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„Sepsistherapie – was ist unverzichtbar?“

M. RAGALLER, B. GOTTSCHLICH, HJ. THEILEN

Einleitung

Die systemische Infektion oder Sepsis stellt trotz der Fortschritte der modernen Medizinweltweit eine immer größere Herausforderung an die Gesundheitssysteme dar. Nebendem Auftreten von septischen Erkrankungen nach spontan erworbenen Infektionen (z.B.Pneumonien) oder Verletzungen, spielen Septitiden die nach operativen Eingriffen (z.B. Viszeral- Herz- und Transplantationschirurgie) oder nach invasiven Behandlungs -maßnahmen (Onkologie, Neonatologie) eine wichtige Rolle (1-3). Die Bedeutung vonMorbidität und Mortalität der Sepsis wird verschleiert, weil diese Erkrankung in ver-schiedenen Fachgebieten auftritt und meist den jeweiligen Grunderkrankungen zugeord-net wird und somit in ihrer Gesamtheit nur unzureichend erfasst wird. Für einen opti-mierten Behandlungsablauf ist zudem eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit zwi-schen Klinikern und Mikrobiologen, Hygienikern oder Immunologen erforderlich, die lei-der noch zu selten realisiert ist. Unsicherheit und Unkenntnis über pathophysiologischeZusammenhänge und über diagnostische Möglichkeiten bedingen nicht selten Ver -zögerungen bei der Diagnosestellung. Darüber hinaus führte die jahrelange Suche nachder Wunderwaffe (“magic bullet“) im Kampf gegen die Sepsis und der Einsatz fragwür-diger und meist teuerer Therapeutika zu einer Vernachlässigung grundlegender abereffektiver Therapiemaßnahmen. Vor diesem Hintergrund ist es eine der wichtigsten Auf -gaben des Intensivmediziners die vorhandene wissenschaftliche und fachliche Exper tisezum Thema Sepsis zu bündeln und in strukturierte Behandlungspfade für die klinischePraxis umzusetzen. Im Folgenden werden die elementaren Therapiemaßnahmen zurBehand lung von Sepsis, schwerer Sepsis und des septischen Schocks in Anlehnung an dieS2-Leitlinie der Deutsche Sepsis-Gesellschaft (DSG), der Deutschen Interdiszi pli närenVereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin (DIVI) und der ArbeitsgemeinschaftWissen schaftlicher Medizinischer Fachgesellschaften (AWMF) dargestellt (4).

Definition

Sepsis, schwere Sepsis und septischer Schock stellen die drei, in ihrer Schwere unter-schiedlichen Verlaufsformen einer systemischen, meist bakteriellen, generalisiertenInfek tion des menschlichen Organismus und dessen komplexe inflammatorische Abwehr -reaktion auf diese Bakterieninvasion dar. Die drei Begriffe beschreiben ein Krankheits -kontinuum, welches über eine Kombination aus der Veränderung von Vital parametern,Laborwerten und klinischen Befunden einer Organdysfunktion näher definiert wird. Derdirekte Nachweis der verursachenden Keime in Form einer Bakteriämie findet sich inAbhängigkeit von einer antimikrobiellen Vorbehandlung nur in durchschnittlich 30% derPatienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock. In ebenfalls ca. 30% der Patientenmit klinisch manifester Sepsis gelingt der Keimnachweis trotz adäquater Methoden nicht,so dass die Diagnose der Sepsis anhand von klinischen Surrogat parametern erfolgen muss(1,2,5). Die 1992 publizierte Definition von SIRS, Sepsis, schwere Sepsis und septischemSchock der ACCP/SCCM Konsensus Konferenz hat sich wissenschaftlich etabliert undsollte auch in der klinischen Routine zum Einsatz kommen (Tabelle 1) (6).

Mit Hilfe dieser Definition als Checkliste kann die Diagnose Sepsis, schwere Sepsisoder septischer Schock in der Regel auch ohne zeitraubende, invasive Methodenschnell und ausreichend sicher klinisch gestellt werden. Ist die Diagnose gestellt,muss die unten ausführlich dargestellte Therapie unverzüglich eingeleitet werdenkann.

Epidemiologie

Schwere Sepsis und septischer Schock zählen auch auf deutschen Intensivstationen zuden Haupttodesursachen. Die Prävalenzstudie des Kompetenznetzwerks Sepsis (SepNet)legte erstmals valide, epidemiologische Daten dieser Erkrankung für Deutschland vor.

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I. Nachweis der Infektion

• Diagnose einer Infektion über den mikrobiologischen Nachweis oder durch klini-sche Kriterien.

II. Severe Inflammatory Host Response (SIRS) (mind. 2 Kriterien müssen erfülltsein)

• Fieber (≥ 38°C) oder Hypothermie (≤ 36°C) bestätigt durch eine rektale, intravasaleoder intravesikale Messung.

• Tachykardie : Herzfrequenz ≥ 90/min.

• Tachypnoe (Frequenz ≥ 20/min) oder Hyperventilation PaCO2 ≤ 4,3kPa/ 33mmHg).

• Leukozytose (≤ 12.000/mm3) oder Leukopenie (≤ 4.000/mm3) oder ≥ 10% unreifeNeutrophile im Differentialblutbild.

III. Akute Organdysfunktion (mind. 1 Organdysfunktion)

• Akute Enzephalopathie: eingeschränkte Vigilanz, Desorientiertheit, Unruhe,Delirium.

• Relative oder absolute Thrombozytopenie: Abfall der Thrombozyten um mehr als30% innerhalb von 24 h oder Thrombozytenzahl ≤ 100.000/mm3. Eine Thrombo -zyto penie durch akute Blutung oder immunologische Ursachen muss ausgeschlos-sen sein.

• Arterielle Hypoxämie: PaO2 ≤ 10 kPa (≤ 75 mmHg) unter Raumluft oder einPaO2/FiO2-Verhältnis von 33 kPa (≤ 250 mmHg) unter Sauerstoffapplikation. Einemanifeste Herz oder Lungenerkrankung muss als Ursache der Hypoxämie ausge-schlossen sein.

• Renale Dysfunktion: Eine Diurese von ≤ 0,5 mL/kg/h für wenigstens 2 Stundentrotz ausreichender Volumensubstitution und/oder ein Anstieg des Serumkreatinins> 2-mal oberhalb des lokal üblichen Referenzbereichs

• Metabolische Azidose: Base Exzess ≤ 5 mmol/L oder eine Laktatkonzentration > 1,5-mal oberhalb des lokal üblichen Referenzbereiches.

Sepsis = Kriterien I und II erfüllt

Schwere Sepsis = Kriterien I, II und III erfüllt

Septischer Schock: Kriterien I und II sowie für wenigstens für eine Stunde ein systoli-scher arterieller Blutdruck ≤ 90 mmHg bzw. ein mittlerer arterieller Blutdruck ≤ 65 mmHg oder ein notwendiger Vasopressoreneinsatz um den systolischen Blutdruck≥ 90 mmHg oder den arteriellen Mitteldruck ≥ 65 mmHg zu halten. Die Hypotoniebesteht trotz adäquater Volumengabe und ist nicht durch andere Ursachen zu erklären.

Tabelle 1: Definition der Sepsis (mod. n. ACCP/SCCM Konsensus Konferenz) (8).

