression diebevorzugte Alternative der Prophylaxeeiner tiefen Beinvenenthrombose dar[123].

Stressulkusprophylaxe

Ähnlich der Datenlage zur Prophylaxeeiner tiefen Venenthrombose existierenkeine großen randomisierten Studienzur Stressulkusprophylaxe bei Sepsis.Insgesamt zeigte sich in neueren Studi-en eine deutliche Reduktion der durchStressulkusblutungen hervorgerufenenLetalität der Patienten im Vergleich zuälteren Untersuchungen. Dies ist wahr-scheinlich durch die allgemein verbes-serte Intensivtherapie, insbesonderedurch die Anwendung moderner Beat-mungsformen,bedingt. In den Metaana-lysen von Lacroix et al. [93] und Cook etal. [44] konnte eine signifikante Reduk-tion von manifesten Stressulkusblutun-gen bei Sepsis gezeigt werden. Auchwenn dies keinen Einfluss auf die Letali-tät der Patienten hatte, scheint dennoch


die Durchführung einer Stressulkuspro-phylaxe von Vorteil zu sein [123]. Auf-grund dieser Erwägungen ist in vielenInstitutionen die Stressulkusprophylaxeeine generelle Routinemaßnahme beiseptischen Patienten.

In einer Multizenterstudie unter-suchten Cook et al. [43] Risikofaktorenfür eine Stressulkusblutung in einer Ko-horte von 2.252 Intensivpatienten. Nurmaschinelle Beatmung (>48 h) und Ko-agulopathie wurden als unabhängige,signifikante Risikofaktoren identifiziert.Die Hypotension als Risikofaktor ver-fehlte in dieser Studie nur knapp dasSignifikanzniveau. Darüber hinaus warkeiner der anderen Risikofaktoren, wieSepsis, Glukokortikoidtherapie, Leber-oder Nierenversagen, allein signifikant,allerdings stieg die Inzidenz von Stress-ulkusblutungen bei einer Zunahme derAnzahl von Risikofaktoren an. Hattendie Patienten entweder eine längere ma-schinelle Beatmung und/oder eine Ko-agulopathie, so war das Risiko einer

Stressulkusblutung 3,7%, in der Gruppeohne diese beiden Risikofaktoren 0,1%.Trat bei Patienten eine Stressulkusblu-tung auf, so war die Letalität gegenüberden Patienten ohne Blutung deutlich er-höht (48,5% vs. 9,1%).

Medikamente zur Stressulkuspro-phylaxe sind H2-Rezeptorantagonisten,Antazida, Sucralfat oder Protonenpum-penhemmer. In einer Metaanalyse un-tersuchten Cook et al. [44] H2-Rezeptor-antagonisten,Antazida und Sucralfat imHinblick auf die Prophylaxe von Stres-sulkusblutungen, auf das Auftreten vonPneumonien und auf die Sterblichkeitvon Intensivpatienten. In dieser Meta-analyse verminderten H2-Rezeptorant-agonisten signifikant die Rate an Stress-ulkusblutungen im Vergleich zu Place-bo. Im Vergleich zu Sucralfat bestandkein signifikanter Unterschied; Sucralfatwar jedoch mit einer signifikant niedri-geren Rate an Pneumonien und einersignifikant niedrigeren Letalität assozi-iert.Auf Basis dieser Metaanalyse vergli-

chen Cook et al. [45] die Applikation von1 g Sucralfat 4-mal täglich über die Ma-gensonde mit 50 mg Ranitidin 3-maltäglich i.v. in einer randomisierten pla-cebokontrollierten Multizenterstudie an1.200 beatmeten Intensivpatienten. DieGabe von Ranitidin führte in dieser Stu-die zu einer signifikant niedrigeren Inzi-denz von klinisch bedeutsamen gastro-intestinalen Blutungen im Vergleich zuSucralfat. Es zeigte sich kein signifikan-ter Unterschied im Hinblick auf diePneumonierate oder die Letalität. Zu-sammenfassend kann festgestellt wer-den, dass mit Hilfe von H2-Rezeptorant-agonisten eine effektive Prophylaxe vonStressulkusblutungen bei Intensivpati-enten durchgeführt werden kann. DerNachteil von H2-Rezeptorantagonistenliegt jedoch in der Toleranzentwicklungbei Einsatz dieser Substanzen innerhalbvon 72 h. Eine weitere Verbesserungkönnten Protonenpumpenhemmer dar-stellen. Bisher konnte in kleinen Studi-en bereits eine effektive Erhöhung desMagen pH-Werts für mehr als eine Wo-che bei Intensivpatienten durch Proto-nenpumpenhemmer gezeigt werden[142]. Der mögliche klinische Vorteil ei-ner Stressulkusprophylaxe mit Proto-nenpumpenhemmern muss jedoch erstin weiteren großen Studien belegt wer-den.

Eine Stressulkusprophylaxe solltederzeit insbesondere bei Sepsispatien-ten mit längerer maschineller Beatmung>48 h, Koagulopathie und/oder Hypo-tension durchgeführt werden. In jedemFall sollten die günstigen Effekte einerenteralen Ernährung auf die Prophyla-xe eines Stressulkus in die Therapieent-scheidung mit einbezogen werden [123,142, 160].

Spezielle Sepsistherapie

Antimediatorstrategien bei Sepsis

Die kausale Beteiligung proinflamma-torischer Faktoren an der Genese einesseptischen Multiorganversagens ist un-bestritten, so dass die Blockade dieserMediatoren als ein viel versprechenderTherapieansatz erschien. Eine Redukti-on der Sterblichkeit septischer Patien-ten durch Antizytokintherapien konn-te bis heute jedoch in großen klini-schen Studien (Tabelle 1) nicht über-zeugend belegt werden. Allerdingskonnte in der bisher nur als Abstract


Tabelle 1Antizytokinstudien als Therapieansatz bei Sepsis

Interventionsstrategie Publikation Patientenzahl Behandlungs-effektivität [%]

Endotoxinneutralisation Ziegler et al. [171] 543 +4 (ns)Greenman et al. [73] 486 +1 (ns)Schedel et al. [133] 55 +28 (p<0,05)McCloskey et al. [109] 2199 −2 (ns)Bone et al. [27] 830 (ns)

Anti-TNF-Antikörper Fisher et al. [65] 80 (ns)Dhainaut et al. [53] 42 (ns)Abraham et al. [1] 971 (ns)Cohen et al. [40] 553 +3 (ns)Abraham et al. [3] 1878 +3 (ns)Reinhart et al. [128] 122 −6 (ns)Gallagher et al. [69] 48 +31 (nd)Reinhart et al. [129] 446a +4 (ns)Panacek et al. [120] 2634 +4 (p<0,05)

Löslicher TNF-Rezeptor Fisher et al. [68] 141 −15 (p<0,05)Abraham et al. [2] 498 +1 (ns)

IL-1-Rezeptorantagonist Fisher et al. [67] 99 +20 (p<0,05)Fisher et al. [66] 893 +4 (ns)Opal et al. [118] 696 +3 (ns)

aPatienten mit einem Interleukin-6-Wert ≥1000 pg/ml. Die angegebene Patientenzahl ist die Gesamtzahlder in der jeweiligen Untersuchung mit Studienmedikation behandelten Patienten. Die Behandlungsef-fektivität gibt die prozentuale Veränderung der 28-Tage-Letalität durch die zytokinneutralisierende Sub-stanz im Vergleich zur Placebogruppe an. Ein positiver prozentualer Benefit bedeutet dabei ein erhöhtesÜberleben in der mit der zytokinneutralisierenden Substanz behandelten Gruppe; nd Signifikanz nichtuntersucht; ns kein signifikanter Unterschied; p<0,05, der Unterschied ist signifikant.TNF Tumor-Nekrose-Faktor; IL-1 Interleukin-1.

Leitthema

publizierten [120] MONARCS-Studiefür die Therapie mit einem Anti-TNF-Antikörper bei septischen Patienteneine signifikante Reduktion der Letali-tät gezeigt werden.

Enttäuschend waren auch viele an-dere Studien zur Blockade proinflam-matorischer Mediatoren in der Sepsis.So führte z. B. die Therapie mit Ibupro-fen [21], einem Antagonisten des Rezep-tors für den Plättchen-aktivierendenFaktor (PAF) [54] und einem Bradykinin-antagonisten [62] zu keiner Reduktionder Letalität. Ebenso ergibt sich derzeitkeine Indikation für die frühe Hämofil-tration zur Mediatorelimination beiSepsis, solange kein akutes Nierenversa-gen vorhanden ist [41]. Eine Phase-III-Studie, die den Effekt einer NO-Blocka-de durch L-NAME bei septischen Pati-enten untersuchte, wurde wegen einersignifikant höheren Sterblichleit in derL-NAME-Gruppe abgebrochen [74, 114].Ebenso führte die Behandlung septi-scher Patienten mit Wachstumshormo-nen zu einer Erhöhung der Letalität[144]. Für die meisten anderen Thera-pieoptionen, wie z. B. die Gabe von in-travenösen Immunglobulinen (IVIG),existieren keine größeren Studien, diederen Einsatz rechtfertigen. Zur Verfü-gung stehen hier reine polyvalente IgG-und IgM-angereicherte Immunglobu-linpräparate. Jedoch konnte in klini-schen Studien bisher keine Überlegen-heit der einen oder anderen Präparati-on überzeugend gezeigt werden [124]. Ineiner Metaanalyse von 492 Patienten aus11 verschiedenen Studien zur Gabe vonintravenösen Immunglobulinen (IVIgG)konnte zwar eine Reduktion der Letalitätgezeigt werden [6],die Aussagekraft die-ser Studie ist jedoch aufgrund methodi-scher Mängel der einbezogenen Studienäußerst umstritten. In dieser Metaana-lyse nicht enthalten sind die Ergebnisseder SBITS-Studie („score-based immu-noglobulin treatment in sepsis“), in die653 Patienten mit einer definiertenSchwere der Sepsiserkrankung einge-schlossen wurden [159]. In dieser Studiekonnte keine Verbesserung der 28-Tage-Letalität durch die Gabe von intravenö-sen Immunglobulinen im Vergleich zuPlacebo nachgewiesen werden. Auf-grund dieser widersprüchlichen Ergeb-nisse wird außer beim angeborenen Im-mundefekt keine Therapie der Sepsismit intravenösen Immunglobulinenempfohlen [36, 159].

