sFlt-1/PlGF- Quotient - labors.at¤ekla… · Abnormal uterine perfusion *More than one may apply...

Univ.-Prof. Dr. Harald Zeisler Universitätsklinik für Frauenheilkunde

Medizinische Universität Wien

sFlt-1/PlGF- Quotient Diagnose & Prognose der Präeklampsie

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DER STADT WIEN Die menschliche Größe

und feto-maternale Medizin

ABTEILUNG FÜR Geburtshilfe

2

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3

Klassifizierung Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen

-  vorbestehende Hypertonie (Chronische Hypertonie)

-  Gestations – Hypertonie

-  Präeklampsie

-  Propf-Präeklampsie

-  HELLP

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ABTEILUNG FÜR Geburtshilfe Prävalenz und Schweregrad

Präeklampsie betrifft 2-5 % aller Schwangerschaften weltweit 75 % milde Verlaufsform, 25 % schwere Verlaufsform

Am J Obstet Gynecol 1990; Am J Obstet Gynecol 2004

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Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen - 3. häufigste mütterliche Todesursache der westl. Welt - 1 Todesfall / 100000 Geburten;

Weltweit mind. 50.000 mütterliche Todesfälle pro Jahr (Roberts, 1998; Duley, 1992; Waterstone, 2001, MacKay 2001, Heard 2004)

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Präeklampsie

Ätiologie

Therapie

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UP-DATE PRÄEKLAMPSIE

PRÄEKLAMPSIE

7

Minimum Kriterien •  BP >= 140/90 mmHg nach SSW 20 •  Proteinuria >= 300 mg/24hr oder >=1+ dipstick

Brown et al. Hypertension in Pregnancy (ISSHP). Hypertens Pregnancy 2001; 20: ix–xiv.

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140/90 Protein >=1+ dipstick

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140/90 •  Einzelwert •  Reproduzierbar

•  4-6 Stunden •  7-10 Tage •  > 7/30

ambulant vs. stationär?

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•  Dipstick •  Triage

•  24 H – EW •  12 H – EW •  P/C- Q

Proteinurie ≥ 0.3 g / 24H

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UPDATE Präeklampsie

Simplizität Komplexität Präeklampsie

Ko-Morbiditäten

Multi-Organ Erkrankung

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Combur neg

Thrombozytopenie

155/90 Leberenzyme

Mögliche atypische Präsentation der Präeklampsie

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ACOG. Executive Summary: Hypertension in Pregnancy, American College of Obstetricians and Gynecologist. Obstet Gynecol 2013; 122: 1122–31

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Gründe für einen Verdacht auf Präeklamspie*

Reason for suspicion of preeclampsia (more than one may apply)

New onset of elevated blood pressure

Aggravation of pre-existing hypertension

New onset of protein in urine

Aggravation of pre-existing proteinuria

Other reason(s) for clinical suspicion of preeclampsia

Pree

clam

psia

-re

late

d sy

mpt

oms

Epigastric pain

Headache

Excessive edema

Visual disturbances

Severe swelling (face, hands, feet)

Sudden weight gain

Pree

clam

psia

-re

late

d fin

ding

s

Low platelets

Elevated liver transaminases

IUGR

Abnormal uterine perfusion

*More than one may apply for any individual subject, IUGR, intrauterine growth restriction

Zur Verfügung gestellt von Roche Diagnostics

29.5%

13.8%

36.8%

1.1%

79.0%

7.5%

29.9%

12.0%

11.2%

13.3%

9.4%

6.8%

3.7%

14.8%

20.9%

Subjects, n

Zeisler et al. N Engl J Med 2016;374:13-22

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Blutdruckmessung und Eiweißbestimmung erlauben keine klare Vorhersage, •  welche Frau unkompliziert am Termin entbinden wird oder •  welche Frau eine intensivpflichtige Behandlung benötigt


140/90 Protein ≥ 0.3 g / 24H

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Gestörte Trophoblastinvasion

16

Normal implantation , uterine spiral arteries undergo extensive remodeling as they are invaded by endovascular trophoblasts Incomplete invasion (decidual vessels , not myometrial vessels) : preeclampsia

•  mangelhafte Invasion von extravillösen Trophoblastzellen in die myometranen Segmente der Spiralarterien

•  inadäquate Adaptation dieser Gefäße an den drastisch erhöhten Durchblutungsbedarf des Uterus

•  plazentare Hypoxie

Ätiologie

http://de.slideshare.net/susanta12/eclampsia-15019916

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sFlt-1 PlGF

sFlt-1

PlGF

sFlt-1 / PlGF

ratio

Adapted from: Karumanchi 2009


Pathophysiologie der Präeklampsie- aktuelles Konzept

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18

sFlt-1/PlGF Cut-Off 85 Spezifität 95 % Sensitivität 82 %

Diagnose der Präeklampsie

Verlohren S et al, Am J Obstet Gynecol 2010;202:161-171

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cut-off ≤ 33 Sensitivität 95% Spezifität 94% cut-off ≥ 85 Sensitivität 88% Spezifität 99.5%

cut-off ≤ 33 Sensitivität 89.6% Spezifität 73.1% cut-off ≥ 110 Sensitivität 89.6% Spezifität 95.5%

Verlohren et al. Hypertension 2014;63:346-52

Diagnose der Präeklampsie

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20


Stepan et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45: 241–246

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sFlt-1/PlGf – Quotient – Aid in Diagnosis

21

Unterscheidung Präeklampsie vs Gesund Präeklampsie vs Hypertonieformen in Grav.