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Aus der Analyse von 3.877 Patienten auf 454 repräsentativ ausgewählten Intensiv -stationen ergab sich eine Prävalenz der Sepsis von 12,4%, während die Prävalenz vonschwerer Sepsis und septischem Schock bei 11% lag. Die Prävalenz der schweren Sepsisist in universitären Einrichtungen und Krankenhäusern mit einer Bettenzahl über 600 sig-nifikant höher als in kleineren Hospitälern (16% vs. 8%). In Übereinstimmung mit epi-demiologischen Daten aus USA und anderen europäischen Ländern führen Atemwegs -infektionen (63%) und intraabdominelle Infektionen (25%) die Liste der Infektionsortean. Besonders bemerkenswert ist die Tatsache, dass 46,7% der Fälle durch eine imKrankenhaus erworbene Infektion verursacht worden sind. Aus den Daten der SepNet-Prävalenzstudie lässt sich eine Inzidenz für schwere Sepsis und septischen Schock mit 76-110 Fälle pro 100.000 Einwohner pro Jahr abschätzen. Die Mortalität beträgt auf derIntensivstation 48%, und im Krankenhaus insgesamt 55% (7). Daraus ergibt sich, dassschwere Sepsis und septischer Schock mit 40.000 bis 57.000 Todesfällen die dritthäufig-ste Todesursache in Deutschland ist. Auch aus ökonomischer Sicht sind schwere Sepsisund septischer Schock von außerordentlicher Bedeutung. Eine von SepNet durchgeführteKostenanalyse ergab im Mittel aller Krankenhäuser Tagesbehandlungskosten von 791 ±305 €. In den Universitätsklinika liegen die Behandlungskosten mit im Mittel 1.132 €deutlich höher sind aber mit Universitätsklinika anderer europäischer Länder vergleich-bar (1.125 € bis 1.590 €) (8,9).Das Kontinuum Sepsis, schwere Sepsis und septischer Schock ist eine der wichtig-sten Erkrankungen in der Intensivmedizin, die es gilt mit wirksamen therapeuti-schen Strategien zu behandeln. Aufgrund der großen Zahl der im Krankenhauserworbenen Sepsisfälle bedarf es aber auch verstärkter Anstrengungen, um einezusätzliche Infektion besonders bei Hochrisiko-Patienten in der postoperativenPhase zu vermeiden.

Maßnahmen zur Prophylaxe einer Sepsis

Sepsisprophylaxe ist Infektionsprophylaxe auf der Intensivstation und damit habenHygienemaßnahmen eine fundamentale Bedeutung. Darüber hinaus können einige therapeutische Interventionen bei bestimmten Pati -entenpopulationen dazu beitragen die Zahl der zusätzlichen Infektionen zu vermeiden(Tabelle 2). Die Basis für eine Infektionsprophylaxe bilden Sterilität bei der Durch füh -rung invasiver Prozeduren (z.B. ZVK-Anlage, Bronchoskopie, etc.), sorgfältige Körper -hygiene der Patienten, Verwendung von Beatmungs- und Infusionsfiltern und “last but notleast“ die Händedesinfektion nach, respektive vor jedem Patientenkontakt. An das intensivmedizinische Personal gerichtete Hygiene-Schulungsprogramme reduzier-ten in mehreren klinischen Studien nachweislich die Rate an ventilatorassoziiertenPneumonien (VAP) (10,11). Die Rate an VAP und Katheter bedingten Bakteriämien soll-ten mit mikrobiologischen Daten (Keimspezifizierung, Resistenzmuster) regelmäßigerfasst werden (Infection surveillance), um das lokale mikrobielle Spektrum einer Stationzu charakterisieren. Dann kann unter Berücksichtigung der lokalen Keimflora und damitverbundener Resistenzmuster eine sinnvoll kalkulierte Antibiotikatherapie initiiert wer-den (12,13). Die Lagerung von beatmeten Patienten mit erhöhtem Oberkörper (45°) redu-ziert ebenfalls die Rate an VAP und sollte daher wenn immer möglich angewendet wer-den (4,14,15). Bei chirurgischen Patienten mit Operationen am Gastrointestinaltrakt führt eine früheenterale respektive orale Ernährung zu einer Verminderung von Infektionen und ist daherzu empfehlen (16). Bei elektiven chirurgischen Patienten mit gastrointestinalen Tumorenoder bei Polytrauma reduziert der Einsatz von immunmodulierenden Sondennahrungenebenfalls die Infektionsrate (17). Bei postoperativen Intensivpatienten reduziert eineintensivierte Insulintherapie (Blutglukosewerte von 4,4-6,1 mmol/l (80-110mg/dl) die

Häufigkeit und Sterblichkeit an septischem Multi-Organversagen. Die Durchführung die-ser Behandlung setzt jedoch eine engmaschige Überwachung des Blutzuckerspiegels mitvalidierten Glukometern voraus, um eine lebensbedrohliche Hypoglykämie rechtzeitig zudetektieren (18). Eine Übertragung dieses Konzepts auf internistische Intensivpatientenoder auf Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock sollte jedoch unterblei-ben, da bei diesen Patienten kein Überlebensvorteil gezeigt werden konnte und häufigermit bedrohlichen Hypoglykämien zu rechnen ist (19,20).Die Selektive Darmdekontamination (SDD) ist eine weitere effektive Maßnahme zurReduktion von nosokomialen Infektionen bei Intensivpatienten und ist daher beiPatienten die voraussichtlich länger als 48 Std. beatmet werden zur Prophylaxe empfoh-len (21,22).

Pathophysiologie

Auslöser von Sepsis, schwerer Sepsis und septischem Schock ist eine vomOrganismus nicht mehr lokal beherrschbare Invasion von Mikroorganismen (meistBakterien). Es kommt dabei initial zu einer systemischen, äußerst heftigen und mehrfach redundan-ten inflammatorischen Abwehrreaktion (Monozyten- Makrophagenaktivierung, Leuko -zytenstimulation, Zytokinfreisetzung „cytokine storm“, etc.), die ihrerseits zu einer gene-ralisierten Stimulation des Gerinnungsystems (Disseminierte Intravasale Gerinnung DIC,Mikrothrombosierung), Störung der Mikrozirkulation, endothelialer Dysfunktion, Kreis -laufinsuffizienz und konsekutiv zur Organdysfunktion und zum Organversagen führenkann. Im Verlauf der Erkrankung kommt es jedoch zu einem Überwiegen antiinflamma-torischer Zytokine (z.B. IL4, IL10, IL13) mit dem Ziel, die initiale ungerichtete aggressi-ve Immunantwort zu begrenzen, um autoagressiven Effekten vorzubeugen. Gleich zeitigwird die zelluläre Abwehr amplifiziert um die Keime schlussendlich zu eradizieren. Füreine detaillierte Beschreibung der pathophysiologischen Vorgänge bei schwerer Sepsis

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Maßnahme Empfehlungsgrad Monitoring

Infektionsprävention A Hygienische Überwachung

Infektions Surveillance B Regelmäßige Datenauswertung

Halbaufrechte Körperposition B Klinisch

Frühe enterale A Überwachung der gastro-Ernährung intestinalen TransportfunktionImmunnutrition A (Aspirationsvolumina,

Stuhlfrequenz)

Intensivierte Insulintherapie Engmaschige Blut-Glukose-(postop.) B Kontrolle

Selektive Darm-Dekontamination A Mikrobiologisches MonitoringResistenzstatistiken

Legende: Die Empfehlungsgrade (Tabelle 2. und 3.) ergeben sich aus den S2-Leitlinien der AWMF, wobei zurErmittlung des Evidenzgrades der Studien das System der Oxford Centre of Evidence Based Medicine ver-wendet wurde (4):A = 2 Studien mit Evidenzgrad IB = 1 Studie mit Evidenzgrad IC = nur Studien mit Evidenzgrad IID = 2 Studien mit Evidenzgrad IIIE = Evidenzgrad IV oder V (Expertenmeinung).

Tabelle 2: Maßnahmen zur Prophylaxe von Infektionen bei Intensivpatienten.

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und septischen Schock sei auf die Literatur verwiesen (23-28). Aus der Pathophysiologielassen sich jedoch die erforderlichen therapeutischen Strategien ableiten (Tabelle 3).

Pathologie Therapeutische Empfehlung MonitoringIntervention

Mikrobielle (systemische) Fokussanierung (chirurgisch) B Keimnachweis (Blutkulturen, etc.),Infektion Katheterentfernung C-E Infektiolog. Monitoring

Antmikrobielle Therapie E-C Blutbild, PCT, CRP, Temperatur

Herz-Kreislauf- Volumentherapie B ZVD ≥ 8 mmHginsuffizienz kristallin + kolloidal MAP ≥ 65 mmHg(initiale zielorientierte Katecholamintherapie ScvO2 > 70 %Therapie) Dobutamin/Noradrenalin Laktat < 3 mmol/L

Transfusion (Ek)

Herz-Kreislauf- Volumentherapie E ZVD ≥ 8 mmHginsuffizienz kristallin + kolloidal MAP ≥ 65 mmHg(Verlauf) Katecholamintherapie ScvO2 > 70 %

Dobutamin/Noradrenalin Laktat < 3 mmol/LTransfusion (Ek) erweitertes hämodynamisches

Monitoring1

Respiratorische Sauerstoffgabe, B SaO2, BlutgasanalyseInsuffizienz protektive Beatmung Atemfrequenz, Tidalvolumen,

(6 ml/kgKG ; Pplat < 30 mbar) BeatmungsdruckePEEP Btäglicher Spontan-atmungsversuch A

Organinsuffizienz Diurese, Kreatinin,Niere (ANV) Nierenersatztherapie C HarnstoffNebenniere Kortikosteroidsubstitution2/3 C/B

Inflammatorische rh-APC4 BReaktion und Gerinnungsaktivierung

Stoffwechsel Insulintherapie E < 150 mgdL/< 8,3 mm/L

Legende: 1 transpulmonale Indikatordilution, Echokardiographie2 nur bei septischem Schock (C)3 laut Corticus-Studie keine Indikation mehr (112) (B)4 nur bei Patienten mit APACHE-II-Score > 24 oder 2 Organversagen

Tabelle 3: Übersicht der Therapiemaßnahmen bei Schwerer Sepsis und septischem Schock.