Niedrig dosierte Substitutions-therapie mit Hydrokortison

Aufgrund ihrer antiinflammatorischenEigenschaften wurden Kortikoide be-reits sehr früh auf ihre therapeutischeWirkung bei Sepsis untersucht. Die Ana-lyse aller durchgeführten Studien zeigtejedoch, dass zumindest die hoch dosier-te Kortikoidtherapie keinen prognos-tisch günstigen Effekt bei Patienten mitSepsis hat [48, 98].

Im Gegensatz hierzu wird seit An-fang der 90er-Jahre das Konzept derniedrig dosierten Therapie mit Kortiko-steroiden bzw. Hydrokortison im septi-schen Schock diskutiert und evaluiert.Verwendung finden hier sog. Stressdo-sen von Hydrokortison, also Dosierun-gen,wie sie auch physiologischerweise inStresssituationen von den Nebennierensezerniert werden. Tierexperimentelllässt sich die protektive Wirkung von en-dogenem Kortisol in der Sepsis ein-drucksvoll nachweisen.Wird der Gluko-kortikoidrezeptor nach Induktion einerbakteriellen Peritonitis pharmakologischblockiert, so kommt es zu einer signifi-kant erhöhten Letalität der Tiere (Abb.6,eigene bisher unveröffentlichte Daten).Darüber hinaus ist bei septischen Pati-enten eine deutliche Reduktion der sti-mulierten Kortisolfreisetzung von weni-ger als 9 µg/dl mit einer Letalität von 87%vs. 26% in der Gruppe mit adäquatemKortisolanstieg nach Stimulation assozi-iert [13]. Außerdem konnte in 2 kleinen,randomisierten Studien ein gewisser be-nefizieller Effekt von niedrig dosiertemHydrokortison gezeigt werden. Bollaertet al. [25] behandelten randomisiert 41Patienten im septischen Schock mit täg-lich 300 mg Hydrokortison für 5 Tagebzw.mit Placebo.Sie fanden einen signi-fikant positiven Effekt der Hydrokorti-sontherapie im Hinblick auf eine hämo-dynamische Stabilisierung innerhalbvon 7 Tagen (68% vs.21%) und zusätzlichauch einen positiven Trend hinsichtlichder 28-Tage-Überlebensrate (68% vs.37%).Im Rahmen einer ähnlichen Unter-suchung fanden Briegel et al. [30] einedeutlich geringere mediane Zeitdauer ei-ner Therapie mit Vasopressoren (2 Tagevs. 7 Tage) bei septischen Patienten, diemit Stressdosen von Hydrokortison be-handelt wurden. Potenziell benefizielleMechanismen einer Hydrokortisonthe-rapie in der Sepsis sind die Erhöhung derAnsprechbarkeit der Gefäße auf Vaso-

pressoren [12] und antiinflammatorischeEigenschaften,wie die Hemmung der in-duzierbaren NO-Synthetase,die Vermin-derung von NF-κB und die Reduktionproinflammatorischer Zytokine [11].

Kürzlich wurde die bisher größteStudie zur niedrig dosierten Hydrokor-tisonsubstitution bei Patienten mit Sep-sis beendet und publiziert [14]. Im Rah-men dieser französischen, randomisier-ten Multizenterstudie wurden 300 Pati-enten mit septischem Schock innerhalbvon 8 h nach Auftreten des Schocks ein-geschlossen. Anschließend wurde einkurzer Kortikotropinstimulationstestdurchgeführt; hierbei erfolgte die labor-chemische Bestimmung der stimuliertenKortisolspiegel erst später. Nach Ab-schluss des Tests wurden die Patientenentweder mit 50 mg Hydrokortison i.v.alle 6 h in Kombination mit 50 µg Fludro-kortison einmal täglich über die Magen-sonde oder Placebo für 7 Tage behandelt.Im Kortikotropintest zeigten 76% der Pa-tienten einen Anstieg der stimuliertenKortisolfreisetzung von weniger als9 µg/dl und wurden als Nonresponderbezeichnet. In dieser Patientengruppekonnte durch die Hydrokortison-Fludro-kortison-Substitution im Vergleich zuPlacebo eine signifikante Reduktion derLetalität erreicht werden (53% vs. 63%).Kein signifikanter Unterschied war inder Gruppe der Responder,Patienten miteinem stimulierten Kortisolanstieg vonmehr als 9 µg/dl, vorhanden. Bei der sta-tistischen Analyse aller Patienten ver-fehlte die Therapie mit Hydrokortison-Fludrokortison verglichen mit Placeboim Hinblick auf die Letalität nur knappdas Signifikanzniveau (55% vs.61%).DieBedeutung von Fludrokortison in derSubstitutionstherapie kann aufgrunddieser Daten nicht bewertet werden. Dieoptimale Dosis und Dauer der Hydro-kortisontherapie sollte in weiteren Stu-dien evaluiert werden.

Zu einer endgültigen Beurteilungeiner Therapie des septischen Patientenmit Stressdosen von Hydrokortisonmüssen zumindest noch die Ergebnisseder derzeit laufenden europäischen Mul-tizenterstudie CORTICUS abgewartetwerden.

Aufgrund der Daten scheint derzeitdie niedrig dosierte Gabe von 50 mg Hy-drokortison 4-mal täglich oder die kon-tiunierliche Infusion von 300 mg Hydro-kortison über 24 h für 5–7 Tage oder evtl.länger mit anschließender langsamer


Dosisreduktion entsprechend dem Be-darf der Vasopressoren und der Hämo-dynamik beim Patienten mit katechola-minpflichtigem septischem Schock ge-rechtfertigt zu sein [14, 36].

Modulation des Gerinnungs-/Inflammationssystems

Aufgrund der direkten Interaktion desGerinnungssystems mit der Inflamma-tionskaskade rückte die pathologischeGerinnungsaktivierung in der Sepsis alsZiel einer Therapie in den letzten Jahrenzunehmend in den Fokus [108].

Klinisch wird die primäre Hämo-stase mit der Bestimmung der Throm-bozytenzahl und der Blutungszeit ein-geschätzt. Die sekundäre Hämostasewird durch Quick-Wert und PTT über-wacht. Bei Sepsis kommt es häufig zu ei-nem deutlichen Abfall von Thrombozy-ten, AT III und Protein C. Insbesondereder Protein-C-Spiegel ist ein guter prog-nostischer Marker für den Outcome [64, 167] Protein C ist deutlich mehr re-duziert als andere Gerinnungsfaktoren.Die enge Korrelation der Protein-C-Re-duktion mit dem Outcome bei Sepsisließ die Applikation von Protein C alsmögliche Therapieoption bei diesemKrankheitsbild erscheinen. Aufgrundpositiver Ergebnisse im Tierexperiment[146] und der placebokontrolliertenPhase-II-Studie wurde die Wirkung vonrekombinant hergestelltem, humanem,aktiviertem Protein C [drotrecogin alfa(aktiviert)] in einer großen internatio-

nalen Multizenterstudie (PROWESS-Studie,„protein c worldwide evaluationin severe sepsis“) an 1.690 erwachsenenPatienten mit Sepsis und mindestens ei-nem Organversagen evaluiert [22]. DieGabe von drotrecogin alfa (aktiviert; Xi-gris®, Eli Lilly and Company) führte hierzu einer signifikanten Reduktion der Le-talität von 30,8% in der Placebogruppeauf 24,7% in der Drotrecogin-alfa-(akti-viert)-Gruppe. Die Effektivität von drot-

recogin alfa (aktiviert) war hierbei so-wohl bei Patienten mit einer Protein-C-Verminderung bei Studieneinschluss alsauch bei Patienten mit normalen Prote-in-C-Plasmaspiegeln vorhanden.Als Ne-benwirkung der Therapie mit drotreco-gin alfa (aktiviert) kam es jedoch zu ei-nem Anstieg der Rate an schwerwiegen-den Blutungen von 2% in der Placebo-gruppe auf 3,5% in der Drotrecogin-alfa-(aktiviert)-Gruppe. Dieser Unterschiederreichte keine statistische Signifikanz.Eine begleitende Thromboseprophylaxemit Heparin führte zu keiner Erhöhungder Rate an schwerwiegenden Blutun-gen.Allerdings waren nur 27% der in diePROWESS-Studie eingeschlossenen Pa-tienten chirurgische Patienten.

Der positive Effekt von drotrecoginalfa (aktiviert) bei schwerer Sepsis kanndurch seine antithrombotischen, profi-brinolytischen, antiinflammatorischenund antiapoptotischen Eigenschaftenerklärt werden (Abb. 7). Die protektivenEffekte auf die Endothelzelle werdenhierbei durch die Koaktivierung desendothelialen Protein-C-Rezeptors unddes Protease-aktivierten-Rezeptors ver-mittelt [84, 130]. Als Ausdruck der anti-inflammatorischen Wirkung von drot-recogin alfa (aktiviert) zeigte sich in derPROWESS-Studie eine signifikante Re-duktion der Interleukin-6-Spiegel.


