Sicherer Einsatz von NOAKs

und Vitamin K-Antagonisten

1

PD Dr. Carina Hohmann und Dr. Jörg Berthel

Klinikum Fulda gAG

Apotheke und Patienten-Beratungs-Zentrum

und Klinik für Neurologie

Köln, 01. Februar 2019

(1) Überblick über die aktuell zugelassenen NOAKs und

Vitamin K-Antagonisten (Indikation, Dosierung,

pharmakokinetische Besonderheiten)

(2) Praxis- und klinisch-relevante Aspekte der NOAKs wie

Einsatz bei Patienten mit chronischer

Niereninsuffizienz, Arzneimittelinteraktionen

(3) Leitliniengerechter Einsatz von NOAKs im klinischen

Alltag am Beispiel von Patienten mit nicht-valvulärem

Vorhofflimmern

2

Agenda

3

• f

Dabigatran

Apixaban

Edoxaban

Rivaroxaban

NOAKs –Neue orale Antikoagulantien

Nicht-Vitamin K-haltige orale Antikoagulantien

D

ZulassungenDabi-

gatran

Api-

xaban

Edo-

xaban

Rivaro-

xaban

Prävention von Schlaganfall und

systemischer Embolie bei Patienten mit

nicht-valvulärem VHF mit einem /

mehreren Risikofaktoren

Behandlung TVT und LAE sowie

Prävention von rezidivier. TVT und LAE

Primärprävention von venösen

thromboembolischen Ereignissen bei

Patienten nach Hüft- oder

Kniegelenksersatz

---

zusätzlich zu ASS oder ASS + Clopidogrel

/ Ticlopidin, zur Prophylaxe

atherothrombotischer Ereignisse nach

ACS mit erhöhten kardialen Biomarkern

--- --- ---

zusätzlich ASS zur Prophylaxe

atherothrombotischer Ereignisse bei

Patienten mit KHK oder pAVK u. einem

hohen Risiko für ischämische Ereignisse

--- --- --- 4

5Heidbuchel et al. Europace. 2015;17:1467-50

Dabigatran selektiver, direkter oraler Thrombin-Inhibitor

Prodrug Dabigatran-etexilat

Bioverfügbarkeit 3-7%

HWZ 12 – 17 h (je nach Nierenfunktion)

Wirkungseintritt 1 – 2 h

Metabolismus Unabhängig von CYP-Enzymen; p-Glykoprotein

Elimination zu 80% renal, 20% biliär

Monitoring Nicht erforderlich

Kontraindikation GFR < 30 ml/Min

Heidbuchel et al.

Europace.2015;17:1467-50

D

Dabigatran - Indikationen Dosierung

Prävention von Schlaganfall und

systemischer Embolie bei Patienten

mit nicht-valvulärem VHF mit einem /

mehreren Risikofaktoren

2 x tgl. 150 mg p.o.

Behandlung TVT und LAE sowie

Prävention von rezidivierenden

TVT und LAE

2 x tgl. 150 mg p.o.

im Anschluss an eine mind.

5-tägige Behandlung mit einem

parenteralen Antikoagulans

Primärprävention von venösen thrombo-

embolischen Ereignissen bei Patienten

nach elektivem chirurgischen Hüft- oder

Kniegelenksersatz

1 x tgl. 220 mg p.o.

(Beginn 1 – 4 h postoperativ

mit 110 mg)

6

Apixaban Oraler, direkter und hochselektiver

Faktor-Xa-Inhibitor

Bioverfügbarkeit: 50%

HWZ: 12h

Wirkungseintritt: nach 3 – 4 h

Metabolismus: CYP 3A4/5; P-gp

Elimination: 27% renal, 73% fäkal

Monitoring: Nicht erforderlich

Kontraindikation GFR < 15 ml/Min

Heidbuchel et al.

Europace.2015;17:1467-50

7

Apixaban – Indikationen Dosierung

Prophylaxe von Schlaganfällen und

systemischen Embolien bei Patienten

mit nicht-valvulärem VHF und einem /

mehreren Risikofaktoren

2 x tgl. 5 mg p.o.