Kausale Therapie

1. FocussanierungEine vollständige Fokussanierung (“source control“) ist eine entscheidende Thera -pie maßnahme für eine erfolgreiche Behandlung der schweren Sepsis und des septi-schen Schocks. Obwohl diese Intervention nach einhelliger Expertenmeinung und nach klinischer Erfah -rung zu empfehlen sind, gibt nur sehr geringe Evidenz auf dem Boden von prospektiven,randomisierten kontrollierten Studien (29). Klinische Studien mit diesen Fragestellungenkönnen aufgrund ethischer Bedenken nicht durchgeführt werden. Die Fokussanierungsollte wenn immer möglich durch ein differenziertes chirurgisches Vorgehen, in Ab -hängig keit vom Ort der Infektion erfolgen (z.B. Inzision und Drainage von Abszessen,Entfernung von Implantaten, Nekrektomie, Fasciotomie, Amputation, operative Behand -lung von Peritonitis, Anastomoseninsuffizienz und mechanischem Ileus durch Lapara -tomie und Peritoneallavage). Hier ist eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit zwi-schen Intensivmediziner und Chirurgen gefragt, um im individuellen Fall den optimalen

Zeitpunkt für eine chirurgische Intervention festzulegen (30). Die Entfernung von Fremd -material bezieht sich natürlich auch auf zentrale Venenkatheter oder andere invasiveFremdkörper. Ein Katheter sollte entfernt werden wenn die Einstichstelle gerötet odereitrig ist oder wenn die Sepsissymptome ohne definierten Infektionsherd auftreten. Einemikrobiologische Untersuchung des Katheters und der Punktionsstelle ist zum Nachweiseiner katheterbedingten Sepsis sinnvoll. Ein Katheterwechsel über einen Führungsdrahtist nicht zu empfehlen, vielmehr ist ein Gefäß fern von der infizierten Punktionsstelle neuzu punktieren. Ein routinemäßiger Katheterwechsel nach einem festen Zeitintervall bringtbezüglich der Reduktion des Bakteriämierisikos keinen Vorteil (31-33).

2. AntibiotikatherapieDie Vorgehensweise einer antibiotischen Differentialtherapie ist sehr anschaulich darge-stellt in der so genannten „Tarragona Strategie“, die ursprünglich für die ventilatorasso-ziierte Pneumonie (VAP) entwickelt wurde, aber prinzipiell auch für generalisierteInfektionen einsetzbar ist (Abbildung 1) (34).

Abb. 1: Tarragona Strategie (mod. n. (34))

Eine adäquate antimikrobielle Therapie, orientiert am individuellen Risikoprofil desPatienten (look at your patient) und an den lokalen ITS-spezifischen Resistenzmustern(listen to your hospital), führt zur Reduktion der Sterblichkeit bei grampositiver undgramnegativer Bakteriämie und ist daher als unabdingbare Therapiemaßnahme beischwerer Sepsis und septischem Schock akzeptiert. Es liegen bislang nur wenige kontrol-lierte Studien vor, die antiinfektive Substanzen, verschiedene Therapieregime (Mono- vs.Kombinationstherapie, eskalierend vs. de-eskalierend, etc.) und Therapiezeiträume ver-glichen haben. Untersuchungen zu pharmakokinetischen und -dynamischen Aspektenfehlen ebenso, wie gesicherte Dosisanweisungen unter den Bedingungen von Leber- undNiereninsuffizienz.Entscheidend für den Erfolg einer antibiotischen Therapie ist die initial richtigeAuswahl der Substanzen und deren schnelle und hochdosierte intravenöse Anwen -dung (hit hard).

Die antimikrobielle Therapie muss nach Abnahme von Blutkulturen innerhalb einerStunde (“golden hour“) nach Diagnosestellung Sepsis erfolgen, da mit jeder weiterenStunde ohne adäquate Antibiose die Sterblichkeit um 7,6% ansteigt (35,36). Bei Patientenmit eingeschränkter Nierenfunktion sollte eine Dosisanpassung entsprechend derKreatininclearence erfolgen (26,34,37-40). Aktuelle Dosierungsempfehlungen könnenauch über www.dosing.de abgerufen werden.

Bei den, im Rahmen der SepNet-Prävalenz-Studie untersuchten Patienten, ließen sich in45,4% der Fälle Keime nachweisen, wobei die Verteilung auf grampositive oder gramne-

Therapie schwerer Infektionen

”Look at your patient” Beachtung individueller Risikofaktoren

“Listen to your hospital“ lokale diagnosespezifische Erreger- und Resistenzsituation

“Hit hard“ hochdosierte, intravenöse, kalkulierte Breitspektrumantibiose

“Get to the point“ effektive Wirkstoffkonzentration am Infektionsort

“Focus, Focus, Focus“ De-Eskaltion und resistenzgerechter Antibiotikaeinsatz

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gative Isolate mit 55,7% und 54,1% vergleichbar war (7). Als wichtigste Erreger sind aufder grampositiven Seite bei ambulanten Infektionen Pneumokokken, bei nosokomialerSepsis Staphylokokken (auch Methicillin Resist. Staph. aureus MRSA) und Entero -kokken zu nennen, während im gramnegativen Bereich bei ambulanten InfektionenEnterobacteriacae (E.coli, Klebsiellen) und im stationären Bereich Pseudomonaden,Acinetobacter und Klebsiellen dominieren. Auch polymikrobielle Infektionen und Pilzin -fektionen, die in erster Linie bei immunsupprimierten Patienten auftreten, sollten beimkritisch Kranken in therapeutische Überlegungen miteinbezogen werden. Die zunehmen-de Verbreitung von MRSA, ESBL-Klebsiellen (Extended Spectrum Betalactamase) und“multi drug resistent“ Pseudomonaden werden in Zukunft die Infektionslage auf Intensiv -stationen weiter verschärfen. Septische Erkrankungen bei immunsupprimierten Patientennach Chemotherapie, Organtransplantation, HIV oder anderen Immunerkran kungenbedürfen einer individuellen Therapiestrategie.Bei zunächst unbekanntem Erreger wird kalkuliert eine hochdosierte Therapie mithochpotenten Breitspektrumantibiotika begonnen.

Dabei stehen, unter der Berücksichtigung der lokalen Resistenzmuster, die in Tabelle 4aufgeführten pseudomonaswirksamen Antibiotika zur Verfügung. Bei intraabdominellerGenese der Sepsis, bei der grundsätzlich Enterokokken und Anaerobier eine Rolle spielenkönnen, sollten Cephalosporine wenigstens mit Metronidazol kombiniert werden. Cefta -zi dim bedarf in der Regel einer Ergänzung mit einem grampositiv wirksamen Antibioti -kum. Ist eine Pneumonie ambulant erworben müssen atypische Erreger wie Mykoplas -men und Legionellen durch eine Kombination mit einem Makrolidantibiotikum abgedek-kt werden (41). Bei der Urogenitalsepsis sind alle Substanzen (Tab. 4) einsetzbar, wobeibei diesen Patienten häufig eine antibiotische Vorbehandlung vorliegt, die beachtet wer-den muss. Die pseudomonaswirksamen Fluorchinolone (Ciprofloxacin 3 x 400 mg;Levofloxacin 2 x 500 mg) werden aufgrund der zunehmenden Resistenzlage bei Entero -bac teriacae und Pseudomonas nicht mehr als Monotherapie empfohlen. Zur gezieltenTherapie bei nachgewiesener Empfindlichkeit des Erregers sind sie jedoch weiterhingeeignet (hit hard and get to the point).