Abb. 6 � Glukokortikoidrezeptorblockade ist deletär bei akuter bakterieller Peritonitis. Um den Effekt einer Glukokortikoidrezeptorblockade bei Sepsis zu untersuchen, wurde bei weiblichenC57BL/6-Mäusen eine Zökalligation und Punktion (CLP), wie von uns beschrieben [28] in Ketamin-Rompun-Narkose durchgeführt. Unmittelbar nach der CLP injizierten wir entweder 2,5 mg RU 486(Sigma) oder Placebo intraperitoneal. Nach 7 Tagen war keine mit RU 486 behandelte Maus mehr amLeben, im Gegensatz zu 64% in der Placebogruppe (eigene, bisher unveröffentlichte Daten)

Abb. 7 � Wirkungsweise von aktiviertem Protein C.Aktiviertes Protein C entfaltet seine protektivenWirkungen in der schweren Sepsis durch Interaktion mit dem Gerinnungs-/Inflammationssystem.Neben der klassischen Wirkung als Hemmer einer überschießenden Thrombinbildung durch Inakti-vierung von Faktor Va und VIIIa verfügt aktiviertes Protein C durch Inaktivierung des Plasminogen-aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) und durch Hemmung der Aktivierung des Thrombin-aktivierbaren-Fibri-nolyse-Inhibitor (TAFI) über pro-fibrinolytische Eigenschaften. Darüber hinaus vermindert aktivier-tes Protein C die Produktion pro-inflammatorischer Faktoren und die in der Sepsis pathologisch ge-steigerte Leukozyten-Endothelinteraktion. Neue in-vitro Daten weisen darüber hinaus auf eineEndothelprotektion durch Hochregulation der Apoptose inhibierenden Proteine Bcl-2 und cIAP-1(Inhibitor des Apoptose-Protein-1) hin [22, 84, 130]

Leitthema

Wie in Abb. 2 dargestellt ist, findetdie Umwandlung von Protein C zu akti-viertem Protein C nach Bindung an denProtein-C-Rezeptor und gleichzeitigerBindung von Thrombin an Thrombo-modulin statt. Somit wäre theoretisch inder Sepsis auch die Substitution vonnichtaktiviertem Protein C möglich, dasendogen bedarfsadaptiert am Endothelbei überschießender Gerinnungsakti-vierung aktiviert wird und im Sinne ei-nes negativen Feedback die Gerinnungs-kaskade inhibiert. Diesem Ansatz stehenallerdings Daten von Faust et al. [61] ge-genüber, die die endotheliale Expressi-on von Thrombomodulin und des Pro-tein-C-Rezeptors bei 21 Kindern mit Me-ningokokkensepsis untersuchten. ImVergleich zur Kontrollgruppe (Hautbi-opsien von 5 Kindern während eineschirurgischen Routineeingriffs) war dieOberflächenexpression sowohl vonThrombomodulin als auch des Protein-C-Rezeptors erniedrigt. Darüber hinauskonnte bei 2 Patienten nach Gabe vonnichtaktiviertem Protein-C-Konzentratkeine Aktivierung nachgewiesen wer-den. Die Autoren folgerten hieraus, dassbei schwerer Meningokokkensepsismöglicherweise die Gabe von aktivier-tem Protein C erforderlich ist,um die ge-störte endotheliale Funktion und die da-mit verbundene eingeschränkte Aktivie-rung von Protein C zu umgehen. DieseHypothese wurde jedoch in einem „let-ter to the editor“ von Hazelzet et al. [79]kritisiert, die in einer Dosisfindungsstu-die mit nichtaktiviertem Protein-C-Kon-zentrat eine Aktivierung bei Kindernmit Meningokokkensepsis detektierenkonnten. Protein-C-Konzentrat (CE-PROTIN®, Baxter) wird aus Plasma ge-wonnen und erhielt die Zulassung vonder Europäischen Zulassungsbehörde(EMEA) für die Behandlung von Purpu-ra fulminans und cumarininduzierterHautnekrosen bei schwerem kongenita-lem Protein-C-Mangel.Die Sicherheit ei-ner Substitutionstherapie mit Protein-C-Konzentrat ist in Fallserien und„Open-label-Studien“ bei infektionsin-duzierter Purpura fulminans untersuchtbzw. belegt worden [131, 140, 161]. DieseUntersuchungen weisen auf die Effekti-vität dieser Substitutionstherapie mitProtein-C-Konzentrat für diese Indika-tion hin. So behandelten White et al.[161] 36 konsekutive Patienten mit Me-ningokokkensepsis und Purpura fulmi-nans mit einem mittleren Alter von 12

Jahren (3–72 Jahre) mit Protein-C-Kon-zentrat. Nur 8% dieser Patienten starbenverglichen mit einer prognostiziertenSterblichkeit von 50%. Außerdem warmit 12% die Amputationsrate deutlichunter dem vorhergesagten Risiko von30%. Allerdings liegt bisher keine (pla-cebo)kontrollierte Studie vor, die die Ef-fektivität einer Substitutionstherapiemit Protein-C-Konzentrat bei infekti-onsinduzierter Purpura fulminans un-tersucht hat.

Aufgrund seiner antikoagulatori-schen und antiinflammatorischen Ei-genschaften wurde auch die Substituti-on von AT III bei Sepsis in einer großenMultizenter-Phase-III-Studie untersucht[153]. In diese doppelblinde,placebokon-trollierte, randomisierte Studie wurden2.314 Patienten mit schwerer Sepsis undseptischem Schock eingeschlossen, dieentweder 30.000 IU AT III (Aventis Beh-ring) über 4 Tage oder Placebo erhielten.AT III stieg in der Behandlungsgruppeim Durchschnitt auf Werte von 180% derNorm an, während es in der Placebo-gruppe zu keinen signifikanten Verän-derungen kam. Vor der Gabe der Stu-dienmedikation waren zwischen AT-III-und Placebogruppe keine signifikantenUnterschiede vorhanden; insgesamtwiesen mehr als 50% der Patienteneinen AT-III-Spiegel von weniger als60% auf. Trotz dieser deutlichen Anhe-bung der AT-III-Spiegel in der AT-III-Gruppe war kein Unterschied in der 28-Tage-Letalität zwischen den Gruppennachweisbar („Intention-to-treat-Aus-wertung“: AT-III-Gruppe 38,9% vs.38,7% in der Placebogruppe). In der vor-definierten Subgruppe von Patientenohne begleitende Heparintherapie wardie 28-Tage-Letalität in der AT-III-Grup-pe nicht signifikant niedriger als in derPlacebogruppe (AT-III-Gruppe 37,8% vs.43,6% in der Placebogruppe). Nach 90Tagen konnte in dieser Subgruppe einesignifikante Reduktion der Letalitätdurch AT III erreicht werden (AT-III-Gruppe 44,9% vs. 52,5% in der Placebo-gruppe). Dies entspricht einer relativenReduktion der Sterblichkeit von 15%.Dagegen stieg bei Patienten mit beglei-tender Heparintherapie und AT-III-Gabe das Blutungsrisiko signifikant an(23,8% in der AT-III-Gruppe vs. 13,5% inder Placebogruppe). Der Einfluss eineralleinigen Low-dose-Heparinapplikati-on auf die 28-Tage-Letalität konnte auf-grund der vorliegenden Daten nicht ver-

lässlich interpretiert werden, da Hepa-rin kein randomisierter Studienfaktorwar. Aufgrund des möglichen Überle-bensvorteils von Patienten ohne Hepa-rinapplikation durch hoch dosierte AT-III-Gabe könnte diese spezifische Sub-gruppe Ziel weiterer Untersuchungensein. Aus den vorhandenen Studiener-gebnissen lässt sich derzeit für diese Pa-tientensubgruppe nur eine Therapieop-tion, jedoch keine gesicherte Indikationzur hoch dosierten Substitutionsthera-pie mit AT III bei Sepsis ableiten.

Die Freisetzung von Tissue factormit nachfolgender Aktivierung des ex-trinsischen Gerinnungssystems ist einzentraler Mechanismus der pathologi-schen Gerinnungsaktivierung in derSepsis.Aus diesem Grund wurde der Ef-fekt eines künstlich hergestellten „tissuefactor pathway inhibitors“ (rTFPI) un-tersucht. In der Phase-II-Studie zeigtesich eine nichtsignifikant niedrigere Le-talität durch rTFPI im Vergleich zu Pla-cebo [4]. Die Ergebnisse der Multizen-ter-Phase-III-Studie sind bisher nochnicht publiziert; die Firma Chiron [38]gab aber bekannt, dass durch die Appli-kation von rTFPI (Tifacogin, Chiron)keine signifikante Senkung der 28-Tage-Letalität bei schwerer Sepsis erzielt wer-den konnte.

Es bleibt abzuwarten, ob neben derGabe von drotrecogin alfa (aktiviert)auch für andere, die Gerinnung modu-lierende Therapien eine Reduktion derSepsisletalität belegt werden kann.

Risikostratifizierter Einsatz von drotrecoginalfa (aktiviert) bei Patienten mit schwererSepsis. Nach umfangreicher Datenana-lyse durch Ärzte und Wissenschaftler derFDA und intensiven Diskussionen mit ei-ner von der FDA unabhängigen Exper-tenkommission wurde drotrecogin alfa(aktiviert) am 21.November 2001 von derFDA zur Therapie von Patienten mitschwerer Sepsis und einem hohemSterblichkeitsrisiko (z. B bestimmt mitAPACHE-II-Score) bei 10 Für- und 10 Ge-genstimmen zugelassen [138, 154, 158].Zum ersten Mal überhaupt wurde damitvon der FDA ein Medikament zur An-wendung auf der Basis eines auf physio-logischen Werten und dem chronischenGesundheitsstatus der Patienten beru-henden Scores zugelassen.

Die geäußerten Bedenken vor derZulassung waren eine etwa in der Mitteder Studienlaufzeit durchgeführte und


genehmigte Änderung des Studienpro-tokolls im Hinblick auf die Einschluss-kriterien, der Wechsel auf eine neueMaster-Zell-Bank zur Produktion vondrotrecogin alfa (aktiviert) und Beden-ken darüber, für welche Patientengrup-pe der benefizielle Effekt die Risiken ei-ner Therapie deutlich überwiegt. So warder protektive Effekt von drotrecoginalfa (aktiviert) nach der Protokollände-rung und dem Wechsel auf die neueMaster-Zell-Bank ausgeprägter. Die Ri-sikostratifizierung der Patienten mitdem APACHE-II-Score ≥25, die vorwie-gend von drotrecogin alfa (aktiviert)profitierten, erfolgte zudem durch einePost-hoc-Analyse der FDA aus den Da-ten der PROWESS-Studie.Aufgrund die-ser fraglichen Punkte vertreten Warrenet al. [154] die Auffassung, dass drotre-cogin alfa (aktiviert) erneut im Rahmeneiner prospektiven Folgestudie unterEinbeziehung eines prognostischen Sco-resystems, wie dem APACHE-II-Score,auf seine Wirksamkeit getestet werdensollte.