Behandlung TVT und LAE

Tag 1 – 7:

2 x tgl. 10 mg p.o.,

dann 2x tgl. 5 mg p.o.

Prophylaxe von rezidivierenden TVT und

LAE bei Erwachsenen (nach Abschluss einer

6-monatigen Behandlung der TVT / LAE)

2 x tgl. 2,5 mg p.o.

Zur VTE-Prophylaxe bei Patienten nach

elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatz-

operationen

2 x tgl. 2,5 mg p.o.

1. Gabe sollte 12 – 24 h nach

der Operation erfolgen8

Edoxaban oraler, reversibler, hoch-selektiver direkter

Faktor Xa-Inhibitor

Bioverfügbarkeit: 62 %

HWZ: 10 – 14 h

Max. Konzentration: 1 – 2 h

Metabolismus Mit potenten P-gp-Inhibitoren; CYP 3A4 < 10%

Elimination: 50% renal

Monitoring: Nicht erforderlich

Kontraindikation: GFR < 15 ml/Min

Heidbuchel et al.

Europace.2015;17:1467-50

9

Edoxaban – Indikationen Dosierung

Prophylaxe von Schlaganfällen und

systemischen Embolien bei Patienten mit

nicht-valvulärem VHF und einem/

mehreren Risikofaktoren

1x tgl 60 mg p.o.

Behandlung von TVT und LAE sowie

Prophylaxe von rezidivierenden TVT

und LAE

1 x tgl 60 mg p.o.

nach initialer Anwendung

eines parenteralen

Antikoagulans über

mind. 5 Tage

10

Rivaroxaban hoch selektiver, oraler, direkter

Faktor-Xa-Inhibitor

Bioverfügbarkeit: > 66%

HWZ:5 - 9 h bei jüngeren Individuen

11- 13 h bei älteren Individuen

Wirkungseintritt: nach 2 – 4 h

Metabolismus: CYP 3A4, CYP 2J2; P-gp

Elimination: 35% renal, 65% fäkal

Monitoring: Nicht erforderlich

Kontraindikation GFR < 15 ml/Min

Heidbuchel et al.

Europace.2015;17:1467-50

11

Rivaroxaban 1/2

Rivaroxaban – Indikation Dosierung

Prophylaxe von Schlaganfällen und

systemischen Embolien bei Patienten

mit nicht-valvulärem VHF und einem/

mehreren Risikofaktoren

1 x tgl. 20 mg p.o.

Behandlung von TVT und LAE sowie

Prophylaxe von rezidivierenden TVT

und LAE bei Erwachsenen

Tag 1 – 21:

2 x tgl. 15 mg p.o.,

dann 1x tgl. 20 mg p.o.

Zur VTE-Prophylaxe bei Patienten

nach elektiven Hüft- oder

Kniegelenksersatzoperationen

1 x tgl. 10 mg p.o.

1. Gabe sollte 6 - 10 h nach

der Operation erfolgen

zusätzlich eingenommen zu ASS allein

oder zu ASS + Clopidogrel / Ticlopidin,

zur Prophylaxe atherothrombotischer

Ereignisse nach ACS mit erhöhten

kardialen Biomarkern

2x tgl. 2,5 mg p.o.12

Phenprocoumon Vitamin K-Antagonist

Bioverfügbarkeit: hoch

HWZ: 6,5 Tage !

Wirkungseintritt: Nach 36 bis 72 Stunden

Metabolismus: CYP450 2C9 und 3A4

Elimination: Überwiegend über die Leber

Monitoring: INR-Wert

Kontraindikation manifester Niereninsuffizienz

13

• Enges therapeutisches Fenster

• Hohe inter- und intraindividuelle Variabilität in

therapeutischer Dosierung

• Interaktionen mit verschiedenen Nahrungsmitteln

• Interaktion mit vielen Arzneimitteln

• Einmaschige INR-Kontrollen, um Über- und

Unterdosierungen zu verhindern

14

Problematik um Vitamin K-Antagonisten

Gibt es noch eine Indikation

für Vitamin K- Antagonisten?