Substanz Erregerspektrum Dosis Kombinationsmöglichkeiten

Piperacillin2,3 3 x 4g 2Makrolidantibiotikum bei atyp. Erreger(+ Tazobactam od. 3AminoglykosideCombactam)

Cephalosporine2,3 je 3 - 4 x 2 g Metronidazol(Cefepime; Ceftazidim1) 3 x 500mg

1grampos.wirk.AB.2Makrolidantibiotikum bei atyp. Erreger3Aminoglykoside

Carbapeneme2,3 je 3 - 4 x 1 g 2Makrolidantibiotikum bei atyp. Erreger(Imipenem, Meropenem) 3Aminoglykoside

Tabelle 4: Substanzgruppen zur intialen antimikrobiellen Sepsistherapie

In wieweit die vielfach empfohlene Kombination von Betalaktamen mit Aminoglyko si -den (synergistischer Effekt) zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse gegenüber derMonotherapie mit Betalaktamen führt, ist weiterhin umstritten. Zwei Metaanalysen mitunterdosierten Aminoglykosiden (z.B. 3 x 80mg) zur gramnegativen Sepsis konnten keineVerbesserung der Überlebensrate zeigen. Vielmehr erhöhte die Gabe von Aminoglyko -siden die Rate an Nierenversagen (42,43). Wenn Aminoglykoside heute eingesetzt wer-den, so wird die einmal tägliche Dosis von 5-10 mg/kg KG für Gentamycin und Tobra -mycin, sowie 25-30 mg/kg KG Amikacin für 3-5 Tage empfohlen (Ausnahme Sepsis beiEndokarditis) (44). Über die optimale Zeitdauer einer Antibiotika therapie bei Sepsis gibt

es wenig gesicherte Erkenntnisse. Ein kalkuliert gewähltes Antibiotikaregime sollte nach48-maximal 72 Stunden eine positive Wirkung zeigen. Bei Nichtansprechen der Behand -lung muss eine Therapieerweiterung (Kombinationstherapie) oder ein Antibiotikawechsel(andere Substanzklasse) erfolgen. Im günstigsten Fall kann frühestens nach Erreger nach -weis mit einer gezielten Antibiotikastrategie weiterbehandelt werden (De-Eskalation)(Focus, focus, focus). Die Gesamtdauer einer Antibiotikatherapie bei Sepsis richtet sichnach dem klinischen Verlauf, sollte aber 7 bis max. 10 Tage in der Regel nicht über-schreiten, da dadurch die Resistenzentwicklung signifikant gefördert wird. Bei klinischerBesserung und Remission des Organversagens sollte noch maximal 3-5 Tage weiterbe-handelt werden. Problemkeime wie MRSA, ESBL-Bildner oder multiresistente Pseudo -monas sind, wenn nicht eine entsprechende Anamnese vorliegt meist nicht die primärenErreger, die eine Sepsis hervorrufen, können aber im Laufe der intensivmedizinischenBehandlung durch Selektion zu den relevanten Keimen werden. Die Behandlung muss indiesen Fällen unter engmaschigem mikrobiologischen Monitoring gezielt nachAntibiogramm erfolgen (Focus, focus, focus). Treten im Verlauf einer Antibiotikagabeprofuse, mitunter blutige Durchfälle auf die mit einem Wiederansteigen der Entzündungs -para meter assoziert sind, muss differentialdiagnostisch eine pseudomembranöseEnterokolitis, bedingt durch Clostridium difficile in Betracht gezogen werden. Insbe -sondere seit dem Auftreten von besonders virulenten Clostridium diff.-Stämmen (16-23-fach erhöhte Toxin-A und -B-Bildung) ist diese Komplikation, die mit einerPrävalenz von 3% auftritt, für den kritisch Kranken Intensivpatienten bedeutsam gewor-den (45).

Supportive Therapie

Die supportiven intensivtherapeutischen Maßnahmen mit Unterstützung oder Ersatz vonverschiedenen Organsystemen bilden das Rückgrat einer erfolgreichen Sepsistherapie.

1. KreislauftherapieBei schwerer Sepsis und septischem Schock kommt es, durch das generalisierte kapillareLeck, durch die Fehlverteilung in der Mikrozirkulation und durch externe Flüssig keits -verluste zu einem ausgeprägten intravasalen Volumenmangel. Darüber hinaus ist diehämodynamische Situation durch einen niedrigen peripheren Widerstand und eine einge-schränkte myokardiale Pumpfunktion (septische Kardiomyopathie) gekennzeichnet.Gleich zeitig besteht ein erhöhter Sauerstoffbedarf der Gewebe, der durch das Herzkreis -laufsystem gedeckt werden muss. Ziel der sofortigen hämodynamischen Stabilisierung ist die Wiederherstellung undAufrechterhaltung eines adäquaten Sauerstoffangebots an die Körperzellen.

Obwohl der Nutzen eines erweiterten hämodynamischen Monitorings (transpulmonaleIndikatordilution, Echokardiograpie) bezüglich der Überlebensrate bislang nicht gesichertwurde, ist nach Expertenmeinung dieses zur Steuerung der Volumen- und Vasopressoren -therapie sinnvoll (4).Die Bedeutung der schnellst möglichen hämodynamischen Stabilisierung wurde eindruk-ksvoll durch eine klinische Studie zum frühen und an definierten Zielen (ZVD > 8 mmHg;MAP > 65 mmHg; ScvO2 >70%) orientierten Einsatz von Volumen, Erythrozyten konzen -traten, positiv inotropen Substanzen und Vasopressoren (Early Goal Directed TherapyEGDT) demonstriert. Der einfache Therapiealgorithmus umgesetzt in wenigen Stunden(< 6 h), führte zur signifikanten Reduktion der Letalität bei schwerer Sepsis und septi-schem Schock um 16% (46). Volumen zum Ausgleich des intravasalen Volumenmangelsund zur Steigerung der myokardialen Vorlast wird als primäre Komponente diesesKonzepts angesehen. Zum Thema Volumenersatz gibt eine lange Kontroverse bezüglich

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des Einsatzes von kristallinen oder kolloidalen Lösungen. Während in experimentellenArbeiten Vorteile von kolloidalen Lösungen beschrieben wurden (47-52), konnten dieseEffekte in klinischen Studien nicht bestätigt werden (53-55). Die SAFE-Studie zeigte,dass die Anwendung einer 4% Albuminlösung einer kristallinen Lösung (0,9%NaCl)bezüglich Mortalität, Intensivaufenthaltsdauer, Beatmungszeit und Auftreten vonNierenversagen bei unselektierten Intensivpatienten nicht überlegen war. Die Sub -gruppen analyse von Sepsispatienten zeigte jedoch einen Trend zu günstigeren Effektenvon Albumin (54). Dieser potentiell günstige Effekt muss jedoch noch in einer prospek-tiven Studie bestätigt werden, bevor eine Empfehlung, auch vor dem Hintergrund derdamit verbundenen erhöhten Therapiekosten, ausgesprochen werden kann. Inwieweit einniedriger Albuminspiegel, ein Aszites oder eine spontane bakterielle Peritonitis beiLeberzirrhose Indikationen für Humanalbumin sind, bleibt aufgrund fehlender aussagefä-higer Studien der Einzelfallentscheidung des Intensivmediziners überlassen.Die VISEP-Studie (SepNet) ergab keine Vorteile eines Volumenersatzkonzepts mit einerkolloidalen Komponente (Hydroxyethylstärkelösung 200.000/0.5 10%) im Vergleich zueinem ausschließlich kristallinen Volumenkonzept bezüglich der Mortalität undMorbidität. Vielmehr kam es in der Gruppe der mit HES behandelten Patienten zu einemvermehrtem Nierenversagen, was eine frühere Arbeit von Schortgen et al. bestätigte(20,56). Inwieweit diese Studienergebnisse auf andere Hydroxyethylstärkelösungen über-tragen werden können ist unklar, jedoch kann bei Patienten mit schwerer Sepsis und sep-tischem Schock oder vorbestehend eingeschränkter Nierenfunktion die Anwendung vonHydroxyethylstärkelösungen nicht empfohlen werden (20,57). Als kristalline Lösungen sollten balanzierte Lösungen mit physiologischer Chlorid kon -zen tration zur Vermeidung der hyperchlorämischen Azidose verwendet werden (58).Für die initiale Stabilisierung wird die Applikation von mindestens 1.000 ml balanzierterkristalloider Lösung evt. kombiniert mit 500 ml kolloidaler Lösung (z.B. Gelatine) über30 min unter entsprechendem Monitoring empfohlen. Die weiterführende Volumen undFlüssigkeitstherapie erfolgt nach der Wirkung und Toleranz der applizierten Menge.Zusammenfassend ist es wesentlich wichtiger sehr schnell eine ausreichende Mengean Volumen zur Wiederherstellung und Aufrechterhaltung eines adäquaten Sauer -stoffangebots zu applizieren als auf vermeintliche, meist theoretische substanzspezi-fische Wirkungen zu hoffen.