Die Effektivität und Sicherheit vondrotrecogin alfa (aktiviert) zur Therapieder schweren Sepsis wurde allerdingsbereits in der PROWESS-Studie gezeigt.So führte die Therapie mit drotrecoginalfa (aktiviert) zu einer Senkung der Le-talität um 6,1% [22]. Die weiterführendeAnalyse der vordefinierten Subgruppevon Patienten mit einem APACHE-II-Score ≥25 zeigte sogar eine 13%ige Sterb-lichkeitsreduktion [138]. In vielen ver-schiedenen Subgruppen von Patientenmit schwerer Sepsis, wie z. B. bei Patien-ten mit dem Versagen von 2 oder mehrOrganen oder bei Patienten mit septi-schem Schock, war die Therapie sicherund effektiv [58, 138, 154]. Die genehmig-te Studienprotokolländerung hinsicht-lich der Ein-/Ausschlusskriterien derPatienten wurde von Ely et al. [58] darge-stellt und sollte zum Einschluss von Pa-tienten mit einer hohen sepsisbedingtenSterblichkeit führen. Eine genaue Ana-lyse der Daten lässt allerdings vermuten,dass durch die veränderten Einschluss-kriterien gerade Patienten ausgeschlos-sen wurden, die vermutlich von einerTherapie mit drotrecogin alfa (aktiviert)profitiert hätten. Die Post-hoc-Analysender FDA weisen zudem darauf hin, dassein Therapieeffekt mit drotrecogin alfa(aktiviert) auch bei Patienten mit ernst-haften Vorerkrankungen zu erwartenist. Eli Lilly hat sich zur Durchführung

von weiteren kontrollierten Studien, mitinsgesamt mehr als 13.000 Patienten,verpflichtet. In diesen Studien sollen dieSicherheit und die Wirksamkeit vondrotrecogin alfa (aktiviert) bei Patien-ten mit schwerer Sepsis und niedrige-rem Sterberisiko, bei pädiatrischen Pa-tienten und die Interaktion mit niedrigdosiertem Heparin untersucht werden.

Bisher wurden insgesamt mehr als2.786 Patienten im Rahmen von kontrol-lierten und „Open-label-Studien“ mitdrotrecogin alfa (aktiviert) behandelt[58]. Die Gesamtletalität aller behandel-ten Patienten lag dabei zwischen 25,1%und 26,1%. Das Risiko einer intrakrani-ellen Blutung während eines Behand-lungszyklus betrug in der Analyse vonEly et al. [58] 0,5% (13 von 2.786 Patien-ten). Hierbei hatten 9 dieser 13 Patienteneine Thrombozytenzahl <30.000/mm3

und/oder eine Meningitis. Aus diesemGrund sollten keine Patienten mit Kon-traindikationen gegen drotrecogin alfa(aktiviert), keine Patienten mit ausge-prägter Thrombozytopenie und/oderkeine Patienten mit einem deutlich ver-mindertem Quick-Wert mit drotrecoginalfa (aktiviert) behandelt werden [58].

Die Durchführung von einem The-rapiezyklus mit drotrecogin alfa (akti-viert) kostet zur Zeit in den USA $ 6.800.Aufgrund des z.T. hohen Anteils an sep-tischen Patienten auf der Intensivstati-on fallen somit beim Einsatz von drot-recogin alfa (aktiviert) bei immer knap-peren Budgets hohe zusätzliche Kostenan. In einer ökonomischen Analyse un-tersuchten Manns et al. [102] deshalb aufBasis der Studie von Bernard et al. [22]und den Post-hoc-Analysen der FDA dieKosteneffektivität einer Therapie mitdrotrecogin alfa (aktiviert) für verschie-dene Subgruppen. Der Einsatz von drot-recogin alfa (aktiviert) bei Patienten miteinem APACHE-II-Score ≥25 war mit$ 24.484 für jedes gewonnene Lebens-jahr relativ kosteneffektiv. Für diese Pa-tientengruppe ist das Kosten-Nutzen-Verhältnis mit anderen akzeptiertenmedizinischen Therapien vergleichbar.Die Kosten für jedes gewonnene Lebens-jahr steigen bei Patienten mit einemAPACHE-Score ≤24 allerdings deutlichan und können $ 500.000 übersteigen.

Zusammenfassend lässt sich fest-stellen, dass es in der Sepsis zu patholo-gischen Veränderungen im Gerinnungs-system kommt; hierbei ist die Gerin-nungsaktivierung eng mit der Entzün-

dungsreaktion gekoppelt . Die Applikati-on von drotrecogin alfa (aktiviert) ist dieerste spezifische Sepsistherapie, für diein einer großen internationalen Multi-zenter-Phase-III-Studie eine Reduktionder Sterblichkeit bei einer klinisch klardefinierten Gruppe von Patienten mitSepsis belegt werden konnte. Nach Zu-lassung durch Zulassungsbehördenweltweit,FDA,EMEA etc., steht mit drot-recogin alfa (aktiviert) zum ersten Maleine spezifisch auf die Pathogenese derSepsis abzielende Therapie zur Verfü-gung, die zu einem verbesserten Out-come von Patienten mit schwerer Sepsisführen kann.

Schlussfolgerung

Die Sepsis stellt nach wie vor eine dergrößten Herausforderungen der moder-nen Intensivmedizin dar. Obwohl bisherkeine spezielle Sepsistherapie zur Verfü-gung stand, kam es glücklicherweisedennoch in den letzten Jahren zu einergeringeren Letalität. Dies ist wahr-scheinlich auf eine verbesserte Behand-lung der zugrunde liegenden Infektionund auf die Fortschritte in der supporti-ven Intensivtherapie zurückzuführen.Auf der Basis eines enorm gewachsenenpathophysiologischen Verständnisseswurden in den letzten 15 Jahren viele Be-handlungsstrategien, insbesondere dieBlockaden der Schlüsselzytokine TNF-α und IL-1β, untersucht. Allerdingskonnte bisher für keine dieser Antizyto-kinstrategien in großen Multizenterstu-dien eine überzeugende Reduktion derLetalität septischer Patienten gezeigtwerden. Neue Daten weisen nun auf 2viel versprechende Therapieansätze beider Sepsis hin: die Applikation von akti-viertem Protein C [drotrecogin alfa (ak-tiviert)] und die niedrig dosierte Thera-pie mit Hydrokortison. Die kommendenJahre werden zeigen, in welchem Aus-maß die Einbeziehung dieser beiden vielversprechenden Therapieansätze in der-zeit existierende Behandlungsprotokol-le die Prognose von Patienten mit Sep-sis weiter verbessert.

Fazit für die Praxis

Die schwere Sepsis bleibt mit einer Letali-tät von 20–50% eine der größten Heraus-forderungen der Intensivmedizin. Im Vor-dergrund des klinischen Managements


Leitthema

stehen zunächst die Diagnose und dieIdentifizierung des Infektionsherdes. DieLunge ist hierbei der häufigste Infekti-onsherd, gefolgt vom Abdomen und demHarntrakt. In 20–30% der Sepsisfällebleibt der primäre Infektionsort jedochunbekannt. Zur Fokussuche dienen dieRöntgenthoraxaufnahme, die Ultraschall-untersuchung und die Computertomo-graphie. Zur mikrobiologischen Diagnos-tik erfolgt die Abnahme von Blutkulturen,die Gewinnung von Bronchialsekret überden Tubus oder mit der Bronchoskopieund die Durchführung von Wundabstri-chen. Als Marker einer Infektion und alsVerlaufsparameter während antimikrobi-eller Therapie werden in der klinischenRoutine die Temperatur, die Leukozyten-zahlen und das CRP herangezogen.Für die Therapie der Sepsis ist die Herdsa-nierung von hoher Priorität. Entscheidendist hierbei der optimale Zeitpunkt der In-tervention, da z. B. bei der Pankreatitisdas Risiko eines chirurgischen Eingriffsdeutlich reduziert werden kann. Die anti-mikrobielle Therapie erfolgt zunächst alskalkulierte Antibiotikatherapie mit einemBreitspektrumantibiotikum nach denRichtlinien der Paul-Ehrlich-Gesellschaft.Azylaminopenicilline zusammen mit ei-nem β-Lactamaseinhibitor oder Carbape-neme allein oder in Kombination sind beifast allen, insbesondere nosokomial er-worbenen, septischen Zuständen mit un-bekanntem Erreger in den Therapieemp-fehlungen enthalten. Sobald mikrobiolo-gische Daten verfügbar sind, kann dieTherapie im Sinne einer gezielten Anti-biotikatherapie eingeengt werden.An erster Stelle der supportiven Maßnah-men steht die frühe, konsequente hämo-dynamische Therapie. Oberste Prioritätbesitzt die ausreichende Volumengabemit Kristalloiden oder Kolloiden. Bisherkonnte keine Überlegenheit der Kristal-loide oder Kolloide zur Flüssigkeitsthera-pie in der Sepsis gezeigt werden. Die Indi-kation zur Humanalbumingabe und derminimal tolerable Albuminplasmaspiegelbeim kritisch kranken Patienten bleibenderzeit dem Intensivmediziner vorbehal-ten. Albumin sollte als ein Medikamentmit spezifischer Wirkung betrachtet wer-den, dessen Indikationen derzeit nichtklar definiert werden können. Wird durchGabe von ausreichenden Mengen an Flüs-sigkeit kein adäquater arterieller Mittel-druck erreicht, ist die Applikation einesVasopressors angezeigt. Als Mittel derWahl wird Noradrenalin eingesetzt. Nor-