(1) Überblick über die aktuell zugelassenen NOAKs und

Vitamin K-Antagonisten (Indikation, Dosierung,

pharmakokinetische Besonderheiten)

(2) Praxis- und klinisch-relevante Aspekte der NOAKs wie

Einsatz bei Patienten mit chronischer

Niereninsuffizienz, Arzneimittelinteraktionen

(3) Leitliniengerechter Einsatz von NOAKs im klinischen

Alltag am Beispiel von Patienten mit nicht-valvulärem

Vorhofflimmern

15

Agenda

16

Gruppenarbeit 1

17

Kasuistik 1

Anamnese

• 73-jähriger Patient stellt sich am 06.11. wegen einer

seit 1 Stunde bestehenden Hemiparese links und

FMAS in der ZNA vor

Vorerkrankungen

• Arterielle Hypertonie

• Absolute Arrhythmie bei VHF

• Chronische Niereninsuffizienz CKD Stadium IV

18

Kasuistik 1

Medikation bei Aufnahme

• Ramipril 5 mg Tabl. 1-0-0

• Amlodipin 5 mg Tabl. 1-0-0

• Metoprolol 95 mg retard 1-0-0

• Rivaroxaban 15 mg Tabl. 1-0-0

CCT

• keine frische Akutpathologie

19

Kasuistik 1

20

Kasuistik 1

21

Kasuistik 2

Anamnese

• 83-jährige Patientin wird am 15.2. vom Rettungsdienst

mit einer Hemiparese rechts, verminderter

Sprachproduktion sowie Verschlechterung des AZ in

die Klinik eingeliefert. Sie habe in den letzten Tagen

auch weniger gegessen und getrunken als sonst

Vorerkrankungen• Z.n. ACM-Infarkt rechts kardioembolischer Genese bei absoluter

Arrhythmie bei VHF

• Arterielle Hypertonie

• Typ-2-Diabetes

• Chronische Niereninsuffizienz Stadium 3a

• Chronisches Schmerzsyndrom

22

Kasuistik 2

Medikation bei Aufnahme

CCT: keine frische Akutpathologie

23

Kasuistik 2

24

Kasuistik 2

25

Kasuistik 3

• 68-jährige Patientin, T.K. mit Erstdiagnose

Vorhofflimmern soll antikoaguliert werden

Vorerkrankungen

• Chronische Niereninsuffizienz CKD Stadium IV

bei IgA-Nephritis (aktuelle GFR 20 ml/Min)

• Arterielle Hypertonie

• Typ-2-Diabetes

Medikation

• Ramipril 5 mg / Tag

• Torasemid 20 mg / Tag

• Insulin

26

Kasuistik 3

27

• Nierenfunktion spielt bei der Metabolisierung und

Elimination von NOAKs eine wichtige Rolle

• Vor und unter Therapie mit einem NOAK immer

die Nierenfunktion des Patienten beachten

• Dosisanpassung an die Nierenfunktion ist bei

allen NOAKs erforderlich

• Derzeit sind in Deutschland alle NOAKs bei der

terminalen Niereninsuffizienz kontraindiziert

Chronische Niereninsuffizienz

NOAKs Empfehlung zur Kontrolle der Nierenfunktion

• Kontrolle der Nierenfunktion (S-Kreatinin bzw. eGFR)

immer vor Therapiebeginn

28

nach Steffel et al. European Heart Journal (2018) 00, 1–64

DANN

Jährlich Patienten „ohne“ Besonderheiten

6-monatlich Alter > 75 Jahre (v.a. bei Patienten unter

Dabigatran) oder „frail“

X-monatlich Bei GFR < 60 ml/min; Kontrollintervall: CrCl / 10

Falls

erforderlich

Situationen, die zu einer Verschlechterung der

Nierenfunktion führen wie Hypovolämie,

Exsikkose, bestimmte Komedikation

29

Gruppenarbeit 2

30

Gruppe 1

Welche der folgenden Arzneistoffe zeigen Interaktionen

mit Apixaban?

a) Carbamazepin

b) Clarithromycin

c) Naproxen

d) Simvastatin

e) Voriconazol

31

Gruppe 2

Welche der folgenden Arzneistoffe zeigen Interaktionen

mit Edoxaban?

