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Präeklampsie: EpidemiologieIn den letzten Jahren zeigt sich eine stei-gende Inzidenz der hypertensiven Schwan-gerschaftserkrankungen (HES), bedingt vor allem durch die Zunahme der Präeklampsie (PE),4,9 deren exaktere Differentialdiagnose innerhalb der HES durch den Einsatz der Angiogenesemarker sFlt-1 und PlGF mög-lich geworden ist.5–7

Die PE zieht zahlreiche kurz- und langfristige gesundheitliche Konsequenzen nach sich. Sie kann für die Schwangere mit schwerwiegen-den Komplikationen, z. B. Gerinnungsstörung, akutes Nierenversagen, Schlaganfall, Lungen-ödem, Hirnödem oder Leberruptur, assoziiert sein. Die Early-onset-Form geht oft mit feta-len/neonatalen Problemen wie intrauteriner Wachstumsrestriktion (IUGR) und Frühge-burt einher.4,5,10 Auch Folgeschwangerschaften sind – abhängig vom Schweregrad und dem Zeitpunkt des Auftretens der vorangegange-nen PE – stärker gefährdet.4 Neben diesen unmittelbar mit der Schwangerschaft assozi-ierten Problemen weisen Mütter sowie Kinder aus einer PE-/IUGR-Schwangerschaft ungüns-tige kardiovaskuläre Risikofaktoren auf.4,11

Die Schwangerschaftserkrankung Präeklam- psie, definiert als das Neuauftreten von Hyper-tonie und Proteinurie nach 20 Schwanger-schaftswochen, ist eine der Hauptursachen für mütterliche und kindliche Morbidität und Mortalität.1-4 Sie tritt in industrialisierten Län-dern mit einer Häufigkeit von etwa 2–5 % auf. Die Präeklampsie ist somit – vor allem bedingt durch die Early-onset-Form mit den Mehrkos-ten der Frühgeburtlichkeit – von entschei-dender gesundheitsökonomischer Bedeutung. Weitere Zusatzkosten entstehen dem Gesund-heitssystem durch die intensivierte Betreuung von Folgeschwangerschaften. Die bekannten Langzeitfolgen für Mutter und Kind sind dar-über hinaus in ihrer gesundheitsökonomischen Auswirkung gar nicht abschätzbar. Verschie-dene Publikationen zeigen die Bedeutung der beiden Serummarker sFlt-1 und PlGF*, bzw. deren Quotient, im klinischen Management bei Verdacht auf Präeklampsie. Der medizi-nische Nutzen dieser Laborparameter ist zwi-schenzeitlich bei Experten unbestritten.5–8 In Anbetracht der Ressourcenknappheit und der Zwänge der Gesundheitsökonomie sollten diese Marker auch in Hinblick auf ihre Kosteneffek-tivität evaluiert werden.

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sFlt-1/PlGF-Quotient Medizinischer und ökonomischer NutzenPD Dr. med. Dietmar Schlembach, Klinikum Neukölln, Berlin

Präeklampsie: GesundheitsökonomieZusatzkosten im Rahmen einer PE sind schwierig zu kalkulieren. Sie entstehen durch die intensivierte Schwangerschafts-betreuung bei Verdachtsdiagnose und durch PE-bedingte Entbindungen. Der-zeit gibt es keine Studien und nur wenige Berechnungen zu den unmittelbaren Kosten einer PE für Mutter und Kind. Sie können für Deutschland nur geschätzt werden, vor allem deshalb, weil eine Verknüpfung der mütterlichen und kindlichen Kosten aus Datenschutz- und Dokumentationsgründen kaum möglich ist.

Eine amerikanische Studie beziffert die rein maternalen Zusatzkosten bei Entbindung auf $ 1328 pro Patient,12 in Kanada liegt dies bei durchschnittlich $ 1900.13 Legt man die deutschen DRGs zu Grunde, dürfte sich die-ser Kostenblock bei Entbindung präeklamp-tischer Schwangerer abhängig vom Schwere-grad im Mittel auf € 1200 – 2000 belaufen.