adrenalin sollte allerdings nur angewandtwerden, um Normalwerte bzw. Werte im unteren Normbereich für den mittle-ren arteriellen Blutdruck und den syste-mischen Widerstand wiederherzustellen.Zur myokardialen Kontraktilitätssteige-rung in der Sepsis wird bevorzugt Do-butamin eingesetzt. Eine routinemäßigeApplikation von Dopamin in Nierendosisoder die pharmakologische Induktion su-pranormaler Werte für das Sauerstoffan-gebot sollten nicht mehr durchgeführtwerden. Der minimale Hämoglobinwertfür septische Patienten sollte 7–8 g/dl be-tragen; Hämoglobinwerte von 8–10 g/dlwerden von den meisten Experten fürdiese Patientengruppe empfohlen. FürPatienten mit schwerer ischämischerHerzerkrankung, Ischämiezeichen im EKG,exzessiver Tachykardie oder sehr niedri-ger gemischtvenöser Sauerstoffsättigungkann die Anhebung des Hb-Werts aufüber 10 g/dl erforderlich sein. Besteht dieIndikation zur maschinellen Ventilationsollte diese mit kleinen Tidalvoluminavon 6 ml/kg, einem endinspiratorischenPlateaudruck von weniger als 30 cmH2Ound einem optimierten PEEP durchge-führt werden. Eine Erhöhung der Beat-mungsfrequenz bis 30–35/min und einepermissive Hyperkapnie werden hierbeitoleriert. Zwar kann beim septischen Pati-enten zumindest initial für 1–2 Tage biszur hämodynamischen Stabilisierung aufeine künstliche Ernährung verzichtet wer-den, sie gehört jedoch zum Standardthe-rapiekonzept bei Sepsis. Die Kalorienauf-nahme beträgt 25–30 Nichtproteinkalori-en pro kg Normalgewicht proTag und soll-te wenn möglich zumindest teilweise en-teral zugeführt werden. Studienergebnis-se an beatmeten Intensivpatienten wei-sen darauf hin, dass durch eine intensi-vierte Blutglukoseeinstellung mit Insulinauf Werte zwischen 80–110 mg/dl eineSterblichkeitsreduktion erzielt werdenkann. Zusätzlich sollten eine Prophylaxeeiner tiefen Beinvenethrombose und zu-mindest bei maschineller Ventilation, Ko-agulopathie und/oder Hypotension eineStressulkusprophylaxe durchgeführt wer-den.Während lange Zeit keine spezielle Sepsis-therapie zur Verfügung stand, konnte nunin einer großen Multizenter-Phase-III-Studie zur Applikation von aktiviertemProtein C [drotrecogin alfa (aktiviert)] beiSepsis mit Organversagen eine Reduktionder Letalität gezeigt werden. Therapeuti-scher Angriffspunkt ist die pathologische

Gerinnungsaktivierung in der Sepsis, dieeng mit der Entzündungsreaktion gekop-pelt ist. Eine weitere Therapieoption stelltdie Gabe von Hydrokortisonstressdosenbeim katecholaminpflichtigen septischenSchock dar. Aufgrund der Daten scheintderzeit die niedrig dosierte Gabe von50 mg Hydrokortison 4-mal täglich oderdie kontiunierliche Infusion von 300 mgHydrokortison über 24 h für 5 Tage oderevtl. länger mit anschließender langsa-mer Dosisreduktion entsprechend demBedarf der Vasopressoren und der Hämo-dynamik beim Patienten mit katechola-minpflichtigem septischem Schock ge-rechtfertigt zu sein.

Nachtrag

In Zeiten immer knapper werdendenBudgets muss jede neue Therapie beiMarkteinführung auch auf Ihre Kostenef-fektivität hin überprüft werden. Eine ka-nadische Kosten-/Nutzenanalyse vonManns et al.[102] für Xigris® (Eli Lilly andCompany) zur Therapie der schwerenSepsis wurde von uns bereits dargestellt.Während des Publikationsprozesses dervorliegenden Arbeit sind nun jedoch aucherste Kosteneffektivitätsrechnungen füreine Therapie mit Xigris® auf Basis derDaten der PROWESS-Studie [22] fürDeutschlang durchgeführt worden.

Mit 14.400 Euro für jedes gewonne-ne Lebensjahr bei Behandlung von Pati-enten mit schwerer Sepsis ist Xigris® beieiner Kosten-/Nutzenanalyse fürDeutschland kosteneffektiver als in derAnalyse von Manns et al. [102, 113a]. BeiAnwendung von Xigris® auf Basis dereuropäischen Zulassung (EMEA) bei Pa-tienten mit schwerer Sepsis und demVersagen von mindestens zwei Organenbetragen die Kosten für jedes gewonne-ne Lebensjahr 10.400 Euro. Darüberhin-aus ist die Therapie mit Xigris® ähnlichkosteneffektiv wie andere, bereits eta-blierte Therapien wie z.B. die Sekundär-Prävention der koronaren Herzerkran-kung mit Pravastatin oder Simvastatin.Die Kosten beim Einsatz von Xigris®

sind auch auf dem Hintergrund zu se-hen, dass die direkten mittleren Inten-sivbehandlungskosten von Patientenmit schwerer Sepsis 23.297 Euro betra-gen und nichtüberlebende Patientenetwa 3.500 Euro mehr Kosten verursa-chen [110a, 131a]. Bei einer geschätztenHäufigkeit von 44.000–95.000 Patientenmit schwerer Sepsis jährlich belaufen


sich die direkten Kosten durch die Er-krankung auf 1,025 bis 2,214 MilliardenEuro. Die direkten Krankheitskosten be-tragen jedoch nur etwa 28% der durchdie schwere Sepsis insgesamt verursach-ten Kosten für die Gesellschaft. Indirek-te Kosten durch die Erkrankung wieProduktivitätsverlust durch frühzeitigenTod oder Arbeitsunfähigkeit sind für72% der Gesamtbelastung der deut-schen Gesellschaft, die pro Jahr zwi-schen 3,647 und 7,874 Milliarden Eurobeträgt, verantwortlich [131a].

Mittlerweile wurden von Angus etal. [9a] erste Langzeitüberlebensdatender im Rahmen der PROWESS-Studie[22] behandelten Patienten publiziert.Diese Daten zeigen, dass die Applikati-on von Xigris® zusätzlich zur Standard-therapie auch nach 90 Tagen zu einemsignifikant höheren Überleben der Pati-enten führt. Anschließend war die Mor-talität der Patienten hauptsächlich durchdas Alter und den vorbestehenden Ge-sundheitsstatus der Patienten bestimmt,eine niedrigere Letalität der mit Xigris®

behandelten Patienten war jedoch auchnach 30 Monaten noch vorhanden. DerBenefit durch Xigris® im Hinblick aufdas Langzeitüberleben von Patientenmit schwerer Sepsis war insbesonderebei Patienten mit hohem Sterblichkeits-risiko nachweisbar.

Danksagung Diese Arbeit wurde unterstütztaus Fördermitteln der Forschungsförderungder Medizinischen Fakultät Heidelberg anMarkus A. Weigand.

Literatur1. Abraham E,Wunderink R, Silverman H et al.,

TNF-alpha Sepsis Study Group (1995) Efficacyand safety of monoclonal antibody to humantumor necrosis factor alpha in patients withsepsis syndrome. A randomized, controlled,double-blind, multicenter clinical trial.JAMA 273:934–941

2. Abraham E, Glauser MP, Butler T et al. (1997)p55 Tumor necrosis factor fusion protein in the treatment of patients with severe sepsisand septic shock. JAMA 277:1531–1538

3. Abraham E, Anzueto A, Gutierrez G et al. (1998)Double-blind randomised controlled trial ofmonoclonal antibody to human tumor necrosis factor in treatment of septic shock.Lancet 351:929–933

4. Abraham E, Reinhart K, Svoboda P et al. (2001)Assessment of the safety of recombinant tissuefactor pathway inhibitor in patients with se-vere sepsis: a multicenter, randomized, place-bo-controlled, single-blind, dose escalationstudy. Crit Care Med 29:2081–2089

5. Acute Respiratory Distress Syndrome Network(2000) Ventilation with lower tidal volumes ascompared with traditional tidal volumes foracute lung injury and the acute respiratory dis-tress syndrome. N Engl J Med 342:1301–1308

6. Alejandria MM, Langsang MA, Dans LF,Mantaring JB (2001) Intravenous immunoglo-bulins for treating sepsis and septic shock.Cochrane Database Syst Rev (2),p CD001090.Cited 03.10.2002

7. Alsous F, Amoateng-Adjepong Y, Manthous CA(1999) Noninvasive ventilation: experience at a community teaching hospital.Intensive Care Med 25:458–463

8. Amato MB, Barbas CS, Medeiros DM et al.(1998) Effect of a protective-ventilation strategy on mortality in the acute respiratorydistress syndrome. N Engl J Med 338:347–354

9. American College of Chest Physicians Consen-sus Statement (1997) Applied nutrition in ICUpatients. Chest 111:769–778

9a. Angus DC, Laterre PF, Helterbrand J, Ball D,Garg R, Bernard GR (2002) The effects of drot-recogin alfa (activated) on long-term survivalafter severe sepsis. Chest 122(Suppl):51S

10. American Society of Parenteral and Enteral Nutrition Board of Directors (1993) Guidelinesfor the use of parenteral and enteral nutritionin adult and paediatric patients.JPEN J Parenter Enteral Nutr 17:1SA–26SA

11. Annane D (2001) Corticosteroids for septicshock. Crit Care Med 29:S117–S120

12. Annane D, Bellissant E, Sébille V, Lesieur O,Mathieu B, Raphael JC, Gajdos P (1998) Im-paired pressor sensitivity to norepinephrine in septic shock patients with and without impaired adrenal function reserve.Br J Clin Pharmacol 46:589–597

13. Annane D, Sébille V,Troché G, Raphael JC,Gajdos P, Bellissant E (2000) A 3-level prog-nostic classification in septic shock based on cortisol levels and cortisol response to cortico-tropin. JAMA 283:1038–1045

14. Annane D, Sébille V, Charpentier C et al. (2002)Effect of treatment with low doses of hydro-cortisone and fludrocortisone on mortality inpatients with septic shock. JAMA 288:862–871

15. Australian and New Zealand Intensive CareSociety (ANZIS) Clinical Trials Group (2000)Low-dose dopamine in patients with earlyrenal dysfunction: a placebo-controlled randomised trial. Lancet 356:2139–2143

16. Bailey AR, Burchett KR (1997) Effect of low-dose dopamine on serum concentrationsof prolactin in critically ill patients.Br J Anaesth 78:97–99

17. Bakker J, Coffernils M, Leon M, Gris P,Vincent JL(1991) Blood lactate levels are superior to oxygen derived variables in predicting out-come in human septic shock.Chest 99:956–962