a) Ciclosporin

b) Amiodaron

c) Rifampicin

d) NSAR

e) Amlodipin

32

Gruppe 3

Welche der folgenden Arzneistoffe zeigen Interaktionen

mit Dabigatran?

a) Amiodaron

b) Atorvastatin

c) Clarithromycin

d) Rifampicin

e) Verapamil

33

Gruppe 4

Welche der folgenden Arzneistoffe zeigen Interaktionen

mit Rivaroxaban?

a) Ciclosporin

b) Voriconazol

c) Clarithromycin

d) Omeprazol

e) Citalopram

34

Gruppe 5

Welche der folgenden Arzneistoffe zeigen Interaktionen

mit Phenprocoumon?

a) Clindamycin

b) Amiodaron

c) Carbamazpin

d) Rifampicin

e) Corticosteroide

35

• Alle NOAKs sind Substrate für den P-gp-Transporter

bei Arzneimitteln, die P-gp inhibieren (z. B.

Verapamil, Amiodaron) muss die NOAK-Dosis ggf.

angepasst oder die Therapie umgestellt werden

• Rivaroxaban und Apixaban werden zusätzlich über

CYP3A4 metabolisiert

auf Interaktionen mit Inhibitoren und Induktoren

von CYP 3A4 achten

• CYP3A4 und P-gp werden von NOAKs nicht induziert

oder inhibiert

Interaktionen

37

• Zu beachten ist, dass derzeit das Interaktions-

spektrum der NOAKs noch nicht vollständig erfasst ist

Daher sollten Patienten immer klinisch auf UAW

hin überwacht werden

Interaktionen

NOAKs

(ausgewählte) Nebenwirkungen

• Blutungen

• Risiko für Blutungen ist vor allem

• dosisabhängig

• kann durch eine nicht beachtete oder nicht bekannte

Nierenfunktionsstörung oder eine klinisch-relevante

Arzneimittelinteraktion getriggert werden

• intrakranielle und gastrointestinale, selten auch tödliche

Blutungen

• Intrakranielle Blutungen treten unter den NOAKs im

Vergleich zu Warfarin signifikant weniger auf 38

(1) Überblick über die aktuell zugelassenen NOAKs und

Vitamin K-Antagonisten (Indikation, Dosierung,

pharmakokinetische Besonderheiten)

(2) Praxis- und klinisch-relevante Aspekte der NOAKs wie

Einsatz bei Patienten mit chronischer

Niereninsuffizienz, Arzneimittelinteraktionen

(3) Leitliniengerechter Einsatz von NOAKs im klinischen

Alltag am Beispiel von Patienten mit nicht-valvulärem

Vorhofflimmern

39

Agenda

D

ZulassungenDabi-

gatran

Api-

xaban

Edo-

xaban

Rivaro-

xaban

Prävention von Schlaganfall und

systemischer Embolie bei Patienten mit

nicht-valvulärem VHF mit einem /

mehreren Risikofaktoren

Behandlung TVT und LAE sowie

Prävention von rezidivier. TVT und LAE

Primärprävention von venösen

thromboembolischen Ereignissen bei

Patienten nach Hüft- oder

Kniegelenksersatz

---

zusätzlich zu ASS oder ASS + Clopidogrel

/ Ticlopidin, zur Prophylaxe

atherothrombotischer Ereignisse nach

ACS mit erhöhten kardialen Biomarkern

--- --- ---

zusätzlich ASS zur Prophylaxe

atherothrombotischer Ereignisse bei

Patienten mit KHK oder pAVK u. einem

hohen Risiko für ischämische Ereignisse

--- --- --- 40

Vorhofflimmern

• tachykarde Herzrhythmusstörung

• Vorhofkontraktionen sind völlig unkoordiniert

• Erregungen werden in unregelmäßigen Abständen

auf die Ventrikel übergeleitet

absolute Arrhythmie der Kammeraktionen

• beim VHF können sich in den Vorhöfen Blutgerinnsel

bilden

Blutgerinnsel kann mit dem Blut ausgeschwemmt

werden und Gefäße verschließen

ischämischer Schlaganfall (kardioembolischer

Genese)

• Patienten mit ischämischem Schlaganfall / TIA mit

permanentem, persistierendem oder paroxysmalem

Vorhofflimmern sollen eine orale Antikoagulation

erhalten

• Thrombozytenfunktionshemmer (TFH) sollten in der

Sekundärprävention nach ischämischem Schlaganfall /

TIA mit Vorhofflimmern nicht mehr verwendet werden,

sofern keine kardiologische Indikation für die Gabe von

TFH vorliegt

S3-Leitlinie Sekundärprophylaxe ischämischer Schlaganfall und transitorische

ischämische Attacke, DGN 2015

Was sagen die Leitlinien?