- InotropikaDobutamin, ein synthetisches Katecholamin mit überwiegend ß-adrenerger Wirkungnimmt wegen seiner ausgeprägten positiv inotropen Effekte am Myokard seit langemeinen festen Platz in der Therapie der myokardialen Insuffizienz und beim kardiogenenSchock ein. Bei Sepsis und septischen Schock wird Dobutamin primär zur Steigerung dermyokardialen Pumpfunktion, respektive der Kompensation der septisch-induziertenKardio myopathie eingesetzt. Eine Anhebung des Herzminutenvolumens mit Dobutaminzur Erreichung von bestimmten supranormalen Werten (“supranormal goals“) ist nicht zuempfehlen (59). Nach neueren Studien kann Dobutamin die Mikrozirkulation unabhängigvon seinen systemischen Effekten direkt verbessern (60-62). Inwieweit diese Effekte inder Mikrozirkulation für die Prognose der Patienten tatsächlich eine Rolle spielen ist nochunklar. Der Calciumsensitizer Levosimendan, der seine positiv inotrope Wirkung unabhängigvon den ß-Adrenorezeptoren entfaltet, wurde in experimentellen Sepsismodellen und ineiner kleinen klinischen Studie mit Erfolg zur Behandlung der rechts- und linksventriku-lären Insuffizienz eingesetzt. Darüber hinaus konnte durch den Einsatz von Levo -simendan der Blutfluß im Bereich der Splanchnikuszirkulation erhöht werden (63-65).Bevor diese, auch sehr kostintensive Behandlungsoption empfohlen werden kann, müs-sen sich die positiven Effekte der Substanz in großen, randomisierten klinischen Studienbestätigen.

- VasopressorenFührt die durchgeführte Volumenersatztherapie nicht zu einem ausreichenden Perfusions -druck der Organe (MAP > 65 mmHg), sind vasopressorische Substanzen indiziert.Bislang wurden Dopamin oder Noradrenalin als gleichwertige Vasopressoren zur Auf -recht erhaltung des Perfusionsdrucks der Organe empfohlen (15). Da jedoch Dopamin zueiner Verschlechterung der Mikroperfusion in der Darmmucosa führen kann und dieAusschüttung verschiedener Hormone der neurohypophysären Achse beeinträchtigenkann, sowie in einer retrospektiven Beobachtungsstudie mit einer erhöhten Sterblichkeitassoziiert war, favorisieren die S2-Leitlinien der Deutschen Sepsisgesellschaft Nora dre -nalin als den Vasopressor der ersten Wahl (4,66). Adrenalin kann ebenfalls im septischenSchock eine Stabilisierung des Kreislaufs bewirken, sollte aber wegen der erheblichenselektiven Minderperfusion im Splanchnikusbereich nicht eingesetzt werden (67).Vasopressin (0.03 - 0.04 U/min.) wurde in einer Reihe von kleinen Studien und Fallserienzur hämodynamischen Stabilisierung beim septischen Schock eingesetzt (68,69). Die vor-läufigen Daten der VASST-Studie zeigen nur bei Patienten mit niedriger Noradrenalin -konzentration (< 0,14 μg/min) positive Ergebnisse von Vasopressin bezüglich des Über-lebens. Dagegen sind experimentelle Untersuchungen bekannt die eine dramatischeReduk tion der Mikrozirkulation zeigen (70). Vasopressin ist derzeit nur im Sinne einer„ultima ratio“ im katecholaminrefraktären Schock indiziert.Eine hämodynamische Stabilisierung und damit Erhöhung des Sauerstoffangebotesmit Volumen, Inotropika, Vasopressoren und Sauerstoffträgern sollte individuellentschieden werden und ist aber immer dann indiziert wenn Zeichen einer nutriti-ven Minderversorgung (ScvO2 < 70%; SvO2 < 65%, Erhöhung des Serum laktat -wertes, MAP < 65 mmHg) besteht.

2. TransfusionstherapieBei unselektierten kritisch Kranken führte ein restriktives Transfusionsverhalten vonErythrozytenkonzentraten bis zu einem Transfusionstrigger von 7,0 g/dL / 4,4 mmol/Lnicht zu einer Erhöhung der Letalität (71). Bei Patienten mit schwerer Sepsis und septi-schem Schock ließ sich in Studien das Sauerstoffangebot durch eine Bluttransfusion(EK`s) steigern, dieser Anstieg war jedoch nicht von einem Anstieg des Sauerstoff -verbrauchs der Gewebe gefolgt (72). Auf der anderen Seite wurden in der Rivers-Studiein der Therapiegruppe signifikant mehr Erythrozytenkonzentrate in den ersten 6h verab-reicht, so dass zumindest die initiale Erythrozytentransfusion zur verbesserten Überle-bensrate beigetragen hat (46). Aus den Erhebungen der SOAP-Studie ergibt sich, dassBlutransfusionen bei septischen Patienten kein unabhängiger Risikofaktor für dieMortalität ist. Vielmehr zeigte eine matched pair Analyse von 1.624 Patienten eine höhe-re 30-Tage-Überlebensrate in der Transfusionsgruppe (73). Aus diesen Ergebnissen kannman folgern, dass bei einer normalen Gewebeperfusion (ScvO2 > 70%, Lactat < 1,5mmol/L) und bei Abwesenheit einer Koronaren Herzerkrankung oder Blutung eineTransfusion von EK`s nur bei einem Hb von unter 7,0 g/dl (4,4 mmol/L) indiziert ist. Inder Situation der Sauerstoffminderversorgung (ScvO2 < 70%, Lactat > 1,5 mmol/L) soll-te neben dem Volumenersatz auch die Gabe von Erythrozytenkonzentraten zurVerbesserung der nutritiven Gewebeperfusion erfolgen, wobei als Zielparameter anzu-streben sind : ScvO2 > 70%, Hb 7-9 g/dL (4,4 -5,6 mmol/L), Hk 30%. Die Applikationvon Erythropoetin ist bei Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock nichtindiziert (4,15,26). Im Rahmen von schwerer Sepsis und septischem Schock kommt es häufig zum Abfall vonGerinnungsparametern (Quick, AT-III, Thrombozyten). In Abwesenheit einer klinischmanifesten Blutung sind Gerinnungsprodukte (FFP, AT-III, etc.) zur Korrektur der abnor-men Werte nicht indiziert (4,15). Die Transfusion von Thrombozyten hängt stark von deraktuellen Blutungssituation ab, so ist eine Thrombozytensubstitution bei Thrombozyten >50.000/mm3 (> 50 x 109/L) nur dann indiziert, wenn chirurgische Eingriffe oder Inter -

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ventionen mit einem signifikanten Blutungsrisiko durchgeführt werden sollen. Bei einerThrombozytenzahl von 5.000- 30.000/mm3 (5 - 30 x 109/L) ist eine Substitution dannindiziert wenn der Patient blutet oder ein signifikantes Blutungsrisiko besteht. BeiPlättchen zahlen unter 5.000 mm3 (< 5 x 109/L) ist in der Regel eine Thrombozyten sub -stitution erforderlich (15).

3. BeatmungAufgrund des erhöhten Sauerstoffbedarfs der Organe, des vermehrten CO2-Anfalls durchdie generalisierte Entzündungsreaktion und der septischen Enzephalopathie ist die Indi -kation zur Sauerstoffapplikation respektive zur Intubation und kontrollierten Beatmungeher großzügig zustellen, um eine adäquate Sauerstoffaufnahme zu gewährleisten. Einepulsoximetrische Sauerstoffsättigung über 90% ist nach Expertenmeinung anzustreben.Liegt bei septischen Patienten ein Acute Lung Injury (ALI) oder Adult RespiratoryDistress Syndrome (ARDS) vor, so ist eine mechanische Beatmung mit 6ml/kgKGideales Körpergewicht und einem Plateaudruck von < 30 mbar (protektive Beat -mung) durchzuführen (74).