18. Baron TH, Morgan DE (1999) Acute necrotizingpancreatitis. N Engl J Med 340:1412–1417

19. Barton P, Garcia J, Kouatli A, Kitchen L, Zorka A,Lindsay C, Lawless S (1996) Hemodynamic effects of IV milrinone lactate in pediatric pa-tients with septic shock. Chest 109:1302–1312

20. Berghe G van den,Wouters P,Weckers F et al.(2001) Intensive insulin therapy in critically illpatients. N Engl J Med 345:1359–1367

21. Bernard GR,Wheeler AP, Russell JA et al. (1997)The effects of Ibuprofen on the physiology andsurvival of patients with sepsis. N Engl J Med336:912–918

22. Bernard GR,Vincent JL, Laterre PF et al. (2001)Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis.N Engl J Med 344:699–709

23. Bochud PY, Glauser MP, Calandra T (2001) Antibiotics in sepsis. Intensive Care Med27:S33–S48

24. Bodmann KF,Vogel F (2001) AntimikrobielleTherapie der Sepsis. Chemotherapie J 10:43–56

25. Bollaert PE, Charpentier C, Levy B, DebouverieM, Audibert G, Larcan A (1998) Reversal of lateseptic shock with supraphysiologic doses ofhydrocortisone. Crit Care Med 26:645–650

26. Bone RC, Balk RA, Cerra FB et al. (1992)ACCP/SCCM consensus conference: definitionsfor sepsis and organ failure and guidelines forthe use of innovative therapies in sepsis.Chest 101:1644–1655

27. Bone RC, Balk RA, Fein AM et al. (1995) A second large controlled clinical study of E5,a monoclonal antibody to endotoxin: results of a prospective, multicenter, randomized,controlled trial.The E5 Sepsis Study Group.Crit Care Med 23:994–1006

28. Bouchon A, Facchetti F,Weigand MA, ColonnaM (2001) TREM-1 amplifies inflammation andis a crucial mediator of septic shock.Nature 410:1103–1107

29. Brealey D, Brand M, Hargreaves I et al. (2002)Association between mitochondrial dysfunc-tion and severity and outcome of septic shock.Lancet 360:219–223

30. Briegel J, Forst H, Haller M et al. (1999) Stressdoses of hydrocortisone reverse hyperdynamicseptic shock: a prospective, randomized,double-blind, single-center study.Crit Care Med 27:723–732

31. Brown JM (2002) Use of echocardiography for hemodynamic monitoring. Crit Care Med30:1361–1364

32. Büchler MW, Gloor B, Müller CA, Friess H,Seiler CA, Uhl W (2000) Acute necrotizing pancreatitis: treatment strategy according tothe status of infection. Ann Surg 232:619–626

33. Cade JF (1982) High risk of critically ill for venous thromboembolism. Crit Care Med10:448–450

34. Calandra T, Echtenacher B, Roy DL et al. (2000)Protection from septic shock by neutralizationof macrophage migration inhibitory factor.Nat Med 6:164–170

35. Carcillo JA, Fields AI,Task Force CommitteeMembers (2002) Clinical practice parametersfor hemodynamic support of pediatric andneonatal patients in septic shock.Crit Care Med 30:1365–1378

36. Carlet J (2001) Immunological therapy in sepsis: currently available. Intensive Care Med27:S93–S103


Leitthema

37. Cerra FB, McPherson JP, Konstantinides FN,Konstantinides NN,Teasley KM (1988) Enteralnutrition does not prevent multiple organ failure syndrome (MOFS) after sepsis.Surgery 104:727–733

38. Chiron announces results of phase III study oftifacogin in severe sepsis. Emeryville, Calif.: Chiron News 21.11.2001. Accessed October03.2002 at http://www.chiron.com/inves-tor/news/index.htm. Cited 03.10.2002

39. Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers(1998) Human albumin administration in critically ill patients: systematic review of ran-domised controlled trials. BMJ 317:235–240

40. Cohen J, Carlet J (1996) INTERSEPT. An international, multicenter, placebo-controlledtrial of monoclonal antibody to human tumornecrosis factor-alpha in patients with sepsis.Crit Care Med 24:1431–1440

41. Cole L, Bellomo R, Hart G, Journois D,Davenport P,Tipping P, Ronco C (2002) A phaseII randomized, controlled trial of continuoushemofiltration in sepsis. Crit Care Med30:100–106

42. Connors AF Jr, Speroff T, Dawson NV et al.(1996) The effectiveness of right heart catheri-zation in the initial care of critically ill patients.JAMA 276:889–897

43. Cook DJ, Fuller HD, Guyatt GH et al. (1994) Risk factors for gastrointestinal bleeding in cri-tically ill patients. N Engl J Med 330:377–381

44. Cook DJ, Reeve BK, Guyatt GH, Heyland DK,Griffith LE, Buckingham L,Tryba M (1996)Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients:resolving discordant meta-analysis. JAMA275:308–314

45. Cook D, Guyatt G, Marshall J et al. (1998) Acomparison of sucralfate and ranitidine for theprevention of upper gastrointestinal bleedingin patients requiring mechanical ventilation.N Engl J Med 338:791–797

46. Cooper DJ,Walley KR, Russell JA (1990) Bicarbonate does not improve hemodynamicsin critically ill patients who have lactic acidosis:a prospective, controlled clinical study.Ann Intern Med 112:492–498

47. Coughlin SR (2000) Thrombin signalling and protease-activated receptors.Nature 407:258–264

48. Cronin L, Cook DJ, Carlet J, Heyland DK, King D,Lansang MA, Fisher CJ Jr (1995) Corticosteroidtreatment for sepsis: a critical appraisal andmeta-analysis of the literature. Crit Care Med23:1430–1439

49. Danielson D,West MA (2001) Recent developments in clinical management of surgical sepsis. Curr Opin Crit Care 7:367–370

50. Davidson BL, Geerts WH, Lensing AWA (2002)Low-dose heparin for severe sepsis.N Engl J Med 347:1036–1037

51. Davidson TA, Caldwell ES, Curtis JR, Hudson LD,Steinberg KP (1999) Reduced quality of life insurvivors of acute respiratory distress syn-drome compared with critically ill control patients. JAMA 281:354–360

52. Dellinger RP, Zimmerman JL,Taylor RW et al.(1998) Effects of inhaled nitric oxide in pa-tients with acute respiratory distress syndro-me: results of a randomized phase II trial.Inhaled Nitric Oxide in ARDS Study Group.Crit Care Med 26:15–23

53. Dhainaut JF,Vincent JL, Richard C et al. (1995)CD571, a humanized antibody to human tumornecrosis factor-alpha: safety, pharmacokine-tics, immune response, and influence of the antibody on cytokine concentrations in patients with septic shock. Crit Care Med23:1461–1469

54. Dhainaut JF,Tenaillon A, Hemmer M et al.(1998) Confirmatory platelet-activating factorreceptor antagonist trial in patients with severe Gram-negative bacterial sepsis.Crit Care Med 26:1963–1971

55. Dieterich HJ (2001) Kolloide in der Intensivmedizin. Anaesthesist 50:54–68

56. Dünser M,Wenzel V, Mayr AJ, Hasibeder WR(2002) Arginin-Vasopressin im vasodilato-rischen Schock. Ein neuer Therapieansatz?Anaesthesist 650–659

57. EEC Guidelines 2000 for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency CardiovascularCare (2000) Part 6: advanced cardiovascularlife support:section 6: pharmacology II: agentsto optimize cardiac output and blood pressure.Circulation 102 [8 Suppl]:I129–135

58. Ely EW, Bernard GR,Vincent JL (2002) Activated protein C for severe sepsis.N Engl J Med 347:1035–1036

59. Esmon CT (1989) The roles of protein C andthrombomodulin in the regulation of bloodcoagulation. J Biol Chem 264:4743–4746

60. Fagon JY, Chastre J,Wolff M et al. for the VAPTrial Group (2000) Invasive and noninvasivestrategies for management of suspected ventilator-associated pneumonia. A randomized trial. Ann Intern Med 132:621–630

61. Faust SN, Levin M, Harrison OB et al. (2001)Dysfunction of endothelial protein C activation in severe meningococcal sepsis.N Engl J Med 345:408–416

62. Fein AM, Bernard GR, Criner GJ et al. (1997)Treatment of severe systemic inflammatoryresponse syndrome and sepsis with a novelbradykinin antagonist, deltibant (CP–0127).Results of a randomized, double-blind,placebo-controlled trial. CP-0127 SIRS andSepsis Study Group. JAMA 277:482–487

63. Fink MP (2002) Cytopathic hypoxia. Is oxygenuse impaired in sepsis as a result of an acquired intrinsic derangement in cellular respiration? Crit Care Clin 18:165–175

64. Fisher CJ,Yan SB (2000) Protein C levels as a prognostic indicator of outcome in sepsisand related diseases. Crit Care Med 28 [Suppl]:S49–S56

65. Fisher CJ Jr, Opal SM, Dhainaut JF et al.,TheCB0006 Sepsis Syndrome Study Group (1993)Influence of an anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody on cytokine levels in patients with sepsis. Crit Care Med 21:318–327

66. Fisher CJ Jr, Dhainaut JF, Opal SMet al., the Phase III rhIL-1ra Sepsis Syndrome StudyGroup (1994) Recombinant human interleukin1 receptor antagonist in the treatment of patients with sepsis syndrome. Results from arandomized, double-blind, placebo-controlledtrial. JAMA 271:1836–1843

67. Fisher CJ Jr, Slotman GJ, Opal SMet al. (1994)Initial evaluation of human recombinant inter-leukin-1 receptor antagonist in the treatmentof sepsis syndrome: a randomized, open-label,placebo-controlled multicenter trial.The IL-1RA Sepsis Study Group. Crit Care Med22:12–21

68. Fisher CJ Jr, Agosti JM, Opal SM et al. (1996)Treatment of septic shock with the tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein.N Engl J Med 334:1697–1702

69. Gallagher J, Fisher C, Sherman B et al. (2001) A multicenter, open-label, prospective, random-ized, dose-ranging pharmacokinetic study ofthe anti-TNF-α antibody afelimomab in patients with sepsis syndrome.Intensive Care Med 27:1169–1178

