Selen als adjunktiveSepsistherapie

Roland GärtnerMedizinische Klinik

Innenstadt Universität München

Weltweit: Weltweit: 1.500.000 / Jahr 1.500.000 / Jahr

SepsisSepsis

USA: USA: 750.000 / Jahr 750.000 / Jahr Martin GS et al. N Martin GS et al. N EnglEngl J J MedMed 2003;348:15462003;348:1546--54 54 Angus DC et al. Angus DC et al. CritCrit Care Med 2001; 29: 1303Care Med 2001; 29: 1303--13101310

Deutschland:Deutschland:~~125.000 125.000 -- 300.000 / Jahr300.000 / Jahr

RychlikRychlik R et al. R et al. GesundhGesundh ÖÖkonkon QualQual ManagManag 2000; 5:672000; 5:67--7272

RangelRangel--FraustoFrausto et al. JAMA 1995et al. JAMA 1995LindeLinde--Zwirble et al. Zwirble et al. CritCrit CareCare MedMed 19991999

Sepsis Sepsis -- Inzidenz, USA 1979 Inzidenz, USA 1979 -- 20002000

Martin GS et al, N Martin GS et al, N EnglEngl J J MedMed 2003;348:15462003;348:1546--5454

1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 20011997 1999 2001Inzi

denz

pro

100

.000

Ein

woh

ner d

er U

SA /

Inzi

denz

pro

100

.000

Ein

woh

ner d

er U

SA /

Jahr

Jahr

300300

100100

200200

00

MännerMännerFrauenFrauen

BrustkrebsBrustkrebs 110 / 100.000 Einw.110 / 100.000 Einw.11

KolonkarzinomKolonkarzinom 50 / 100.000 Einw.50 / 100.000 Einw.11

AIDSAIDS 17 / 100.000 Einw.17 / 100.000 Einw.11

SepsisSepsis--InzidenzInzidenz --Vergleich mit anderen ErkrankungenVergleich mit anderen Erkrankungen

11 Angus DC et al; Angus DC et al; CritCrit Care Med 2001; 29: 1303Care Med 2001; 29: 1303--1310131022 Martin GS et al, N Martin GS et al, N EnglEngl J J MedMed 2003;348:15462003;348:1546--5454

schwere Sepsis 300 / 100.000 Einw.schwere Sepsis 300 / 100.000 Einw.11

Sepsis 240 / 100.000 Einw.Sepsis 240 / 100.000 Einw.22

SepsisSepsis -- Letalität USA 1979 Letalität USA 1979 -- 20002000

Martin GS et al, N Martin GS et al, N EnglEngl J J MedMed 2003;348:15462003;348:1546--5454

1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 11979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999993 1995 1997 1999 20012001

Leta

lität

(%)

Leta

lität

(%)

27.8%27.8%

17.9 %17.9 %

4040

1010

3030

2020

00

LOS:LOS:

17 Tage17 Tage

LOS:LOS:

11,8 Tage11,8 Tage78,5

16,8

56,4

31,8

0

20

40

60

80

100

Nach Hause Pflegeheim

19792000

P<0.001

P<0.001

Neue Therapieansätze notwendig!

Warum Selen in der Intensivmedizin?

Selen ist ein essentielles Spurenelement...

Selenocystein (Sec), die 21. Aminosäure steht im Zentrum einer Reihe von Enzymen, die für die Homöostase des Redoxsystemes verantwortlich sind

Wir brauchen Selen…

• Zur Aufrechterhaltung des Gleichgewichtes im Redoxsystem- Extracellulär und im Plasma- Zytosol- Zellkern/ DNA

• Nicht ersetzbar durch andere Antioxidantien wie Vitamin E oder C, denn

• Regulierter, enzymatischer Prozeß

Selenoproteine - Funktion

GPx Aufrechterhaltung des plasmatischen und cytosolischen Redoxstatus

TrxR Aufrechterhaltung des intrazellulären Redoxsystemes, Regulation von Transkriptionsfaktoren zB NFκB

Selenoprotein P: Schutz des Endothels vor Peroxidation, Modulation der Aktivierung

Antioxidative Kapazitätbei Patienten mit Sepsis/SIRS

Non SIRS SIRSn=48 n=20 CCM 2002, 30:1782

Aktivierung von Endothelzellen(mRNA)