Ob die protektive Beatmung auch bei Patienten ohne ALI oder ARDS die Morbidität oderMortalität beeinflusst ist in Studien nicht untersucht, jedoch gibt es Hinweise, dass eineBeatmung, die höhere Tidalvolumina und höhere Beatmungsdrücke zulässt häufiger zumLungenversagen (ALI/ARDS) führt (Ventilator assoziierte Lungenschädigung) (75,76).Eine durch die niedrigen Tidalvolumina induzierte Hyperkapnie (permissive Hyper -kapnie) kann toleriert werden solange eine metabolische Kompensation der Azidose mög-lich ist, und keine Kontraindikation (Hirndruck) vorliegt (15,74,77).Zur Vermeidung von Alveolenkollaps (Atelektasenbildung) und zur Verhinderung eineszyklischen Kollabierens und Wiedereröffnens der Alveolen wird eine Beatmung mit posi-tiv endexspiratorischem Druck (PEEP) einstimmig befürwortet (15,78,79). Für die Ein -stellung der PEEP-Höhe gibt es jedoch keine klaren Kriterien, wobei ein höherer PEEPmöglicherweise günstig sein könnte (74,79-81). Die Anwendung zusätzlicher Maß nah -men zur Verbesserung der Oxygenierung wie Bauchlagerung, Stickstoffmonoxid inhala -tion oder extrakorporale Lungenersatzverfahren sollten auf die Behandlung hypoxischerKrisen beschränkt bleiben („Rescue Therapie“) (82-85). Eine längerfristige Anwendungvon Muskelrelaxanzien zur Erleichterung der Beatmung ist nur in Aus nahme fällen indi-ziert (15). Die Entwöhnung vom Respirator sollte so früh wie möglich erfolgen wenn derPatient, die Infektion überwunden hat, hämodynamisch stabil ist, ausreichend oxygenier-bar und neurologisch adäquat ist. Ein täglicher Spontanatmungs versuch und ein an dielokalen Gegebenheiten angepasstes Entwöhnungsschema können die Respiratorent -wöhnung beschleunigen und erleichtern (86,87).

4. Ernährung und metabolische KontrolleDie Ernährung ist, unter dem Aspekt der Erhaltung der Immunkompetenz eine sehr wich-tige supportive Therapiemaßnahme für die Überwindung der Sepsis. Neben der Kalorien -zufuhr zur Energiegewinnung (ATP-Produktion), müssen Substrate für den Struktur -stoffwechsel (z.B Aminosäuren, Vitamine, Spurenelemente, etc) bereitgestellt werden,um Defizite zu vermeiden, respektive bei erhöhtem Bedarf spezielle Substrate in ausrei-chender Menge zur Verfügung zustellen (“stoffwechseladaptierte Ernährung“) (88,89).Leider liegen, im Gegensatz zu den oben angeführten Studien in der perioperativen Phase,kontrollierte vergleichende Studien bei Patienten mit schwerer Sepsis und septischemSchock nicht vor, so dass die Leitlinien der DGEM zur enteralen und parenteralenErnährung für das Kollektiv aller Intensivpatienten formuliert sind (89,90). Die Frage obein Patient enteral oder parenteral ernährt werden soll, gehört der Vergangenheit an. DieArt und Weise der Nahrungszufuhr richtet sich nach unterschiedlichen Gesichtspunkten(intestinale Toleranz, jejunale Ernährung möglich, Ernährungszustand, Mangelernährung,

Dauer der enteralen Nahrungskarenz, hämodynamische Stabilität, u.a.), so dass heute das„oder“ durch ein „und“ ersetzt werden sollte, da sich beide Konzepte sinnvoll ergänzenlassen. Die enterale Ernährung (EE) stellt die physiologische Form der Nahrungszufuhrdar, kann Funktion und Struktur der Darmzotten erhalten und dadurch die lokaleImmunität im Darm verbessern (91). Sollte die enterale Nahrungszufuhr voraussichtlichinnerhalb von 5 bis 7 Tagen nicht ausreichend möglich sein, so ist eine zusätzliche paren-terale Ernährung (PE) indiziert. Bei Patienten mit vorbestehender Mangelernährung istdie PE sofort zu beginnen (90). Die enterale Ernährungstherapie beginnt bestenfalls inner-halb von 24 Stunden nach Trauma bzw. nach hämodynamischer Stabilisierung. Bereitseine enterale Zufuhr von 500 kcal/d hat einen positiven Effekt auf die gastrointestinaleBarrierefunktion (89,92). Eine allgemeingültige Dosierungsempfehlung kann nicht gege-ben werden, da neben der gastrointestinalen Toleranz (Aspirationsvolumina, Erbrechen)auch die metabolische Toleranz (Blutzuckerspiegel, Triglyceridspiegel) zu berücksichti-gen ist. Zur parenteralen Ernährung sollten kritisch Kranke eine Mischung aus Amino -säuren, Kohlenhydraten, Fett, Elektrolyten und Mikronährstoffen erhalten (90). Die Ener -gie zufuhr wird dabei an den dynamischen Verlauf der Erkrankung angepasst (“stoff-wechseladaptierte Ernährung“), wobei als Richtwert in der Frühphase 20 - 25 kcal/kgKg/d angenommen werden. Als Zielkriterium der Ernährung dient, unter der Verwendungvon Insulin ein Blutzuckerwert zwischen 4,4 mmol/L (80 mg/dl) und 8,3 mmol/L (150mg/dl). Eine zu hohe Glukosezufuhr (>5g/kg/KG/die) sollte wegen der damit einherge-henden Komplikationen vermieden werden (4,90). Eine positive Beeinflussung desKrankheitsverlaufs bei septischen Patienten durch immunmodulierende Substrate kannaufgrund der widersprüchlichen Datenlage derzeit nicht empfohlen werden (89,90,93-96).Bei septischen Patienten die länger als 5 Tage parenteral ernährt werden müssen, ist einEinsatz von Glutamindipeptiden in einer Dosierung von 0,3-0,4g/kgKG/d, indiziert(90,97). Um allen Aspekten der Ernährungstherapie beim septischen Patienten Rechnungzu tragen ist die Erstellung eines individuellen Ernährungs planes vom Vorteil.

Adjunktive Therapiemaßnahmen

Adjunktive Therapiemaßnahmen sind Behandlungsmaßnahmen, die zusätzlich zurStandardtherapie bestehend aus kausaler Therapie und supportiver Therapie beieinem Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock indiziert sind. Auf die-sem Feld sind in den letzten beiden Dekaden große Anstrengungen unternommenworden um ein spezielles Sepsismedikament (“magic bullet“) oder ein speziellesTherapieverfahren zu finden, welches die Morbidität und Mortalität entscheidendsenkt. Von den vielen Ansätzen sind bis dato nur weinige übrig geblieben (Tabelle 3).

- Rekombinantes aktviertes Protein C (rhAPC)Rekombinantes aktiviertes Protein C (rhAPC) (Drotrecogin alfa) führte, in einer kontinu-ierlich über 96h applizierten Dosis von 24μg/kgKG/h bei Patienten mit schwerer Sepsisund septischem Schock (APACHE-II-Score > 24, respektive mindestens 2 Organ ver -sagen) zu einer Reduktion der Gesamtletalität um absolut 6,1% (98). Diese positivenEffekte von rhAPC bezüglich der Überlebensrate sind vermutlich auf kombinierte anti-inflammatorische, antikoagulative und profibrinolytische Wirkmechanismen in derMikrozirkulation zurückzuführen. rhAPC kann durch die Hemmung der iNOS, durch dieVerminderung der nFκB Aktivierung, durch die Reduktion der Leukozytenaktivierungund aufgrund seiner antikoagulativen Eigenschaften zur Wiederherstellung der Mikro -zirku lation beitragen (98-100). Das “magic bullet“ der Sepsistherapie schien mit dieserSubstanz gefunden zu sein. Im Verlauf der klinischen Anwendung konnten jedoch die beschriebenen Vorteile fürrhAPC (Drotrecogin alfa) in weitere Studien bei Patienten mit geringerem Mortalitäts -

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risiko (APACHE-II < 25) nicht reproduziert werden (101-103). Darüber hinaus kann dieSubstanz ein bestehendes Blutungsrisiko (intrakranielle Blutungen) erhöhen, so dass dieAnwendung der Substanz aktuell heftig diskutiert wird und eine Bestäti gungs studie beiPatienten mit septischen Schock von der EMEA gefordert wird (98,102,104-106). Zum jetzigen Zeitpunkt sollte die Substanz nur entsprechend der Zulassung respektive derEmpfehlung der EMEA eingesetzt werden: Erwachsene, frühzeitiger Therapiebeginninnerhalb 24 h nach Beginn der Organdysfunktion, mindestens 2 Organversagen oderAPACHE-II-Score > 24, Beachtung der Kontraindikationen laut Zulassung. DieseBehand lungs empfehlungen schränken den Einsatz der Substanz in der operativenIntensivmedizin ein, so dass hier immer eine individuelle Risikoabwägung zwischen denpositiven Effekten von rhAPC bezüglich der Sepsis und dem Blutungsrisiko erfolgenmuss (15,103,105,106).