70. Gattinoni L, Brazzi L, Pelosi P, Latini R,Tognoni G, Pesenti A, Fumagalli R (1995) A trialof goal-oriented hemodynamic therapy in critically ill patients. N Engl J Med333:1025–1032

71. Gattinoni L,Tognoni G, Pesenti A et al. for theProne-Supine Study Group (2001) Effect ofprone positioning on the survival of patientswith acute respiratory failure. N Engl J Med345:568–573

72. Genton L, Jolliet P, Pichard C (2001) Feeding the intensive care patient.Curr Opin Anaesthesiol 14:131–136

73. Greenman RL, Schein RM, Martin MA et al.,the XOMA Sepsis Study Group (1991) A con-trolled clinical trial of E5 murine monoclonalIgM antibody to endotoxin in the treatment ofgram-negative sepsis.The XOMA Sepsis StudyGroup. JAMA 266:1097–1102

74. Grover R, Lopez A, Lorente J et al. (1999) Multicenter, randomized, placebo controlled,double blind study of the nitric oxide synthaseinhibitor 546C88: effect on survival of patients with septic shock. Crit Care Med 27 [Suppl 1]:A33

75. Haas U, Hettrich P, Bauer H, Gust R, Martin E,Böttiger BW (2002) Kontinuierliche Bestim-mung des Herzzeitvolumens mittels Pulskon-turanalyse bei Patienten im septischen Schock.In: Abstractband der 49. Jahrestagung derDeutschen Gesellschaft für Anästhesiologieund Intensivmedizin, ISBN 3–9808331–1–9;3–03.3, S 122

76. Hadfield RJ, Sinclair DG, Houldsworth PE, EvansTW (1995) Effects of enteral and parenteral nutrition on gut mucosal permeability in thecritically ill. Am J Respir Crit Care152:1545–1548

77. Hayes MA,Timmins AC,Yau EH, Palazzo M,Hinds CJ,Watson D (1994) Elevation of sys-temic oxygen delivery in the treatment of criti-cally ill patients. N Engl J Med 330:1717–1722


78. Hayes MA,Timmins AC,Yau EHS, Palazzo M,Watson D, Hinds CJ (1997) Oxygen transportpatterns in patients with sepsis syndrome orseptic shock. Crit Care Med 25:926–936

79. Hazelzet JA, Kleijn ED de, Groot R de (2001)Endothelial protein C activation in meningo-coccal sepsis. N Engl J Med 345:1776–1777

80. Hébert PC,Wells G, Blajchman MA et al. (1999)A multicenter randomized, controlled clinicaltrial of transfusion requirements in criticalcare. N Engl J Med 340:409–417

81. Hébert PC,Yetisir E, Martin C et al. (2001) Is a low transfusion threshold in critically ill patients with cardiovascular diseases? Crit Care Med 29:227–234

82. James JH, Lechette FA, McCarter FD, Fisher JE(1999) Lactate is an unreliable indicator of tissue hypoxia in injury or sepsis. Lancet354:505–508

83. Jimenez MF, Marshall JC (2001) Source control in the management of sepsis.Intensive Care Med 27:S49–S62

84. Joyce DE, Gelbert L, Ciaccia A, DeHoff B, GrinnellBW (2001) Gene expression profile of anti-thrombotic protein C defines new mechanismsmodulating inflammation and apoptosis.J Biol Chem 276:11199–11203

85. Kern H, Schröder T, Kaulfuss M, Martin M,Kox WJ, Spies CD (2001) Enoximone in contrastto dobutamine improves hepatosplanchnicfunction in fluid-optimized septic shock patients. Crit Care Med 29:1519–1525

86. Kern JW, Shoemaker WC (2002) Meta-analysisof hemodynamic optimization in high-risk patients. Crit Care Med 30:1686–1692

87. Kirschenbaum LA, Astiz ME, Rackow EC (1998)Interpretation of blood lactate concentrationsin patients with sepsis. Lancet 352:921–922

88. Klein S, Kinney J, Jeejeebhoy K, Alpers D,Hellerstein M, Murray M,Twomey P (1997) Nutrition support in clinical practice: review of published data and recommendations forfuture research directions.JPEN J Parenter Enteral Nutr 21:133–156

89. Kollef MH (2001) Is there a role for antibioticcycling in the intensive care unit? Crit Care Med 29:N135–N142

90. Krishnagopalan S, Kumar A, Parrillo JE, Kumar A(2002) Myocardial dysfunction in the patientwith sepsis. Curr Opin Crit Care 8:376–388

91. Kumar A,Thota V, Dee L, Olson J, Uretz E,Parrillo JE (1996) Tumor necrosis factor and interleukin Ib are responsible for in vitro myo-cardial depression induced by human septicshock serum. J Exp Med 183:949–958

92. Lachman B (1992) Open the lung and keep thelung open. Intensive Care Med 18:319–321

93. Lacroix J, Infante-Rivard C, Jenicek M, GauthierM (1989) Prophylaxis of upper gastrointestinalbleeding in intensive care units: a meta-analysis. Crit Care Med 17:862–886

94. Landry DW, Oliver JA (2001) The pathogenesisof vasodilatory shock. N Engl J Med345:588–595

95. Landry DW, Levin HR, Gallant EM et al. (1997)Vasopressin deficiency contributes to vasodila-tion in septic shock. Circulation 95:1122–1125

96. Layer P, Rünzi M, Goebell H et al. (2001) Therapie der akuten Pankreatitis.Dtsch Arztebl 98:B2661–B2663

97. Lee J,Wright F, Barber R, Stanley L (1972) Central venous oxygen saturation in shock: a study in man. Anesthesiology 36:472–478

98. Lefering R, Neugebauer EA (1995) Steroid controversy in sepsis and septic shock: A meta-analysis. Crit Care Med 23:1294–1303

99. Levy B, Bollaert PE, Charpentier C et al. (1997)Comparison of norepinephrine and dobutami-ne to epinephrine for hemodynamics, lactatemetabolism, and gastric tonometric variablesin septic shock. Intensive Care Med23:282–287

100. Llewelyn M, Cohen J (2001) Diagnosis of infec-tion in sepsis. Intensive Care Med 27:S10–S32

101. Malcolm DS, Zaloga GP, Holaday JW (1989) Calcium administration increases the mortalityof endotoxic shock in rats. Crit Care Med17:900–903

102. Manns BJ, Lee H, Doig CJ, Johnson D,Donaldson C (2002) An economic evaluation ofactivated protein C treatment for severe sepsis.N Engl J Med 347:993–1000

103. Marik PE, Sibbald WJ (1993) Effects of stored-blood transfusion on oxygen delivery inpatients with sepsis. JAMA 269:3024–3029

104. Marshall JC, Christou NV, Horn R, Meakins JL(1988) The microbiology of multiple organ failure. Arch Surg 123:309–315

105. Martin C, Papazian L, Perrin G, Saux P, Gouin F(1993) Norepinephrine or dopamine for thetreatment of hyperdynamic septic shock?Chest 103:1826–1831

106. Martin GS, Bernard GR (2001) Airway and lungin sepsis. Intensive Care Med 27:S63–S79

107. Matot I, Sprung CL (2001) Definition of sepsis.Intensive Care Med 27:S3–S9

108. Matthay MA (2001) Severe sepsis—a newtreatment with both anticoagulant and antiin-flammatory properties. N Engl J Med344:759–762

109. McCloskey RV, Straube RC, Sanders C, SmithSM, Smith CR, CHESS Trial Study Group (1994)Treatment of septic shock with human monoclonal antibody HA-1A. A randomized,double-blind, placebo-controlled trial.Ann Intern Med 121:1–5

110. Meier-Hellmann A (2000) Katecholaminthera-pie in der Sepsis. Anaesthesist 49:1069–1076

110a. Moerer O, Schmid A, Hofmann M, Herklotz A,Reinhart K,Werdan K, Schneider H, Burchardi H(2002) Direct costs of severe sepsis in threeGerman intensive care units based on retro-spective electronic patient record analysis ofresource use. Intensive Care Med28:1440–1446

111. Meier-Hellmann A (2002) Arginin-Vasopressinim vasodilatorischen Schock—gesicherte Therapieoption oder ultima ratio? Anaesthesist 51:659–660

112. Meier-Hellmann A, Bredle DL, Specht M,Hannemann L, Reinhart K (1999) Dopexamineincreases splanchnic blood flow but decreasesgastric mucosal pH in severe septic patientstreated with dobutamine. Crit Care Med27:2166–2171

113. Moore FA, Feliciano DV, Andrassy RJ (1992) Early enteral feeding compared with parenter-al, reduces septic complications: the results ofa meta-analysis. Ann Surg 216:172–183

113a. Neilson AR, Schneider H, Chinn C, Clouth J,Burchardi H (2002) Cost-effectiveness of drotrecogin alfa (activated) for the treatmentof severe sepsis in Germany. ESICM Abstract622, 161

114. Nasraway SA (1999) Sepsis research: we mustchange the course. Crit Care Med 27:427–430

115. Natanson C, Danner RL, Reilly JM et al. (1990)Antibiotics versus cardiovascular support in a canine model of human septic shock.Am J Physiol 259:H1440–H1447

116. Nevière R, Mathieu D, Chagnon JL, Lebleu N,Wattel F (1996) The contrasting effects of dobutamine and dopamine on gastric mucosalperfusion in septic patients.Am J Resp Crit Care Med 154:1684–1688

117. O'Brien A, Clapp L, Singer M (2002) Terlipressinfor norepinephrine-resistant septic shock.Lancet 359:1209–1210

118. Opal SM, Fisher CJ Jr, Dhainaut JF et al. (1997)Confirmatory interleukin-1 receptor antagonist trial in severe sepsis. A phase III,randomized, doubleblind, placebo-controlled,multicenter trial. Crit Care Med 25:1115–1124

119. Packman MI, Rackow EC (1983) Optimum leftheart filling pressure during fluid resuscitationof patients with hypovolemic and septic shock.Crit Care Med 11:165–169

120. Panacek EA, Marshall J, Fischkoff S, Barchuk W,Teoh L, MONARCS Study Group (2000) Neutralization of TNF by monoclonal antibodyimproves survival and reduces organ dysfunc-tion in human sepsis: results of the MONARCStrial. Chest 118 [Suppl]:88S