Präeklampsie vs Nierenerkrankungen

Präeklampsie vs Autoimmunerkrankungen

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sFlt-1/PlGF – Quotient – Aid in Diagnosis

22

Controls PE/HELLP GH chrHTN 0.0 0.5

1

2

5

10

20

50

100

200

500

1000

sFlt-

1/Pl

GF

ratio

[log

]

Verlohren et al. Am J Obstet Gynecol 2012;206:58.e1-8.

GH (Gestational Hypertension- Schwangerschaftsinduzierte hypertonie), chrHTN (chronic Hypertension-chronische Hypertonie)

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sFlt-1/PlGf – Quotient – Aid in Diagnosis

23

Unterscheidung Präeklampsie vs Gesund Präeklampsie vs Hypertonieformen in Grav.

Präeklampsie vs Nierenerkrankungen

Präeklampsie vs Autoimmunerkrankungen

Einleitung: klinische und pathophysiologische Zeichen der Präeklampsie

Der sFlt-1/PlGF- Quotient ist bereits 4–5 Wochen vor der klinischen Manifestation der Präeklampsie erhöht . 1

AT1-AAs = agonistic AT(1) receptor autoantibodies; NK = natural killer PIGF = placental growth factor; sFlt-1 = soluble fms-like tyrosine kinase-1 VEGF = vascular endothelial growth factor

1.Levine et al. N Engl J Med 2004;350: 672–83 Figure adapted from Wang et al, Physiolo 2009;24:147–158

O2‒

O2‒

O2‒

O2‒

O2‒

O2‒

Gene%c factors NK cells

AT1-‐AAs

Oxida%ve stress

Other factors

Growth restric%on

Other mediators

PlGF sFlt-‐1

Hypertension Proteinuria Other

complica%ons

Cerebral edema

Liver dysfunc%on

�sFlt-1

�PlGF

�sFlt-1/PlGF ratio


Study design

•  PROGNOSIS - multicenter, prospective, observational study Untersuchungen zur Kurzzeitvorhersage der Präeklampsie

•  Weder der Arzt noch die Schwangere haben Kenntnis über das Ergebnis •  Dadurch kein Einfluss auf das klinische Management PIGF = placental growth factor; sFlt-1 = soluble fms-like tyrosine kinase-1

Serum samples were collected for sFlt-1/PIGF biomarker testing at the first five

study visits

≥18 years of age 24+0 to 36+6

gestational weeks Suspicion of preeclampsia

Once a week for 4

weeks At delivery Postpartum

7 study visits

Zur Verfügung gestellt von Roche Diagnostics Zeisler et al. N Engl J Med 2016;374:13-22

Study objectives

HELLP = hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets PIGF = placental growth factor; sFlt-1 = soluble fms-like tyrosine kinase-1

• Kann bei einem niedrigen sFlt-1/PlGF-Quotienten die Entwicklung einer Präeklampsie innerhalb einer Woche ausgeschlossen werden (rule out)

• Kann bei einem hohen sFlt-1/PlGF-Quotienten die Entwicklung einer Präeklampsie innerhalb von 4 Wochen vorhergesagt werden (rule in)

1 • Gibt es einen Zusammenhang zwischen dem sFlt-1/

PlGF-Quotienten und der Zeit bis zur Geburt 2 Zur Verfügung gestellt von Roche Diagnostics Zeisler et al. N Engl J Med 2016;374:13-22

Ruling out Präeklampsie

Bei einem sFlt-1/PlGF-Quotienten von ≤38 kann die Entwicklung einer Präeklampsie innerhalb einer Woche mit einem negativen Vorhersagewert von 99.3% ausgeschlossen werden

Rule out of preeclampsia within 1 week (95% CI)

Development cohort

Validation cohort

NPV 98.9% (97.3–99.7)

99.3% (97.9–99.9)

Sensitivity 88.2% (72.5–96.7)

80.0% (51.9–95.7)

Specificity 80.0% (76.1–83.6)

78.3% (74.6–81.7)

AUC (95% CI) Development cohort

89.8% (83.6–96.0)

Validation cohort

86.1% (79.8–92.4)

Development cohort Validation cohort sFlt-1/PIGF ratio = 38

100

80

60

40

20

0

100 80 60 40 20 0 Specificity (%)

Sens

itivi

ty(%

)

AUC = area under the curve; CI = confidence interval PIGF = placental growth factor; sFlt-1 = soluble fms-like tyrosine kinase-1


Ruling in Präeklampsie

Bei einem sFlt-1/PlGF-Quotienten von >38 kann die Entwicklung einer Präeklampsie innerhalb von 4 Wochen mit einem positiven Vorhersagewert von 36.7% vorhergesagt werden.