ICAM-1

28S rRNA

28S rRNA

28S rRNA

VCAM-1

E-selectin

TNF-Se -

TNF+Se -

TNF+Se + Atherosclerosis 2002,161:381

Selen und Immunfunktion

Selensubstitution bewirkt:Proliferation von aktivierten T-Zelle (clonal expansion)gesteigerter „Response“ auf Antigen Stimulation2-fach gesteigerte NK-Zell AktivitätVermehrte Expression von IL2 Rezeptoren und CD4

Selenoprotein P depends on Plasma selenium

Cell Mol Life Sci 2000, 57:1836

Possible role of Selenoprotein P

Inflammation

Membranephospholid

SeP

Cytokines

H2O2, O2-, OH2, NO-

Phospholipidhydroperoxide

Phospholipidalcohol

NO2-

ONOO-

Se

EndotheliumEndothelium

LymphozytenLymphozyten

GranulozytenGranulozyten

SepsisSepsis

CapillaryCapillary LeakageLeakageDICDIC

TNFTNF

Systemische Systemische VasodilatationVasodilatation

Host ResponseHost Response

BakterämieBakterämie

Selenoenzyme

Selen- Plasma Spiegel sind erniedrigt bei Patienten mit Sepsis/SIRS

Normal 1-3 nMAngstwurm 0.4 nMSIC-study 0.45 nMForceville 0.62 nMBerger 0.6 nM

Risikofaktoren für Selenmangel

• Parenterale Ernährung• Schwere Allgemeinerkrankung• Chronischer Blutverlust• Chronische Hämodialyse• Schwere Verbrennungen• Malnutrition

Spurenelementsubstitution bei parenteraler Ernährung

(Erwachsene)

• Chrom 10-15 µg• Kupfer 0,3-0,5 mg• Mangan 60-100 µg• Zink 2,5 – 5 mg• Selen 20-60 µg

J Parenter Enter Nutr 22, 49-66 (1998)Approved by ASPEN

Spurenelementsubstitution bei parenteraler Ernährung

(Kinder)

• Zink 2-5 mg• Kupfer 0,2-0,5 mg• Mangan 50-150 µg• Chrom 5-15 µg• Selen 30-40 µg• Iod -

J Parenter Enter Nutr 22, 49-66 (1998)Approved by ASPEN

Kommerzielle Spurenelement-substitution parenterale Ernährung

Chrom 10 µgKupfer 1,3 mgEisen 1,1 mgMangan 0,27 mgIod 130 µgFluor 0,95 mgMolybden 19 µgSelen 32 µgZink 6,5 mg

ADDEL N (Baxter)

Fallbeispiele Selenmangel:

Zahlreiche Fallbeispiele belegen einen symptomatischen Selenmangel bei Langzeit – parenteraler Ernährung:

• Dilatative Kardiomyopathie• Myopathie (Weismuskelkrankheit)• Progressive Enzephalopathie

Selen – Bedarf (DGE)

täglicher Bedarf: 1 µg/kg KGMax.tägl.Zufuhr 800 µg/TagNebenwirkungen > 3 mg > 4 Wochen(Haar - Nagelverlust)

Deutschland: tägl. Zufuhr ca. 30 - 60 µg/Tag

Mean Plasma Selenium levels in Europe,measured since 1990 and optimal levelrequired for max GPx activityRayman M. Lancet 356:233-241 (2000)

Plasma Selen bei Akutem Nierenversagen

Plasma-Se-Konz. 32 (+ 14) µg/l, (normal 70-120 µg/l)Inverse Korrelation mit MOF - Score (r= - 0.247, p< 0.05)Parallel low T3 and low T4 (r= 0.350, p< 0.05)

Ref: Makropoulo W et al. Ren Fail 1997, 19: 129-136

Selenium, systemic immune responsesyndrome, sepsis, and outcome in

critically ill patientsForceville X et al Crit Care Med 1998; 26: 1536

•40% des normalen Plasma-Selen Spiegels

•Keine erhöhte Urinausscheidung

•3-fach höhere Mortalität bei erniedrigtem Se

•Inverse Relation outcome - Plasma Selen

Selenium replacement in patients withsevere systemic inflammatory response

syndrome improves clinical outcomeCrit Care Med 27: 1807-1813 (1999)

MWA. Angstwurm, J. Schottdorf, J. Schopohl, R. Gärtner

Med. Klinik Innenstadt, Intensivstation, LMU

STUDIEN - ProtokollProspectiv, Placebo- kontrolliert

42 Patienten mit schwere Sepsis/SIRS (APACHE II > 15

Primärer Endpunkt: Mortalität

Sekundärer Endpunkt:APACHE III scoreBlutproben Tag 0 – 7 – 14 zur Bestimmung von:

Selen im SerumGPx – Activität im Serum

Patienten Selektion

• Einschlußkriterien– Apache II Score > 15– Einverständnis (Pat. und/oder

Angehörige)• Ausschlußkriterien

– Reanimation– Schwere Blutung (> 3 Konserven)– Operation– Chron. NI Kreat > 2mg/dl

(anamnestisch)

Natrium-Selenit Substitution

500 500 500

250 250 250125 125 125

0

100

200

300

400

500

600

1 2 3 4 5 6 7 8 9

day

Characterization of patients (1)

No substitution(N=21)

substitution(N=21)

APACHE II 19 (15-32) 17 (15-32)

APACHE III 63 (21-121) 58 (15-94)

physiological part of APACHE III 48 (19-108) 54 (15-93)

Sepsis score of Elebute-Stoner 14 (6-24) 16 (12-22)

Multiple Organ Dysfunction Score 4 (1-12) 4 (1-7)

Logistic Organ Dysfunction System 6.0 (2-12) 5.5 (3-7)

No. of female/male 8/13 5/16

Age (median ) 58.5 (18-83) 54.3 (20-80)

Body mass index (median) 24.1 (16.0-34.5) 21.2 (15.5-35.2)

Diagnoses at admission

no substitution(No., total N=21)

substitution(No., total N=21)

total(%)

endocarditis 1 2 7.1

erysipelas 0 1 2.4

peritonitis 3 3 14.3

pneumonia 13 14 64.3

pyelonephritis 0 1 2.4

unknown 4 0 9.5

Isolated Microorganismsno substitution(No., total N=21)

substitution(No., total N=21)

total(%)

fungal 3 2 12.2

gram positive 5 14 46.3

gram negative 6 3 22.0

pneumocystis carinii 1 1 4.9

anaerobic 2 0 4.9

tuberculosis 1 1 4.9

unknown 5 4 22.0

> 1 infectants 5 3 19.5

Serum selenium concentrations

day 0

day 3

day 7

day 141212 1516 2118 2121N =

se/alb in µg/g5

4

3

2

1

0

- se + se

*

* p < 0.01

* *

Glutathionperoxidase Activity

day 0

day 3

day 7

day 141314 1414 1716 2020N =

500

400

300

200

100

0

no substitution substitution

GSH-Px (U/l)

APACHE III score

1611 1816 2121N=

60

40

20

0

-20

-40

-60

-80

day 1 to3

day 1to7

day 1to14

Se - Se +*

*

Kreatinin

day 0

day 3day 7

day 141613 1816 2120 2121N =

8

6

4

2

0

Se - Se +mg/dl

Nierenfunktion und p-GPx

creatinine (mg/dl)

876543210

GSH

-Px

/ Pro

tein

(U/m

g)

1000

800

600

400

200

0

se +

control

Day 3, 7, 14

N=41SepsisAPACHE II >15

Some characteristics of treatment

no substitution(N=21)

substitution(N=21)

requiring mechanical ventilation 18 19

in all patientsin patients surviving > 14 day

Median10 (1-43)18 (12-43)

Median7 (3-24)1313 (4-23)

requiring hemodialysis 9 3*

* p<0.04

(Acute renal failure)

Days of treatment

Mortalität

survival time (days)100806040200

100

80

60

40

200

Se +

Se -

Surv

ival

(%)

52%

33.5%

( n=42 )

p=0,13

Pneumonie(N=27)

Surv

ival

survival time100806040200

surviv

a1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

se +

se -

p = 0,0278

60%

33%

surv

ival

APACHE III > 53 (> Mittelwert aller)

survival time (days)100806040200

Surv

ivl (

% )100

80

60

40

200

Se +

Se -

P=0,0053Surv

ival

%

70%

20%

( n=20 )

Weitere Studien....