121. Patel BM, Chittock DR, Russell JA,Walley KR(2002) Beneficial effects of short-term vasopressin infusion during severe septicshock. Anesthesiology 96:576–582

122. Patrick W,Webster K, Ludwig L, Roberts D,Wiebe P,Younes M (1996) Noninvasive posi-tive-pressure ventilation in acute respiratorydistress without prior chronic respiratory failure. Am J Respir Crit Care Med153:1005–1011

123. Pérez J, Dellinger RP (2001) Other supportivetherapies in sepsis. Intensive Care Med27:S116–S127

124. Pilz G, Appel R, Kreuzer E,Werdan K (1997)Comparison of early IgM-enriched immuno-globulin vs polyvalent IgG administration inscore-identified postcardiac surgical patientsat high risk for sepsis. Chest 111:419–426

125. Pingleton SK, Bone RC, Pingleton WW, Ruth WE(1981) Prevention of pulmonary emboli in a respiratory intensive care unit. Chest79:647–650

126. Preiser JC, Lejeune P, Roman A, Carlier E,De Backer D, Leeman M, Kahn RJ,Vincent LJ(1995) Methylene blue administration in septicshock: a clinical trial. Crit Care Med 23:259–246

127. Pulmonary Artery Catheter Consensus Conference (1997) Consensus statement.Crit Care Med 25:910–925


Leitthema

128. Reinhart K,Wiegand-Lohnert C, Grimminger Fet al. (1996) Assessment of the safety and efficacy of the monoclonal anti-tumor necrosisfactor antibody-fragment, MAK 195F, in patients with sepsis and septic shock.Crit Care Med 24:733–742

129. Reinhart K, Menges T, Gardlund B et al. (2001)Randomized, placebo-controlled trial of theanti-tumor necrosis factor antibody afelimomab in hyperinflammatory responseduring severe sepsis: The RAMSES Study.Crit Care Med 29:765–769

130. Riewald M, Petrovan RJ, Donner A, Mueller BM,Ruf W (2002) Activation of endothelial cell protease activated receptor 1 by the protein Cpathway. Science 296:1880–1882

131. Rintala E, Kauppila M, Seppälä OP,Voipio-PulkkiLM, Pettilä V, Rasi V, Kotilainen P (2000) ProteinC substitution in sepsis-associated purpura fulminans. Crit Care Med 28:2373–2378

131a. Schmid A, Burchardi H, Clouth J, Schneider H(2002) Burden of illness imposed by severesepsis in Germany. Eur J Health Econom3:77–82

132. Rivers E, Nguyen B, Havstad S et al. (2001) Early goal-directed therapy in the treatment ofsevere sepsis and septic shock. N Engl Med345:1368–1377

133. Schedel I, Dreikhausen U, Nentwig Bet al.(1991) Treatment of gram-negative septicshock with an immunoglobulin preparation: a prospective, randomized clinical trial.Crit Care Med 9:1104–1113

134. Schortgen F, Lacherade JC, Bruneel F, CattaneoI, Hemery F, Lemaire F, Brochard L (2001) Effectsof hydroxyethylstarch and gelatin on renalfunction in severe sepsis: a multicentre randomised study: Lancet 357:911–916

135. Schuster DP (1993) The case for and againstfluid restriction and occlusion pressure reduction in adult respiratory distress syn-drome. New Horiz 1:478–488

136. Scully MF,Toh CH, Hoogendoorn H, Manuel RP,Nesheim ME, Solymoss S, Giles AR (1993) Activation of protein C and its distribution between its inhibitors, protein C inhibitor,α1-antitrypsin,α2-macroglobulin, in patientswith disseminated intravascular coagulation.Thromb Haemost 69:448–453

137. Shenep JL, Morgan KA (1984) Kinetics of endotoxin release during antibiotic therapy for experimental gram-negative bacterial sepsis. J Infect Dis 150:380–388

138. Siegel JP (2002) Assessing the use of activatedprotein C in the treatment of severe sepsis.N Engl J Med 347:1030–1034

139. Silva E, De Backer D, Creteur J,Vincent JL (1998)Effects of vasoactive drugs on gastric intramucosal pH. Crit Care Med 26:1749–1758

140. Smith OP,White B,Vaughan D, Rafferty M,Claffey L, Lyons B, Casey W (1997) Use of prote-in-C concentrate, heparin, and haemodiafiltra-tion in meningococcus-induced purpura fulmi-nans. Lancet 350:1590–1593

141. Sort P, Navasa M, Arroyo V et al. (1999) Effect ofintravenous albumin on renal impairment andmortality in patients with cirrhosis and sponta-neous bacterial peritonitis. N Engl J Med341:403–409

142. Steinberg KP (2002) Stress-related mucosal di-sease in the critically ill patient: risk factors andstrategies to prevent stress-related bleeding inthe intensive care unit. Crit Care Med30:S362–S364

143. Stone R (1994) Search for sepsis drugs goes ondespite past failures. Science 264:365–367

144. Takala J, Ruokonen E,Webster NR, Nielsen MS,Zandstra DF,Vundelinckx G, Hinds CJ (1999)Increased mortality associated with growthhormone treatment in critically ill adults.N Engl J Med 341:785–792

145. Task Force of the American College of CriticalCare Medicine, Society of Critical Care Medicine(1999) Practice parameters for hemodynamicsupport of sepsis in adult patients in sepsis.Crit Care Med 27:639–660

146. Taylor FB Jr, Chang A, Esmon CT, D'Angelo A,Vigano-D'Angelo S, Blick KE (1987) Protein Cprevents coagulation and lethal effects ofEscherichia coli infusion in the baboon.J Clin Invest 79:918–925

147. Tobin MJ (2001) Advances in mechanical ventilation. N Engl J Med 344:1986–1996

148. Tsuneyoshi I,Yamada H, Kakihana Y, NakamuraM, Nakano Y, Boyle WA (2001) Hemodynamicand metabolic effects of low-dose vasopressininfusions in vasodilatory septic shock.Crit Care Med 29:487–493

149. Vincent JL (2001) Hemodynamic support inseptic shock. Intensive Care Med 27:S80–S92

150. Violán JS, Fernández JA, Benitez AB, CendreroJAC, Castro FR de (2000) Impact of quantitativeinvasive diagnostic techniques in the manage-ment and outcome of mechanically ventilatedpatients with suspected pneumonia.Crit Care Med 28:2737–2741

151. Wang H, Bloom O, Zhang M et al. (1999) HMG-1as a late mediator of endotoxin lethality inmice. Science 285:248–251

152. Ware LB, Matthay MA (2000) The acute respiratory distress syndrome.N Engl J Med 342:1334–1349

153. Warren BL, Eid A, Singer P et al. (2001) High-dose antithrombin III in severe sepsis: a randomized controlled trial.JAMA 286:1869–1878 [Erratum (2002) JAMA 287:192]

154. Warren HS, Suffredini AF, Eichacker PQ,Munford RS (2002) Risks and benefits of activated protein C treatment for severe sepsis.N Engl J Med 347:1027–1030

155. Weigand MA, Schmidt H, Pourmahmoud M,Zhao Q, Martin E, Bardenheuer HJ (1999) Circulating ICAM-1 as an early predictor of hepatic failure in patients with septic shockCrit Care Med 27:2656–2661

156. Weigand MA, Snyder-Ramos SA, Mollers AG et al. (2000) Inhaled nitric oxide does not enhance lipid peroxidation in patients withacute respiratory distress syndrome.Crit Care Med 28:3429–3435

157. Welte M (2001) Gibt es einen „kritischen Hämatokrit“? Anaesthesist 50 [Suppl 1]:S2–S8

158. Wenzel RP (2002) Treating sepsis.N Engl J Med 347:966–967

159. Werdan K (2001) Intravenous immunoglobulinfor prophylaxis and therapy of sepsis.Curr Opin Crit Care 7:354–361

160. Wheeler A, Bernard GR (1999) Current concepts: treating patients with severe sepsis.N Engl J Med 340:207–214

161. White B, Livingstone W, Murphy C, Hodgson A,Rafferty M, Smith OP (2000) An open-label study of the role of adjuvant hemostatic sup-port with protein C replacement therapy inpurpura fulminans-associated meningococce-mia. Blood 96:3712–3724

162. Wilkes MM, Navickis RJ (2001) Patient survival after human albumin administration.A meta analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 135:149–164

163. Woo P, Carpenter MA,Trunkey D (1979) Ionized calcium: the effect of septic shock in the human. J Surg Res 26:605–610

164. Wright PE, Carmichel LC, Bernard GR (1994) Effect of bronchodilators on lung mechanics in the acute respiratory distress syndrome(ARDS). Chest 106:1517–1523

165. Wu AHB (2001) Increased troponin in patients with sepsis and septic shock: myocardial necrosis or reversible myocardialdepression? Intensive Care Med 27:959–961

166. Yan SB, Dhainaut JF (2001) Activated protein Cversus protein C in severe sepsis.Crit Care Med 29 [Suppl]:S69–S74

167. Yan SB, Helterbrand JD, Hartman DL,Wright TJ,Bernard GR (2001) Low levels of protein C associated with poor outcome in severe sepsis.Chest 120:915–922

168. Zaloga GP (1999) Early enteral nutritional support improves outcome: hypothesis or fact?Crit Care Med 27:259–261

169. Zaloga GP (2000) Ionized hypocalcemia duringsepsis. Crit Care Med 28:266–268

170. Zaloga GP, Sager A, Black KW, Prielipp R (1992)Low dose calcium administration increasesmortality during septic peritonitis in rats.Circ Shock 37:226–229

171. Ziegler EJ, Fisher CJ Jr, Sprung CL et al., theHA–1A Sepsis Study Group (1991) Treatmentof gram-negative bacteremia and septic shock with HA-1A human monoclonal antibody against endotoxin. A randomized,double-blind, placebo-controlled trial.The HA-1A Sepsis Study Group.N Engl J Med 324:429–436


Sepsis: Klinisches Management bei Patienten mit Sepsis · PDF fileDer Anaesthesist 1•2003...

Documents

Transcript of Sepsis: Klinisches Management bei Patienten mit Sepsis · PDF fileDer Anaesthesist 1•2003...