Der Hauptanteil der unmittelbaren PE-Kos-ten liegt auf der Frühgeburtlichkeit. Abhän-gig vom Gestationsalter steigen die Kosten

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im Vergleich zu Termingeburten um das 70- bis 120-fache. Die extreme Frühgeburt macht mit circa 1,5–2  % zwar nur einen kleinen Anteil aus, stellt aber dennoch mit ca. 30 % einen substanziellen Kostenanteil an der gesamten Frühgeburtlichkeit.4 Nach einer deutschen Analyse ergibt sich zwi-schen Früh- und Termingeburten eine Kos-tendifferenz von durchschnittlich € 10 550/Fall.14 Eine kanadische Studie beziffert die durch PE verursachten Zusatzkosten für extreme Frühgeburten auf $  92  152 und weitere $  101  500 in den ersten beiden Lebensjahren.13

Darüber hinaus generiert der Zustand nach PE Mehrkosten in Folgeschwangerschaften, 80 % davon durch zusätzliche Untersuchun-gen und stationäre Aufnahmen. 70 % dieser Kosten sind medizinisch nicht „erklärbar“,15 d.  h. eher von den Schwangeren subjektiv getrieben. Die Kosten der Langzeitfolgen durch das kardiovaskuläre Risikoprofil las-sen sich nicht abschätzen.

Auch wenn exakte Berechnungen nicht vor-liegen, ist die Einstufung der PE und ihrer

Folgen als enormer Kostenblock für unser Gesundheitssystem unbestreitbar.

Was bedeutet kosteneffektiv?Für den Einsatz eines neuen Manage-ments  /  einer neuen Therapie lassen sich a priori generell drei Szenarien definieren:O geringer medizinischer Nutzen bei

hohen Kosten O hoher medizinischer Nutzen bei

kosteneffektiven ZusatzkostenO hoher medizinischer Nutzen bei niedri-

gen Zusatzkosten oder Kosteneinsparung.

Kosteneffektiv im gesundheitsökonomi-schen Sinn bedeutet, dass eine neue oder zusätzliche Methode – neben dem obliga-torischen medizinischen Effekt – entweder weiter Kosten einspart oder zumindest nur vertretbare Zusatzkosten erzeugt.

sFlt-1/PlGF-Quotient: KosteneffizienzZahlreiche Publikationen zeigen die Bedeu-tung des sFlt-1/PlGF-Quotienten im klini-schen Management. Daher verbreitet sich seine Anwendung zur Prädiktion und Diagnose einer PE oder einer plazenta-

assoziierten Schwangerschaftskomplikation zunehmend.5–8,16 Auch für die Überwachung fortgeschrittener Small-for-Gestational Age-Schwangerschaften scheint der Quoti-ent geeignet.17

Dies führt zur Frage, ob die Bestimmung von sFlt-1/PlGF im oben genannten Kon-text kosteneffektiv ist, also neben dem klinischen Benefit auch gesundheitsöko-nomisch Vorteile bringt und Ressourcen besser nutzt. In einer Modellrechnung mit 1000 Schwangeren berechneten Had-ker et al.,18 welchen finanziellen Ein-fluss die Inklusion des Quotienten ab der 20. Schwangerschaftswoche (SSW) auf die in Deutschland übliche Vorsorge und den diagnostischen Routineablauf bei Verdacht auf PE hat: Die Gesamtkosten pro Patien-tin beliefen sich im herkömmlichen diag-nostischen Management auf € 1579 versus €  941 mit Bestimmung des sFlt-1/PlGF-Quotienten. Diese Kosteneinsparung von > 40 % (€ 637 pro Patientin) entsteht – trotz moderater Zusatzkosten für die Tests – durch eine signifikante Reduktion falsch-positiver (71 %) und falsch-negativer (67 %) Befunde

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Den Hauptanteil der unmittelbaren Präeklampsie-Kosten verursacht die Frühgeburtlichkeit.