- GlukokortikosteroideGlukokortikosteroide wurden schon frühzeitig zur Bekämpfung der hyperinflammatori-schen Reaktion bei schwerer Sepsis und septischen Schock eingesetzt. Die mit hochdo-sierten Glukokortikoiden durchgeführten Studien zeigten jedoch unisono keine Vorteilefür die Patienten, so dass eine hochdosierte Gabe bei schwerer Sepsis und septischemSchock nicht indiziert ist (4,107,108). Im Gegensatz dazu erschien Hydrokortison in einerDosis von 200-300 mg/d innerhalb 24 h nach Beginn des septischen Schocks positiveEffekte bezüglich Morbidität (Reduktion des Vasopressorbedarfs) und Mortalität zu besit-zen (108-111). Der Wirkmechnismus von Hydrokortison wird in einer Substitution derseptisch induzierten Nebennierenrindenisuffizienz gesehen, so dass die ersten positivenErgebnisse bei Patienten mit per ACTH-Test und Kortisolbestimmung nachgewiesenerNebenierenrindenfunktionsstörung erzielt wurden (108,110,111). Wegen der schwierigenInterpretation der Testergebnisse in der Sepsis und der nicht ubiquitären Verfügbarkeit derTests in der Routine wurde dieses Vorgehen jedoch nicht mehr empfohlen (4,15). Dieaktuell veröffentlichte „Corticus-Studie“, die größte Studie zur Anwendung von Hydro -kortison (50 mg Hydrocortison alle 6 h; Gesamtdosis 200 mg/die) bei septischem Schock,zeigte lediglich eine schnellere Überwindung der Schocksymptomatik aber keineVerbesserung der Überlebensrate. Auch die Patienten mit fehlender ACTH-Antwort pro-fitierten nicht von der Hydrokortisonsubstitution. Vielmehr traten häufiger Superin fek -tionen einschließlich neuer Sepsisepisoden auf (112). Auf dem Boden der bis heute vor-liegenden, widersprüchlichen Studienergebnisse ist die Applikation von Low DoseHydro kortison (200 - 300 mg/24h) bei Patienten mit Sepsis, schwerer Sepsis oder septi-schen Schock nicht generell zu empfehlen.Wird Hydrokortison im Einzelfall doch zur Überwindung des septischen Schocks einge-setzt müssen die Risiken der vielfältigen Nebenwirkungen wie Hyperglykämie, Neuro -myopathien, intestinale Apoptose, Stressulcusbildung, Wundheilungstörungen und dieImmunsuppression mit der Gefahr sekundärer nosokomialer Infektionen sorgfältig abge-wogen werden und die Dauer und Dosis der Kortikosteroidapplikation auf ein Mindest -maß beschränkt bleiben.

- SelenDas essentielle Spurenelement Selen reguliert als Antioxidans zentrale Stoffwechsel -vorgänge und Mediatoren insbesondere in der Endothelzelle. In der Sepsis werden imRahmen der inflammatorischen Reaktion reaktive Sauerstoffspezies überproportionalfreigesetzt, was zu einem Verbrauch von körpereigenen Antioxidanzien (vermindertesRedox-Potential) und gleichzeitig zu einer Gewebsschädigung durch die Sauerstoff -radikale führen kann. Die Gabe des Antioxidans Selen allein oder in Kombination mitanderen Antioxidanzien stützt sich auf wenige Studien mit kleinen Fallzahlen, so dassderen Metaanalyse eine große prospektive Studie fordert (113). Eine neuere Studie (SIC-Studie) mit Selen als anorganisches Natriumselenit verabreicht in einer Dosis von

2.000 μg/Tag1 und 1000 μg/die über 13 Tage zeigte eine Reduktion der Mortalität in derSubgruppe der Patienten mit septischem Schock (114). Aufgrund dieser Daten wird vomKompetenznetzwerk Sepsis eine prospektive, randomisierte Studie zur Wirksamkeit vonNatriumselenit bei schwerer Sepsis und septischem Schock durchgeführt. Zurzeit kannSelen jedoch noch nicht generell empfohlen werden (4).

- Intensivierte InsulintherapieMit der 2001 von van den Berghe et al. publizierten Studie zur intensivierten Insulin -therapie mit Wiederherstellung einer Normoglykämie (4,4-6,1mmol/L; 80-110 mg/dL)bei postoperativen, vorwiegend herzchirurgischen Intensivpatienten wurde ein neuesKapitel in der Therapie von kritisch Kranken aufgeschlagen (18). Die Tatsache, dass eineNormoglykämie mit einer verbesserten Überlebensrate assoziiert war (absoluteReduktion um 3,4%) erschien überzeugend, so dass dieses Therapiekonzept rasch auf alleanderen Intensivpatienten übertragen wurde. In einer Nachfolgestudie aus der gleichenArbeitsgruppe bei internistischen Intensivpatienten konnten die positiven Ergebnissejedoch nicht bestätigt werden, es traten vielmehr gehäuft Hypoglykämien (18% vs. 6,2%)auf (19). In der, bei Patienten mit schwerer Sepsis und septischen Schock durchgeführtenVISEP-Studie des Kompetenznetzwerks Sepsis, ließen sich keine positiven Effekte einerintensivierten Insulintherapie (4,4-6,1 mmol/L; 80-110 mg/dL) bezüglich Morbidität und Mortalität zeigen. Das vermehrte Auftreten von Hypoglykämien (< 2,2 mmol/L; 40mg/dL) trotz engmaschiger Kontrolle der Blutzuckerspiegel führte nach ein Interim s -analyse bei fehlender Wirksamkeit zum Studienabbruch (20). Eine Insulintherapie wird daher zwar grundsätzlich befürwortet aber nur bis zu einemZielwert von < 8,3 mmol/L ; < 150 mg/dL empfohlen (4,15,20). Für die Einstellung desBlutzuckerspiegels ist eine vorsichtige Titration mit Insulin (z.B. kontinuierlich überPerfusor) und in jedem Fall eine engmaschige Überwachung erforderlich (z.B. initial alle60 min.), da die klinischen Zeichen einer Hypoglykämie bei analgosedierten Patientennicht zu erkennen sind. Je nach metabolischer Stabilität und Nahrungszufuhr respektiveNahrungstoleranz sind längere Zeitintervalle möglich. Besonders zu beachten ist, dassbestimmte Point of care-Geräte im unteren Messbereich nicht die ausreichende Genauig -keit aufweisen (falsch hohe Messung des Blutzuckerspiegels) um eine intensive Insulin -therapie durchführen zu können (115). Zur erfolgreichen und risikoarmen Implementationeiner Insulintherapie kann ein an die lokalen Verhältnisse angepasster Algorithmus hilf-reich sein. Kann bei septischen Patienten trotz hoch dosierter Insulingabe keine Blut -zuckerkontrolle erreicht werden ist die intravenöse Glukosezufuhr zu reduzieren. EineInsulintherapie ohne Glukosezufuhr oder stabile enterale Ernährung sollte beiIntensivpatienten nicht durchgeführt werden (Hypoglykämiegefahr!).