100

80

60

40

20

0

100 80 60 40 20 0 Specificity (%)

Sens

itivi

ty(%

)

Rule in of preeclampsia within 4 weeks (95% CI)

Development cohort

Validation cohort

PPV 40.7% (31.9–49.9)

36.7% (28.4–45.7)

Sensitivity 74.6% (62.5–84.5)

66.2% (54.0–77.0)

Specificity 83.1% (79.3–86.5)

83.1% (79.4–86.3)

AUC = area under the curve; CI = confidence interval PIGF = placental growth factor; sFlt-1 = soluble fms-like tyrosine kinase-1

Development cohort Validation cohort sFlt-1/PIGF ratio = 38

AUC (95% CI) Development cohort

86.1% (80.9–91.3)

Validation cohort

82.3% (77.3–87.3)


sFlt-1/PlGF ratio for prognosis in patients with established preeclampsia

Rana S, et al.Circulation 2012:125:911–9

0.75

0

Sens

itivi

ty

0.25

1.00

0.50

0 0.25 0.50 0.75 1.00

Specificity

sFlt-1/PIGF ratio (0.89) ALT (0.62) Uric acid (0.79) Systolic blood pressure (0.76) Creatinine (0.68) Reference

ALT, alanine aminotransferase


sFlt-1/PlGF Quotient hilft mit der Anwendung ausgewählter cut-offs bei der kurzfristigen Vorhersage der PE

Kann verwendet werden, um bei schwangeren Frauen bei

klinischem Verdacht die PE für 1 Woche auszuschließen

Kann verwendet werden, um bei schwangeren Frauen bei

klinischem Verdacht die Möglichkeit der PE für 4 Wochen

einzuschließen

Der Roche sFlt-1/PlGF Assay Unterstützung bei der Vorhersage der Präeklampsie


Zusammenfassung

•  Der sFlt-1/PlGF Quotient mit einem cut-off von 38 ist ein hilfreiches Tool im Ausschluss bzw. Vorhersage einer Präeklampsie

−  NPV (rule out) 99.3%

−  PPV (rule in) 36.7%

•  Der sFlt-1/PlGF Quotient gibt eine Information über das Risiko einer Frühgeburt

−  Der sFlt-1/PlGF Quotient >38 ist assoziiert mit einer kürzeren Zeit bis zur Geburt (speziell < 34 SSW)

−  CAVE – gilt auch für Frauen, die keine Präeklampsie entwickeln

PIGF = placental growth factor; NPV = negative predictive value PPV = positive predictive value; sFlt-1 = soluble fms-like tyrosine kinase-1 Zeisler et al. N Engl J Med 2016;374:13-22

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Präekampsie- Management der Gegenwart

+

Elecsys® PlGF und Elecsys® sFlt-1 Der Präeklampsie-Quotient

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Frühe Gestationsphase (early-onset Präeklampsie)

Späte Gestationsphase (late-onset Präeklampsie)

20 34 SSW

sFlt-1/PlGF sFlt-1/PlGF

38 38

85 110

Einschluss (Rule in) Einschluss (Rule in)

Vorhersage Ausschluss (Rule out)

Vorhersage Einschluss (Rule in) Vorhersage Einschluss (Rule in)

Vorhersage Ausschluss (Rule out)

Spezifität: 99,5 % Sensitivität: 88,0 % Die Mutter hat höchstwahrscheinlich eine Präeklampsie

Spezifität: 95,5 % Sensitivität: 58,2 % Die Mutter hat höchstwahrscheinlich eine Präeklampsie

Für die nächsten 4 Wochen 36,7% PPV: die Mutter hat ein hohes Risiko in den nächsten 4 Wochen eine Präeklampsie zu entwickeln

36,7% PPV: die Mutter hat ein hohes Risiko in den nächsten 4 Wochen eine Präeklampsie zu entwickeln

Für die nächste Woche 99,3% NPV: die Mutter wird mit großer Wahrscheinlichkeit innerhalb der nächsten Woche keine Präeklampsie entwickeln

Für die nächste Woche 99,3% NPV: die Mutter wird mit großer Wahrscheinlichkeit innerhalb der nächsten Woche keine Präeklampsie entwickeln

Der Roche sFlt-1/PlGF Assay Unterstützung bei der Vorhersage der Präeklampsie

Zur Verfügung gestellt von Roche Diagnostics Stepan et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45: 241–246

Danke für die Aufmerksamkeit

www.uni-kom.at

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