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(Abb.  1) verglichen mit dem bisher übli-chen Vorgehen. Im Modell ist somit die Bestimmung des sFlt-1/PlGF-Quotienten kosteneffektiv und scheint in der Lage zu sein, dem Gesundheitssystem Kosten ein-zusparen.18

Eine Kostenanalyse der HYPITAT**-Studie unterstützt diese Modellrech-nung.19 Die Studiengruppe analysierte die ökonomischen Konsequenzen einer Geburtseinleitung bei Frauen mit schwan-gerschaftsinduzierter Hypertonie oder Late-onset-Präeklampsie. Das Vorgehen zeigte sowohl klinische Vorteile und war zudem günstiger, d. h. kosteneffektiver als das abwartende Monitoring. Dies unter-streicht die Bedeutung einer korrekten Diagnose und Klassifizierung.

Schnettler et al.20 untersuchten in einer retrospektiven Kostenanalyse die ökono-mischen Auswirkungen und Ressourcen-nutzung des sFlt-1/PlGF-Quotienten bei Frauen mit Verdacht auf Präeklampsie < 34 SSW. Verglichen wurde die Routine-diagnostik (Kombination aus Blutdruck-messung, Bestimmung der Proteinurie, Transaminasen und Thrombozyten) mit den Aussagen der Angiogenesemarker. Es zeigte sich eine hochsignifikante Senkung der Falsch-positiv-Rate von 42,3  % auf 4,0 % sowie eine Steigerung der korrekt als negativ klassifizierten Schwangeren von 23,5 % auf 61,7 %.

Übertragen auf den klinischen Alltag ergä-ben sich folgende Ableitungen:O durchschnittliche Kosteneinsparung von

$ 1215 pro Patientin O Einsparung eines Großteils des Ressour-

cenverbrauchs für pränatale stationäre Aufnahmen (47,2 %) und die fetale Zustandsdiagnostik (72,5 %)

Abb. 1: Effekt der Inklusion des sFlt-1/PlGF-Quotienten in die Routinediagnostik auf die Kosten der Schwangerschaftsbetreuung und Präeklampsiediagnostik (oben) sowie auf die Sensitivität und Spezifität der Diagnostik (unten).18 Standard = herkömmliche Schwangerschaftsbetreuung und Diagnostik bei Verdacht auf Präeklampsieneu = zusätzliche Bestimmung des sFlt-1/PlGF-Quotienten ab der 20. SSW

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Literatur 1 Abalos E et L. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol (2013);

170(1): 1-7 2 015/018 – S1-Leitlinie: Diagnostik und Therapie hyperten-

siver Schwangerschaftserkrankungen (2014); http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ ll/015-018.html

3 Say L et al: Lancet Glob Health (2014); 2(6): e323-333 4 Shih T et al: Am J Perinatol (2016); 33(4): 329-338 5 Rana S et al: Circulation (2012); 125(7): 911-919 6 Verlohren S et al: Hypertension (201); 63(2): 346-352 7 Zeisler H et al: N Engl J Med (2016); 374(1): 13-22 8 Schlembach D et al: Frauenarzt (2015); 56(10): 858-865 9 Statistisches Bundesamt: https://www-genesis.destatis.de 10 Backes CH et al: J Pregnancy (2011); 2011: 214365 11 Leslie MS et al: A Review. J Midwifery Womens Health

(2016); 61(3): 315-324 12 Hunt TD et al: Anesth Analg (2016); 122(6): 2007-2016 13 Liu A et al: Hypertens Pregnancy (2009); 28(1): 76-84 14 Kirschner W et al: Präv Gesundheitsf (2009); 4(1): 41-50 15 Delahaije DH et al: Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol

(2014); 179: 240-245 16 Tsiakkas A, et al: Am J Obstet Gynecol (2016). pii: S0002-

9378(16)00300-8 [Epub ahead of print] 17 Lobmaier SM et al: Ultrasound Obstet Gynecol (2014);