NOAKs Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban (& Edoxaban)

• sind einer Behandlung mit VKA bei Patienten mit

nicht-valvulärem VHF hinsichtlich des Auftretens eines

Schlaganfalls oder einer systemischen Embolie nicht

unterlegen

• sind bei Beachtung ihrer Kontraindikationen einer

Behandlung mit VKA bei Patienten VHF überlegen,

da infolge der Behandlung mit NOAK weniger

lebensbedrohliche oder fatale Blutungen auftreten

• stellen eine Alternative zu den VKA dar und sollten

aufgrund des günstigeren Nutzen-Risiko-Profils zur

Anwendung kommen

S3-Leitlinie Sekundärprophylaxe ischämischer Schlaganfall und transitorische

ischämische Attacke, DGN 2015

Anamnese• Frau G. D., 75 Jahre (95 kg, 168 cm) stellt sich am

03.06. mit einer Hemiparese rechts und einer

Aphasie in der ZNA vor

• Blutdruck bei Aufnahme: 155 / 80 mm Hg,

Puls 83 / Min

Kasuistik 4

Vorerkrankungen• Arterielle Hypertonie

• Diabetes mellitus Typ II

• Kardioembolischer A. cerebri media-Infarkt rechts

vor 4 Jahren bei absoluter Arrhythmie bei VHF

Medikation• Candesartan 16 mg Tabl. 1-0-0

• HCT 25 mg Tabl. ½ -0-0

• Metoprolol 95 mg retard 1-0-0

• Metformin 1000 mg Tabl. 1-0-1

• Phenprocoumon nach INR (Ziel-INR 2.0 – 3.0)

Labor: S-Kreatinin 0,8 mg/dl

Kasuistik 4

Auszug aus dem Marcumar- Ausweis

1,9

2,3

2,9

1,8

2,1

2,5

1,8

3,2

2,1

1,4

1

1,5

2

2,5

3

3,5

INR

Kasuistik 4

Weitere orale

Antikoagulation?

Neueinstellung NOAK / Umstellung VKA NOAK

• Logistische Probleme mit Laborkontrollen

• TTR (time in therapeutic range) < 50 – 55%

• Zustand nach intrakranieller Blutung?

• Mit erhöhtem Risiko für klinisch-relevante

Interaktionen mit VKA

• Hohes Risiko für Schlaganfälle

• 84-jähriger Patient, männlich

Anamnese

• Akute Hemiparese links, subjektiv mitSchwächegefühl beider Beine und Schwindel

Neurostatus

• Schläfrig, auf Ansprache erweckbar, frgl. diskretefaziale Parese links, leichgradige Hemiparese links,

Angabe einer Sensibilitätsstörung der linken Seite

Kasuistik 5

Vorerkrankungen

• Permanentes Vorhofflimmern

• Arterielle Hypertonie

• Bek. KHK mit Z.n. Stent-Implantation

• Hyperurikämie

• Hypothyreose

Vormedikation

• Dabigatran 110 mg 2x tgl. (Vorhofflimmern)

• Pravastatin, Ramipril, Bisoprolol, Euthyrox, Amiodaron, Celecoxib

Kasuistik 5

Labor

PTT 43sec.

Quick 59%

INR 1,4

S-Kreatinin 1,2mg/dl, eGFR 58 ml/Min

Kasuistik 5

Kasuistik 5

Was tun?

• spezifisches Antidot für Dabigatran

• humanisiertes monoklonales Antikörperfragment

bindet mit sehr hoher Affinität an Dabigatran

(300-fach höher als die Bindungsaffinität von

Dabigatran zu Thrombin)

• rasche On-Rate und extrem langsame Off-Rate

• Vollständige Aufhebung der antikoagulatorischen

Wirkung von Dabigatran direkt nach der Gabe

• Applikation: i.v.