Selen Substitution bei chirurgischenPatienten mit SIRS

(T. Zimmermann et al Med Klinik 1997)

1. Tag 2000 µg Na-Selenit2. - 14. day 1000 µg Na-SelenitPlacebo: kein Na-Selenit

40 Pat. eingeschl. , APACHE II Score > 14

Reduktion der 28-Tage Mortalität: 40% in der Kontrollgruppe15% in der mit Selen beh. Gruppe

Trace element supplementationafter major burns - study design

Berger MM et al Am J Clin Nutr. 1998

Placebo controlled prospective blinded trial

Trace elements: Placebo:Cu 40.4 µmol/day (2x) 20 µmol/daySe 2.9 µmol/day (7x) 0.4 µmol/dayZn 406 µmol/day (4x) 100 µmol/day

20 patients age 40 + 16 yBurn on 48 + 17% body surface

Trace element supplementationafter major burns - outcome

Berger MM et al Am J Clin Nutr. 1998

Placebo TEInfections 3.1 1.9 *

cutaneous 9 10pulmonary 15 3 *bacteremia 4 4urinary 3 2

ARDS 8 4 *antibiotics (days) 21 14 *ICU stay (days) 39 30

No diffeneces in:CD 3CD 4CD 45CD 14CD 16CD 8CD 19Chemotaxis

Antioxidant Therapy in Prevention of MOF after severe Trauma

(JM Porter et al. The Am. Surgeon 1999)

• 41 patients included, 23 died within 24 hours

• Treatment for 7 days:

Selenium i.v. 200 µg/dayVitamin E p.o. 1200 IU/dayN-Acetylcysteine p.o. 32 g/day

• Placebo: no antioxidants

Antioxidant Therapy in Prevention of MOF after severe Trauma

Infections: antioxidant controltotal 8 18Pneumonia 3 8Sepsis 2 5

Organ dysf. 0 6ARDS 0 1Renal 0 2Hepatic 0 4

(JM Porter et al. The Am. Surgeon 1999)

Selen und SIRS/Sepsis -Zusammenfassung

Na-Selenit Substitution- Reduziert MOF- Senkt Inzidenz des akuten Nierenversagens- Senkt Mortalität bei Schwerstkranken signifikant

in Kombination mit anderen Antioxidantien-Verhindert Sekundärinfektionen und MOF

bei scheren Verbrennungen und Trauma

Oxidative stress Oxidative stress

NF-kB NF-kB

Chemokines Chemokines

Tissue damage Tissue damage

Inflammation and selenium dependentenzyme systems

InflammationSe+ Se-

GPx and TrxRadequate

GPx and TrxRinadequate

CD8 CD8

Beck MA et al FASEB Journal. 2001;15:1481-1483

Schlussfolgerung

• Der Bedarf an Selen ist bei Schwerkranken erhöht

• Eine Selensubstitution bei SIRS/Sepsis reduziert

– die Mortalität– Inzidenz des akuten Nierenversagens– Reduziert MOF/ APACHE III score– Verbessert NTIS– Hat keine unerwünschten Wirkungen

• In Kombination mit anderen AOX:- Reduziert Sekundärinfektionen

Ausblick

• Multizentrische, randomisierte, geblindetePlacebo-kontrollierte Studie (7 Zentren)

• Einschluß: SIRS/Sepsis, APACHE III Score > 70• Na-Selenit: Bolus 1000 µg - 1000 µg/Tag 14 Tage• Endpunkt: 28 Tage Mortalität

Bereits eingeschlossen: 195 Patienten, geplant 230

Se0: PlaceboSe1: Selen

% S

urvi

val

0.0

25.0

50.0

75.0

100.0

Tage0 5 10 15 20 25 30

28-Tage Mortalität / Kaplan-Meier

Reduktion ca. 11%

7-, 14-, 21-, 28-Tage Mortalität

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

7 Tage 14 Tage 21 Tage 28 Tage

Selen Placebo

% v

erst

orbe

ne P

atie

nten

Seleniumspiegel nach Substitution

µmol

/l

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

day 1 day 3 day 7 day 14 day 21 day 28

1000µg/die seleniumPlacebocontrol500/250/125µg/die Selenium

Selenium substitution and pGPx

U/l

0

40

80

120

160

200

240

day 1 day 3 day 7 day 14 day 21 day 28

1000µg SeleniumControl500/250/125µg SeleniumControl

28-day mortalitySelenium/Hydrocortisone/Insulin

% M

orta

lity

50

40

30

20

10

42

43

1818

+ - + - Selenium- - + + Hydrocortisone- - + + intensive Insulin

37,9

48,9

7,1

22,2

Sepsis

• Neue Therapieansätze erfolgversprechend !• Kombination:

–Selensubstitution–Hydrocortison – Substitution– Intensivierte Insulintherapie

Mortalitätssenkung um >> 20-30%

Kosten ...

• 10 € pro Tag

• 140 € für eine 14-tägige Behandlung

Fragen?