43(5): 533-540 18 Hadker N et al: Hypertens Pregnancy (2013); 32(2): 105-

119 19 Vijgen SM et al: BJOG (2010); 117(13): 1577-1585 20 Schnettler WT et al: BJOG (2013); 120(10): 1224-1232 21 Klein E, Schlembach D et al: PLOS One (accepted for

publication)

Korrespondenzadresse

PD Dr. med. Dietmar Schlembach Chefarzt der Klinik für Geburtsmedizin Klinikum Neukölln Vivantes Netzwerk für Gesundheit GmbH Rudower Straße 48 12351 Berlin dietmar.schlembach@vivantes.de

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NICE empfiehlt Elecsys sFlt/PlGF-Quotienten

Das renommierte britische National Insti-tut for Health and Care Excellence (NICE) empfiehlt in seinen aktuellen diagnostischen Richtlinien u. a. den Einsatz des Elecsys sFlt/PlGF-Quotienten zum Ausschluss einer Präeklampsie bei Schwangeren mit entspre-chender Verdachtsdiagnose. Die Empfeh-lung erfolgte auf Basis eines Bewertungs-verfahrens und berücksichtigt nur Tests, die in klinischen Studien ausreichend evaluiert wurden. Deshalb erhielten diverse andere sFlt- und PlGF-Assays ausdrücklich keine Zulassung. NICE sieht in der Anwendung des sFlt/PlGF-Ouotienten sowohl erheb-liche medizinische als auch ökonomische Vorteile. Es ließen sich pro Indexpatientin ca. 2500 Britische Pfund realisieren.

https://www.nice.org.uk/guidance/dg2

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Der sFlt-1/PlGF-Quotient reduziert die medizinisch und ökonomisch relevante Rate falsch-positiver und falsch- negativer PE-Befunde.

O geringere Gesamtrate an iatrogenen (eingeleiteten) Entbindungen und damit Vermeidung damit assoziierter weiterer Kosten.

Schnettler et al. unterstreichen mit ihrer retrospektiven Analyse die in der Modell-rechnung vermutete Kosteneffektivität des sFlt-1/PlGF-Quotienten. Eine weitere Bestätigung liefert die hochaktuelle multi-zentrische, prospektive, offene, nicht-inter-ventionelle PreOS-Studie.21 Eingeschlossen wurden Frauen, die sich mit Verdacht auf PE vorstellten. Mit den üblichen Routine-untersuchungen zur Diagnostik der HES/PE wurde Blut auch zur Bestimmung der Angiogenesemarker abgenommen. Der Studienarzt dokumentierte unveränder-bar zunächst vor Kenntnis des Quotienten seine klinische Entscheidung zum weite-ren Management seiner Patientin. Nach Bekanntgabe des Laborergebnisses wurde die Entscheidung von ihm erneut getrof-fen und entweder bestätigt oder revidiert. Die Kenntnis des Quotienten korrigierte die anfängliche Entscheidung zur stationä-ren Aufnahme in 16,9  % der Fälle (11  % Zurücknahme, 5,9  % Veranlassung). Ein unabhängiges Expertenkomitee bewertete alle klinischen Entscheidungen als korrekt und nachvollziehbar.

Schlussfolgerung Der sFlt-1/PlGF-Quotient verbessert die PE-Diagnostik, weil er die Falsch-positiv-Rate reduziert und mehr richtig-negative

Befunde liefert. Die Kenntnis des Quotien-ten vermeidet somit zusätzliche Diagnostik und unterstützt die adäquate Entscheidung hinsichtlich stationärer Aufnahmen. Über-flüssige Einweisungen lassen sich reduzie-ren und medizinisch notwendige Entbin-dungen durch die rechtzeitige stationäre Aufnahme initiieren. Die Implementation des sFlt-1/PlGF-Quotienten ist daher kos-teneffektiv.

* sFlt-1: soluble fms-like Tyrosinkinase PlGF: plazentarer Wachstumsfaktor

** HYPITAT: Hypertension and Preeclampsia Intervention Trial At near Term