Organersatzverfahren

Extrakorporale Organersatzverfahren stehen in der Intensivmedizin für Niere, Lunge undin ausgewählten Spezialindikationen für Leber (bridging for transplant) oder Herz (assistdevices, bridging for transplant) zur Verfügung. Während die kontinuierliche Hämo -filtration oder Hämodiafiltration in der Regel auf allen Intensivstationen durchgeführtwerden, bleiben der extrakorporale Lungenersatz (v.v.ECMO; a.v.PCLA) spezialisiertenZentren vorbehalten.Die Kombination von Sepsis und akutem Nierenversagen (ANV) ist bezüglich des Über-lebens der septischen Erkrankung prognostisch besonders ungünstig, da die Sterblichkeitvon Sepsis mit ANV auf bis zu 70% im Vergleich zu septischen Patienten ohne ANV mit45% deutlich ansteigt (116). Die kontinuierliche veno venöse Hämofiltration (CVVH) oder die intermittierendeHämo dialyse mit einer Ultrafiltrationsrate von > 35 mL/kg/h sollten der Standard in der

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Behandlung des ANV bei Intensivpatienten sein, wobei kein Verfahren eindeutigeVorteile bietet. Dabei sind Filterlaufzeiten von 24-36 h anzustreben. Bei hämodynamischinstabilen Patienten kann eine CVVH besser verträglich sein (4,15,117,118). Die Elimination von bakteriellen Toxinen und inflammatorischen Sepsismediatoren stel-len theoretisch zwei zusätzliche Ansatzpunkte für extrakorporale Blutreinigungsverfahrendar. Während der Einsatz von Endotoxinabsorbern bislang klinisch nicht erfolgreich war(119), scheinen synthetische High-Flux-Filter (High-Cut-Off-Membranen) eine effektiveEntfernung von Sepsismediatoren (z.B. TNF, IL-1, IL-6, PAF, etc.) zu ermöglichen. Ineiner Untersuchung zur frühen isovolämischen Hämofiltration (45 mL/kg/h) bei oliguri-schen Patienten mit septischem Schock konnten positive Effekte bezüglich Gasaustausch,Hämodynamik, und der 28 Tage Überlebensrate gezeigt werden (118,120). Die Anwen -dung der sogenannten Pulse-High-Volume-Haemofiltration (PHVHF) (Ultrafiltra tions -rate: 85 mL/kg/h für 6h, Basalrate 35 mL/kg/h) zeigte ebenfalls viel versprechende Ergeb -nisse bezüglich Stabilisierung der Hämodynamik und der Mortalität in einer kleinenGruppe von Patienten mit schwerer Sepsis (121). Für einen Einsatz bei allen Patienten mit schwerer Sepsis und septischen Schock im Sinneeiner Toxin- und Mediatorenelimination unabhängig von Vorliegen eines ANV, liegenjedoch noch zuwenige Daten vor. Wird ein Nierenersatzverfahren bei ANV indiziert, soll-te die mit einer Ultrafiltrationsrate (UF) von mindestens 35 mL/kg/h erfolgen. Für diepraktische Durchführung bei hohen Ultrafiltrationsraten ist auf eine sorgfältige Bilanzie -rung und Gewichtskontrolle zu achten.

Allgemeine Therapiemaßnahmen

Neben den speziellen Behandlungsmaßnahmen sind auch beim Patienten mit schwererSepsis und septischem Schock einige allgemeine intensivmedizinische Therapiemaß -nahmen, die nicht speziell für die Sepsis evaluiert wurden aber doch allgemein verbreitetsind, unverzichtbar.

- AnalgosedierungEine Analgosedierung ist bei Intensivpatienten aus verschiedenen Gründen (Schmerzen,Tubus-Beatmungstoleranz, psychische Abschirmung, Anxiolyse, etc.) erforderlich. Dabeisollten jedoch für Sedierung und Analgesie patientenindividuell Behandlungsziele fest-gelegt werden und ein klinisches Monitoring der Sedierung ( z.B. Ramsey-Score) etabliertsein. Die Patienten sollten schmerzfrei und entspannt und dabei so wach wie möglich sein(Sedierungspausen). Der Einsatz von Sedierungsprotokollen kann hierfür hilfreich sein(4).

- ThromboseprophylaxeSchwerkranke, immobilisierte Patienten auf einer Intensivstation haben ein deutlicherhöhtes Risiko für eine tiefe Beinvenenthrombose (122). Die Häufigkeit des Auftretenslässt sich durch eine pharmakologische Prophylaxe signifikant senken, so dass eineProphylaxe mit unfraktioniertem Heparin oder niedermolekularem Heparin empfohlenwird. Beim Vorliegen von Kontraindikationen für Heparin können mechanische Prophy -laxesysteme verwendet werden (4,15,123). Darüber hinaus sollte beachtet werden, dasseinige Antikoagulantien bei Niereninsuffizienz zur Kumulation neigen.

- StressulcusprophylaxeDie Wirksamkeit einer medikamentösen Stressulcusprophylaxe zur Prävention gastroin-testinaler Blutungen bei Intensivpatienten ist erwiesen und sollte daher bei allen Inten siv -patienten durchgeführt werden. H2-Rezeptorantagonisten sind dabei effektiver als Sucral -fat (124). Für Protonenpumpeninhibitoren liegen bislang 2 Studien bei kritisch Kranken

vor, die eine Gleichwertigkeit mit H2-Blockern zeigen (125). Obwohl diese Daten beigemischten intensivmedizinischen Populationen erhoben worden, erscheint es allgemeingerechtfertigt, diese Ergebnisse auch auf septische Patienten zu übertragen. Bei der An -wen dung einer effektiven Stressulcusprophylaxe bleibt die Risikoabwägung zwischengastrointestinaler Blutung und dem erhöhten Risiko einer beatmungsassoziierten Pneu -monie bestehen. Eine enterale Ernährung wird als unterstützende Maßnahme einer Ulcus -prophylaxe angesehen, kann jedoch die pharmakologische Ulcusprophylaxe nicht erset-zen (4,15).

- FiebersenkungDie Steigerung der Köpertemperatur als Antwort auf eine Infektion ist eine phylogene-tisch alte Reaktion und damit offensichtlich für den Organismus hilfreich. Auf der ande-ren Seite geht Fieber (> 38,3°C) mit einem erhöhten Sauerstoffbedarf, einer erhöhtenMorbidität und Mortalität bei Intensivpatienten einher. Bis heute ist jedoch ungeklärt obFieber nur als Marker einer infektiösen Grunderkrankung betrachtet werden sollte, obFieber selbst pathologische Veränderungen mit verursacht oder ob die erhöhte Körper -temperatur ein überlebenswichtiger Abwehrmechanismus bei Infektionen ist (126,127).In einer Studie an Sepsispatienten konnte gezeigt werden, dass die Mortalität bei hypo-thermen Sepsisverläufen höher war, als bei Patienten die in der Lage waren, Fieber zu ent-wickeln (128). Darüber hinaus kann Fieber die Abwehrlage eines infektiösen Patientenoptimieren und bakteriostatisch wirken (129), so dass eine Fiebersenkung diese physiolo-gischen Abwehrreaktion verhindert und möglicherweise eher schadet als nutzt. Nach bis-herigen Erkenntnissen ist anzunehmen, dass eine Körpertemperatur > 40°C sich negativauf den Krankheitsverlauf und Immunität auswirkt, so dass an dieser Grenze die Körper -temperatur gesenkt werden sollte. Ein Zielkorridor von 36-39°C erscheint günstig, wobeizusätzlich unklar ist mit welcher antipyretischen Therapie dieser Zielbereich am bestenerreicht werden sollte. Mit Ausnahme von Patienten mit Gehirnaffektionen deren Tem -pera tur 37°C nicht überschreiten sollte ist bei infektiösen Patienten bis zu einer Körper -temperatur von 39°C eine Senkung des Fiebers eher nicht zu empfehlen (127).Prospektive Outcome-Studien zu dieser Fragestellung gibt es jedoch nicht.

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Zusammenfassung

• Zeit ist Leben ! Verliere keine Zeit !• Erzwinge die Diagnose und handle sofort danach !• Eliminiere den Sepsisherd !• Biete dem Gewebe genügend Sauerstoff und Substrate an !• Unterstütze alle Körperfunktionen um möglichst physiologische Zustände zu

erreichen !• Vermeide zusätzliche Komplikationen !• Reduziere die Invasivität der Therapie nach Überwindung der Sepsis so

rasch wie möglich !

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