Antidot – Idarucizumab (Praxbind)

Pollack et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. NEJM 2015; 373:511-520

• Gabe von Idarucizumab 5 g i.v. über 10 Minuten

Kasuistik 5

• spezifisches Antidot für Dabigatran

• humanisiertes monoklonales Antikörperfragment

bindet mit sehr hoher Affinität an Dabigatran

(300-fach höher als die Bindungsaffinität von

Dabigatran zu Thrombin)

• rasche On-Rate und extrem langsame Off-Rate

• Vollständige Aufhebung der antikoagulatorischen

Wirkung von Dabigatran direkt nach der Gabe

• Applikation: i.v.

Antidot – Idarucizumab (Praxbind)

Pollack et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. NEJM 2015; 373:511-520

Indikation

• mit Dabigatran behandelte Patienten, wenn eine rasche

Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung

erforderlich ist:

o bei Notfalloperationen / dringenden Eingriffen

o bei lebensbedrohlichen oder nicht beherrschbaren

Blutungen (intrakranielle Blutung, schwere innere

Blutung, GI-Blutung)

Antidot – Idarucizumab (Praxbind)

Pollack et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. NEJM 2015; 373:511-520

Zusatzdiagnostik

• cMRT: HST-Kavernom, kleinere Kavernome im KH,

daneben Zeichen einer Amyloidangiopathie und

hypertensiv bedingte Hämorrhagien

• TTE/TEE: Keine intrakardialen Thromben, kein PFO, keine

endokarditisverdächtigen Strukturen

Verlauf

Unter KG, Logopädie und Ergotherapie leichte Besserung der

Herdneurologie

Kasuistik 5

Kasuistik 6

• 55-jähriger Pat, U.L. stellt sich am 4. April in der

ZNA mit Hemiparese links vor

Vorerkrankungen

• arterielle Hypertonie

• mechanischer Aortenklappenersatz 2004

• VHF

• Marcumar-Unverträglichkeit

Kasuistik 6

Vormedikation

• Warfarin 5 mg nach INR (Ziel-INR 2.0 – 3.0)

• Bisoprolol 5 mg p.o. 1-0-0

• HCT 12,5 mg p.o. 1-0-0

Labor

• Kreatinin: 1,2 mg/dl

• INR bei Aufnahme: 1,2

cMRT: Kardioembolischer ACM-Infarkt rechts

Weitere

Antikoagulation?

Dabigatran – künstlicher Herzklappenersatz

• Dabigatran ist kontraindiziert bei Patienten mit

künstlichen Herzklappenersatz, die eine

gerinnungshemmende Therapie benötigen, da unter

Dabigatran

– mehr thromboembolische Ereignisse

– mehr Blutungsereignisse als unter Warfarin

aufgetreten sind (in der frühen postoperativen

Phase zeigten sich schwere Blutungen vorwiegend

als postoperativer hämorrhagischer Perikarderguss)

Eikelboom et al. N Engl J Med 2013; 369:1206-14

Indikation für Vit. K-Antagonisten

• Mechanischer Herzklappenersatz

• Während der ersten 3 Monate nach Implantation

einer bioprothetischen Herzklappe

• Schwere Niereninsuffizienz

• Stabile INR-Werte (TTR > 70%) und geringes

Blutungsrisiko

• Schlechte Compliance

Auswahl eines geeigneten NOAK?

Nierenfunktion der Patienten?

TTR?

Compliance des Patienten?

Mögliche Interaktionspartner in der Dauermedikation?

Zusatznutzen für das ausgewählte NOAK?

Wirksamkeit und Sicherheit bei der ausgewählten

Substanz?

Antidot beim Auftreten vor Blutungen?

FAZIT

Bei jedem Patienten sollte individuell in Abhängigkeit

von der Indikation und der Nierenfunktion entschieden

werden, welchen Nutzen und welche Risiken eine

Therapie mit einem NOAK bzw. mit einem Vitamin K-

Antagonisten bringt